Cymevir Bula

Cymevir

  • Manutenção do tratamento de retinite (inflamação de retina)
    causada por citomegalovírus (CMV) em pacientes portadores do vírus
    da AIDS, desde que a retinite esteja estável após terapia de
    indução;
  • Para a prevenção e tratamento de infecções por citomegalovírus
    (CMV) em pacientes imunodeprimidos;
  • Prevenção de doença causada por CMV em pacientes portadores do
    vírus da AIDS com risco de desenvolver essa doença;
  • Em pacientes que receberam transplante de órgãos sólidos. O
    citomegalovírus (CMV) é um vírus que pode infectar qualquer parte
    do corpo, incluindo a retina do olho, causando a retinite
    (inflamação de retina) e problemas com acuidade visual (clareza na
    percepção da visão).

Como o Cymevir funciona?


Cymevir é o nome comercial para o ganciclovir sódico, uma
droga antiviral, ativa contra o citomegalovírus. A solução estéril
de Cymevir, destina-se exclusivamente à administração intravenosa.
Cada bolsa contém 100mg, 250 mg e 500 mg de ganciclovir. O nome
químico do ganciclovir é 9- (1,3-Dihidroxi-2-propoximetil) guanina.
O ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG. O ganciclovir é
um nucleosídeo sintético que inibe a replicação dos herpes vírus,
tanto in vitro como in vivo. Os vírus humanos sensíveis ao
ganciclovir incluem os citomegalovírus (CMV), os vírus herpes
simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o herpes vírus humano tipo 6, 7 e 8
(HHV-6, HHV-7, HHV-8) o vírus de Epstein-Barr (EBV) e o vírus da
Varicela Zoster (VZV) e o vírus da Hepatite B.

Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na
infecção por citomegalovírus. Nas células infectadas o ganciclovir
causa inibição da síntese do DNA viral. A possibilidade de
resistência viral deve ser considerada em pacientes que demonstrem
pouca resposta clínica ou excreção viral persistente. A resistência
do CMV ao ganciclovir é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido
observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca
receberam terapia com ganciclovir. O volume de distribuição de
ganciclovir após administração intravenosa está correlacionado com
o peso corpóreo. Quando administrado i.v. o ganciclovir exibe uma
farmacocinética linear estendendo-se de 1,6-5,0 mg/kg. A excreção
renal da droga inalterada, por filtração glomerular e secreção
tubular, é a principal via de eliminação do Cymevir.

Farmacocinética em Situações Clínicas
Especiais:

Pacientes com disfunção renal:

A farmacocinética o Cymevir i.v. foi avaliada em 10
pacientes imunossuprimidos com disfunção renal que receberam doses
de 1,25-5mg/kg.

Pacientes em hemodiálise:

A hemodiálise reduz a concentração plasmática do Cymevir em
cerca de 50% após a administração i.v. Durante a hemodiálise
intermitente, o clearance estimado do ganciclovir variou de 42 a
92mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O
clearance estimado do ganciclovir para a diálise contínua foi menor
(4,0 a 29,6mL/min), mas resultou numa eliminação maior do
ganciclovir no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise
intermitente, a fração de eliminação do ganciclovir numa sessão de
diálise variou de 50% a 63%.

Crianças:

A farmacocinética do ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com
idade entre 2-49 dias com dose intravenosa de 4 mg/Kg e 6 mg/Kg. Os
clearances sistêmicos foram comparáveis àqueles observados em
adultos com função renal normal. A farmacocinética do ganciclovir
foi também avaliada em 10 crianças com função renal normal, idade
de 9 meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do
ganciclovir foram às mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12
horas) de administração intravenosa (5 mg/Kg).

Idosos:

Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65
anos.

Contraindicação do Cymevir

Cymevir está contraindicado a pacientes
com:

Hipersensibilidade ao ganciclovir, aciclovir, vanciclovir ou a
qualquer outro componente da fórmula. Devido à semelhança entre a
estrutura química do Cymevir com aciclovir e valaciclovir, uma
reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos é
possível.

Categoria de risco C. Este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião dentista.

Como usar o Cymevir

O modo correto de aplicação e administração do medicamento é
pela via intravenosa.

Antes de serem administradas as soluções parenterais devem ser
inspecionadas visualmente para se observar a presença de
partículas, turvação na solução, fissuras e quaisquer violações na
embalagem primária.

Via de administração:

intravenosa e individualizada.

Uso adulto.

Dose padrão para prevenção em receptores de
transplante:

Tratamento de indução: 5 mg/kg dado por infusão intravenosa
durante uma hora, a cada 12 horas por 7-14 dias em pacientes com
função renal normal.

Tratamento de manutenção:

5mg/kg administrado por infusão intravenosa durante uma hora,
uma vez por dia por uma semana ou 6mg/kg uma vez ao dia em 5 dias
por semana.

Dose padrão para tratamento de retinite por
CMV:

Tratamento de indução:

5mg/kg administrada por infusão intravenosa durante 1 hora, a
cada 12 horas por 14 -21 dias em pacientes com função renal
normal.

Tratamento de manutenção:

5mg/kg administrado por infusão intravenosa durante 1 hora, 1
vez por dia 7dias/semana ou 6mg/kg 1 vez ao dia por 5
dias/semana.

Dosagens especiais:

Pacientes com disfunção renal:

A dose do Cymevir deve ser modificada como mostrado na
tabela abaixo.

Clearance de creatinina pode ser calculado pela
creatinina sérica pela sua fórmula:

Para pacientes do sexo feminino = 0,85
x valor para o sexo masculino.

Clearence de creatinina

Dose de indução

Dose de manutenção

≥ 70mL/min

5mg/Kg a cada 12h

5mg/Kg/dia

50 – 69mL/min

2,5mg/Kg a cada 12h

2,50mg/Kg/dia

24 – 49mL/min

2,5mg/Kg/dia

1,25mg/Kg/dia

10 – 24mL/min

1,25mg/Kg/dia

0,625mg/Kg/dia

lt; 10mL/min

1,25 mg/Kg 3X por semana depois da
hemodiálise

0,625mg/Kg 3X por semana depois da
hemodiálise

Duração do tratamento a critério médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico

.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Cymevir?


Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Cymevir

Em testes pré-clínicos Cymevir mostrou-se mutagênico,
teratogênico e carcinogênico. Deve ser considerado, portanto, um
potencial teratogênico e carcinogênico. É provável que o
Cymevir cause inibição, temporária ou permanente, da
espermatogênese. Leucopenia grave (diminuição dos leucócitos do
sangue), neutropenia (diminuição dos neutrófilos do sangue), anemia
e trombocitopenia (diminuição das plaquetas do sangue),
pancitopenia (diminuição global de elementos do sangue como
glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), mielossupressão e anemia
aplástica (deficiência na produção das células sanguíneas) foram
observadas em pacientes tratados com Cymevir. A terapia com
Cymevir não deve ser iniciada se a contagem absoluta de
neutrófilos for inferior a 500 células/mcL ou a contagem de
plaquetas for inferior a 25.000 células/mcL ou hemoglobina menor
que 8 g/dL. É recomendado que as células sanguíneas e as plaquetas
sejam monitoradas durante a terapia com Cymevir. Em pacientes
com leucopenia grave, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia, é
recomendado que o tratamento com fatores de crescimento
hematopoiético e/ou interrupção da dose seja considerado.

Reações Adversas do Cymevir

Dor de cabeça, confusão e sepse ocorrem com frequência em
pacientes tratados com Cymevir.

Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer em pacientes
tratados com ganciclovir sódico. Alguns deles podem ser devidos a
doença de base.

Em pacientes transplantados tratados com Cymevir a elevação
da creatinina sérica (gt;2,5 mg/dl) foi muito frequente.

Em receptores de medula óssea, a neutropenia lt;1000 células/μl
foi mais frequente em pacientes tratados com Cymevir, do que no
grupo controle.

Sistema hematológico e linfático:

Leucopenia, anemia, eosinofilia (aumento da concentração de
eosinófilos no sangue), anemia hipocrômica (diminuição do teor de
hemoglobina nos eritrócitos), depressão medular, pancitopenia e
trombocitopenia. Sistema digestivo: dor abdominal, constipação,
diarreia, dispepsia (indigestão), disfagia (dificuldade de
deglutição), eructação, incontinência fecal, flatulência,
hemorragia, alterações nos exames de função hepática, ulceração de
mucosa, náuseas, distúrbios da língua, vômitos e pancreatite.

Efeitos sistêmicos:

Aumento do abdome, anorexia, astenia (fraqueza), celulite, dor
no peito, edema, febre, dor de cabeça, infecção, abscesso (pus) no
local da injeção, hemorragia no local da injeção, reação
inflamatória no local da injeção, mal-estar, dor, reação de
fotossensibilidade e sepse (infecção generalizada).

Cardiovascular:

Arritmia (distúrbio no ritmo dos batimentos cardíacos), trombose
venosa profunda, hipertensão, hipotensão, vasodilatação e
enxaqueca.

Respiratório:

Aumento da tosse e dispneia (falta de ar).

Sistema nervoso central:

Sonhos e pensamentos anormais, alteração da marcha, ansiedade,
ataxia (falta de coordenação dos movimentos), coma, confusão,
depressão, tonturas, boca seca, euforia, hiperestesia
(hipersensibilidade), insônia, reação maníaca, nervosismo,
parestesia (sensações cutâneas como formigamento, pressão, frio ou
queimação nas mãos, braços, etc.), psicose, convulsões, sonolência
e tremor.

Pele e anexos:

Acne, alopecia, herpes simples, rash maculopapular,
prurido, rash, sudorese, urticária. Sentidos especiais:
alteração da visão, ambliopia (diminuição da acuidade visual uni ou
bilateral), cegueira, conjuntivite, surdez, dor ocular, glaucoma
(aumento da pressão intraocular), descolamento de retina, retinite,
perversão do paladar e distúrbios no humor vítreo.

Metabólico/nutricional:

Aumento de fosfatase alcalina, aumento de creatinina, aumento de
creatininafosfoquinase, diminuição do açúcar no sangue,
hipocalemia, aumento de desidrogenase láctea e aumento de SGOT e
SGPT.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Cymevir

Idosos

A dose de ganciclovir sódico deve ser ajustada considerando
sua condição renal. Recomenda-se modificações da dosagem em
pacientes com diminuição renal; acreatinina sérica ou clearance de
creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. Pacientes com
leucopenia, leucopenia grave, anemia e trombocitopenia: Leucopenia
grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, mielossupressão e
anemia aplástica são observados em pacientes tratados com
ganciclovir. Como pacientes idosos têm disfunção renal com
frequência, Cymevir deve ser administrado a pacientes idosos
com especial consideração pela sua condição renal.

Crianças 

A eficácia e segurança do ganciclovir sódico em pacientes
pediátricos não está estabelecida, incluindo o uso de
Cymevir para tratamento de infecções congênitas ou neonatais
por CMV. O uso do Cymevir em crianças requer extremo cuidado
devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e toxicidade na
reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em
relação aos riscos.

Composição do Cymevir

Cymevir (ganciclovir sódico 0,1%) Cada mL da
solução contém:

Ganciclovir sódico (D.C.B.: 04395) 1,09 mg*.

Excipientes:

cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, e água
para injetáveis.

*Equivalente a 1 mg de ganciclovir base.

Conteúdo eletrolítico:

 

Sódio (Na+)

154 mEq/L

Cloreto (Cl-)

154 mEq/L

pH

4,5 a 7,0

Osmolaridade

315,9 mOsm/L

 

Apresentação do Cymevir


  • Solução injetável 1mg/mL. Cartucho contendo 1 bolsa plástica de
    100mL.
  • Solução injetável 1mg/mL. Cartucho contendo 1 bolsa plástica de
    250mL.
  • Solução injetável 1mg/mL. Cartucho contendo 1 bolsa plástica de
    500mL.

Via de administração: intravenosa e individualizada
sistema fechado – Soluflex (PP).

Uso adulto.

Superdosagem do Cymevir

A superdosagem de solução endovenosa de
Cymevir inclui os seguintes eventos adversos:

Toxicidade hematológica:

Mielossupressão, granulocitopenia (diminuição dos granulócitos),
leucopenia, aplasia medular (falência medular), neutropenia e
pancitopenia.

Hepatotoxicidade:

Hepatite e alterações da função hepática.

Toxicidade renal:

Insuficiência renal aguda, elevação da creatinina e piora da
hematúria (sangue na urina) em pacientes com lesão renal
preexistentes.

Toxicidade gastrintestinal:

Dor abdominal, diarreia e vômitos.

Neurotoxicidade:

Conclusão e tremores generalizados. Hemodiálise e hidratação
podem ser úteis na redução dos níveis plasmáticos sanguíneos dos
pacientes que receberam uma superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Cymevir

A adesão do ganciclovir sódico às proteínas plasmáticas é de
apenas 1 a 2%, interações de drogas envolvendo reposição de sítios
de adesão não são esperadas.

Probenecida:

Pode aumentar a concentração sérica de ganciclovir sódico. Estas
alterações resultam de uma interação entre as drogas com uma
competição pela excreção tubular renal.

Zidovudina:

Em associação com Cymevir podem causar neutropenia e
anemia, alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante
com doses plenas.

Didanosina:

A concentração plasmática da didanosina aumentou de forma
importante quando administrado junto com Cymevir. Com doses de
Cymevir I.V. de 5 e 10 mg/Kg/dia, observou-se um aumento da
AUC da didanosina que variou de 38% a 67%. Este aumento não pode
ser explicado pela competição pela excreção tubular renal, uma vez
que há um aumento na dose de didanosina excretada. Este aumento
pode ser devido a um aumento da biodisponibilidade e/ou diminuição
do metabolismo. Não há nenhum efeito clinicamente significante na
concentração do ganciclovir sódico. Entretanto, devido ao aumento
na concentração plasmática da didanosina na presença do Cymevir, os
pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade da
didanosina (ex.: pancreatite).

Imipenem-Cilastatina:

Convulsões generalizadas têm sido relatadas em pacientes que
receberam imipenem-cilastatina e ganciclovir. Essas drogas não
devem ser utilizadas concomitantemente a menos que os benefícios
potenciais se sobreponham aos riscos. Pode haver aumento de
toxicidade com outras drogas mielossupressoras ou associada à
disfunção renal.

Zalcitabina:

A zalcitabina aumentou a AUC0-8 do Cymevir. Não houve nenhuma
mudança estatisticamente significante em outros parâmetros
farmacocinéticos avaliados. Adicionalmente, não houve nenhuma
mudança clinicamente relevante na farmacocinética da zalcitabina na
presença do ganciclovir sódico, embora um pequeno aumento na taxa
de eliminação constante tenha sido observado. Estavudina: nenhuma
interação estatisticamente significante foi observada quando a
estavudina e o Cymevir foram administrados conjuntamente.

Trimetoprima:

A trimetoprima diminui de forma estatisticamente significante o
clearance renal do Cymevir em 16,3% e isto estava associado
com a diminuição terminal, com correspondente aumento na meia-vida
de 15%. No entanto, estas alterações provavelmente não são
clinicamente significantes. A única mudança estatisticamente
significante nos parâmetros farmacocinéticos da trimetoprima quando
administrada juntamente com Cymevir, foi um aumento na Cmín.
Entretanto, isto provavelmente não é clinicamente significante e
nenhum ajuste na dose é recomendado.

Ciclosporina:

Não há evidências de que a administração do Cymevir afete a
farmacocinética da ciclosporina baseado numa comparação das
concentrações de vale da ciclosporina. Entretanto, houve alguma
evidência de aumento nos valores máximos de creatinina sérica após
o início da terapia com Cymevir.

Micofenolato de mofetila:

Baseado nos resultados de administração de dose única nas doses
recomendadas de ganciclovir i.v. e micofenolato de mofetila e dos
efeitos conhecidos da lesão renal na farmacocinética do MMF e do
ganciclovir sódico, podemos antecipar que a coadministração destas
duas drogas (as quais têm o potencial para competir pela excreção
tubular renal) resultará num aumento das concentrações do ácido
micofenólico (MPAG) e do ganciclovir sódico.

Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do ácido
micofenólico é prevista e nenhum ajuste na dose do MMF é
necessário. Em pacientes com lesão renal nos quais o MMF e o
Cymevir, são coadministrados, a dose recomendada do ganciclovir
sódico deve ser estabelecida de acordo com as dosagens especiais e
os pacientes monitorados cuidadosamente. Outras potenciais
interações medicamentosas: A toxicidade deve ser considerada quando
o Cymevir, é coadministrado com outras drogas mielossupressoras ou
associados com lesão renal (tais como dapsona, pentamidina,
fluocitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, anfotericina
B, análogos nucleosídicos e hidroxiuréia).

Entretanto, estas drogas devem ser consideradas para uso
concomitante quando os potenciais benefícios superam os riscos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o
conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.

Ação da Substância Cymevir

Resultados de eficácia

Aids

Ganciclovir oral na manutenção do tratamento para
retinite pelo CMV em pacientes com AIDS:

Drew e colaboradores compararam ganciclovir oral com ganciclovir
i.v. em estudo randomizado, aberto, em pacientes com AIDS, com
diagnóstico recente de retinite estável (após três semanas de uso
de ganciclovir injetável). Sessenta pacientes foram distribuídos
aleatoriamente para tratamento de manutenção com ganciclovir IV na
dose de 5 mg/kg de peso por dia e 63 para manutenção com
ganciclovir oral na dose de 3.000 mg/dia. Os pacientes foram
acompanhados por 20 semanas, por meio de fotografias de fundo de
olho realizadas semanalmente. As fotografias foram avaliadas ao
final do estudo por um especialista “cego” em relação ao tipo de
tratamento do paciente. A eficácia pode ser avaliada em 117
pacientes, sendo que em dois deles não foi possível classificar a
lesão. A sobrevida, mudanças da acuidade visual, incidência de
recidiva e de eventos gastrointestinais foram semelhantes nos dois
grupos. A neutropenia, anemia e eventos adversos relacionados ao
cateter foram mais frequentes no grupo de ganciclovir intravenoso.
Ganciclovir oral é eficaz e tem boa tolerabilidade no tratamento da
retinite por CMV.

Ganciclovir intravenoso versus
oral:

Estudo Comparativo Europeu/Australiano de eficácia e
tolerabilidade na prevenção da recorrência da retinite por CMV em
pacientes com AIDS. Objetivos: avaliar a eficácia e tolerabilidade
de ganciclovir oral no tratamento de manutenção da retinite pelo
CMV em pacientes com AIDS. Estudo aberto, randomizado,
multicêntrico com 20 semanas de duração. A progressão da retinite
foi avaliada por meio de fundoscopia e avaliação “cega” de
fotografias de fundo de olho. Pacientes adultos com AIDS e retinite
estável pelo CMV, após tratamento de indução com ganciclovir IV (5
mg/kg 12/12 horas), foram randomizados, na proporção de 2:1, para
receber o tratamento de manutenção com ganciclovir oral 3.000
mg/dia ou intravenoso 5 mg/kg/dia. A eficácia do tratamento foi
avaliada por meio do tempo para progressão da retinite após o
início do tratamento de manutenção. Dos 159 pacientes recrutados,
112 receberam ganciclovir oral, e 47, intravenoso. Houve progressão
da retinite em 72% dos pacientes do grupo de ganciclovir oral e em
76% dos pacientes do grupo intravenoso. O tempo médio até a
progressão foi de 51 dias com ganciclovir oral e 62 dias com o
intravenoso. Conclusão: o ganciclovir oral é uma alternativa eficaz
e segura ao ganciclovir intravenoso na manutenção do tratamento da
retinite por CMV.

Transplante

Eficácia de ganciclovir oral na prevenção da infecção
pelo CMV em pacientes transplantados renais:

Estudo prospectivo com o objetivo de avaliar episódios de
infecção pelo CMV nos nove meses após o transplante renal, em
pacientes tratados profilaticamente com ganciclovir oral (750 mg
12/12 horas) por três meses (N = 22) e pacientes que não receberam
profilaxia antiviral (N = 22). A infecção pelo CMV foi observada em
um paciente (5%) do grupo ganciclovir oral e em seis pacientes
(27%) do grupo controle (p lt; 0,05). Os episódios de rejeição do
enxerto comprovada por biópsia foram de 5% (1/21) e 18% (4/22) no
grupo de ganciclovir oral e no controle, respectivamente. Os
resultados demonstram que ganciclovir oral é eficaz e bem tolerado
na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados
renais.

Ensaio clínico randomizado sobre a eficácia e a
tolerabilidade de ganciclovir oral na prevenção das doenças por CMV
em receptores de transplante de fígado:

Avaliou-se a eficácia de ganciclovir oral na prevenção da doença
pelo CMV após transplante hepático. Entre dezembro de 1993 e abril
de 1995, 304 receptores de transplante de fígado foram randomizados
para receber ganciclovir oral 1.000 mg ou placebo três vezes ao
dia. A medicação foi iniciada assim que o paciente estava apto a
deglutir (sempre antes do 10º dia) e até o 98º dia após o
transplante. Os pacientes foram avaliados nos primeiros seis meses
após o transplante na busca de evidências de: infecção pelo CMV,
doença pelo CMV, rejeição, doenças oportunistas e eventos adversos
de medicamentos. A análise de Kaplan-Meier estimou que a incidência
de doença pelo CMV em seis meses foi 18,9% (29/154) no grupo
placebo contra 4,8% (7/150) no grupo ganciclovir (p lt; 0,001). No
grupo de alto risco, receptores soronegativos para CMV de órgãos
soropositivos, a incidência de doença pelo CMV foi de 44,0% (11/25)
no grupo placebo e de 14,8% (3/21) no grupo ganciclovir (p = 0,02).
Ganciclovir oral reduziu a incidência de infecção pelo CMV (placebo
79/154 [51,5%]; ganciclovir 37/150 [24,5%]; p lt; 0.001).
Conclusão: ganciclovir oral é um método eficaz e bem tolerado de
prevenção da doença pelo CMV após o transplante hepático.

Características farmacológicas

Descrição

Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) é o nome
comercial para ganciclovir sódico, um fármaco antiviral, ativo
contra o citomegalovírus. O nome químico de ganciclovir é
9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil) guanina.

Ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG. Ganciclovir
sódico é preparado como um pó liofilizado estéril com uma
solubilidade em água excedendo 100 mg/mL.

Farmacodinâmica

Ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da
2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação do vírus do herpes,
tanto in vitro como in vivo. Os vírus sensíveis a
ganciclovir incluem os citomegalovírus humano (CMVH), os vírus do
herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o vírus do herpes humano tipo
6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o
vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos
clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por
citomegalovírus.

Nas células infectadas pelo CMV, ganciclovir é inicialmente
fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase proteica viral
UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares
produzem ganciclovir trifosfato, o qual é lentamente metabolizado
no interior da célula. Isso ocorre nas células infectadas pelo HSV
e pelo CMVH, com meiavida de 18 horas e entre 6-24 horas,
respectivamente, após a remoção de ganciclovir extracelular. Como a
fosforilação é amplamente dependente da quinase viral, a
fosforilação de ganciclovir ocorre preferencialmente em células
infectadas pelo vírus. A atividade virustática de ganciclovir é
devido à inibição da síntese do DNA viral por 2 mecanismos: (1)
inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato
(DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e (2) a incorporação do
trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causa um subsequente término
ou grande limitação do alongamento do DNA viral. O antiviral com
concentração inibitória 50% (IC50), característica contra o CMV
in vitro, tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM
(3,5 mcg/mL).

Resistência viral

A definição corrente de resistência do CMV a ganciclovir,
baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória
50% (IC50) gt; 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do
CMV a ganciclovir é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido
observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca
receberam terapia com ganciclovir. Durante os primeiros 6 meses de
tratamento de retinite por CMV com Ganciclovir (substância ativa
deste medicamento) intravenoso (i.v.) ou oral, a resistência viral
é detectada em 3% a 8% dos pacientes. Muitos pacientes em
tratamento com piora da retinite não mostraram resistência. A
resistência viral tem sido também observada em pacientes em
tratamento prolongado para retinite por CMV com Ganciclovir
(substância ativa deste medicamento) i.v.

A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em
pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção
viral persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de
resistência a Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) é a
diminuição da capacidade de formar moléculas ativas de trifosfato;
resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97
do CMV que controla a fosforilação de ganciclovir. Mutações na
polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela
resistência viral a ganciclovir, e os vírus com essa mutação podem
ser resistentes a outros medicamentos anti-CMV.

Farmacocinética

Absorção

A exposição sistêmica (ASC0-24) relatada após uma hora de
infusão intravenosa de 5 mg/kg de ganciclovir em pacientes
HIV+/CMV+ ou em pacientes aidéticos adultos variou de 21,4 ± 3,1 (n
= 16) a 26,0 ± 6,06 (n = 16) mcg.h/mL. Nesse grupo de pacientes, o
pico de concentração plasmática (Cmáx) variou de 7,59 ±
3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 (n = 16) a 9,03 ± 1,42 (n = 16)
mcg/mL.

Distribuição

Para ganciclovir i.v., o volume de distribuição está
correlacionado com o peso corpóreo e com os valores do volume de
distribuição em estado de equilíbrio variando de 0,536 ± 0,078 (n =
15) a 0,870 ± 0,116 (n = 16) L/kg. Concentrações no líquido
cefalorraquidiano obtidas 0,25 – 5,67 horas após a dose em dois
pacientes que receberam 2,5 mg/kg de ganciclovir i.v. a cada 8 ou
12 horas variaram de 0,50 a 0,68 mcg/mL, representando 24 – 67% da
concentração plasmática. A percentagem de ganciclovir ligado às
proteínas plasmáticas foi 1 – 2% acima da concentração de 0,5 e 51
mcg/mL.

Metabolismo e eliminação

Quando administrado intravenosamente, ganciclovir exibe uma
farmacocinética linear dentro da faixa de 1,6 – 5,0 mg/kg. A
excreção renal do fármaco inalterado, por filtração glomerular e
secreção tubular, é a principal via de eliminação de Ganciclovir
(substância ativa deste medicamento). Em pacientes com função renal
normal, 89,6 ± 5% (n = 4) de Ganciclovir (substância ativa deste
medicamento) administrado i.v. foi recuperado não metabolizado na
urina. Em indivíduos com função renal normal, o clearance
sistêmico variou de 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (n = 15) a 4,52 ± 2,79
mL/min/kg (n = 6) e o clearance renal variou de 2,57 ±
0,69 mL/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (n = 20),
representando 90 – 101% de ganciclovir administrado. A meia-vida em
indivíduos sem alteração renal variou de 2,73 ± 1,29 horas (n = 6)
a 3,98 ± 1,78 horas (n = 8).

Farmacocinética em situações clínicas
especiais

Pacientes com disfunção renal

A farmacocinética de Ganciclovir (substância ativa deste
medicamento) i.v. foi avaliada em dez pacientes imunodeprimidos com
disfunção renal que receberam doses de 1,25 – 5 mg/kg.

Pacientes em hemodiálise

A hemodiálise reduz a concentração plasmática de Ganciclovir
(substância ativa deste medicamento) em cerca de 50% após a
administração i.v. e oral. Durante a hemodiálise intermitente, o
clearance estimado de ganciclovir variou de 42 a 92
mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O
clearance estimado do ganciclovir para a diálise contínua
foi menor (4,0 a 29,6 mL/min), mas resultou em uma eliminação maior
de ganciclovir no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise
intermitente, a fração de eliminação de ganciclovir em uma sessão
de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças

A farmacocinética de ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com
idade entre 2 – 49 dias, com dose i.v. de 4 mg/kg (n = 14) e 6
mg/kg (n = 13). A Cmáx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0
± 1,6 mcg/mL para as doses mais baixas e mais altas,
respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o
clearance sistêmico (3,15 ± 0,47 mL/min/kg com 4 mg/kg e
3,55 ± 0,35 mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles
observados em adultos com função renal normal.

A farmacocinética de ganciclovir foi também avaliada em dez
crianças com função renal normal, idade de nove meses a 12 anos. As
características farmacocinéticas do ganciclovir foram as mesmas
após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração i.v.
(5 mg/kg). A exposição medida pela ASC∞ média nos dias 1 e 14 foi
de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcg.h/mL, respectivamente, e os valores
correspondentes de Cmáx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1)
e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para o
clearance renal (0 – 12 h) foram 3,49 ± 2,40 mL/min/kg no
dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios
correspondentes para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ±
0,76 h (dia 14).

Idosos

Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65
anos.

Cuidados de Armazenamento do Cymevir

Mantenha o produto armazenado em temperatura ambiente (15ºC a
30ºC), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, usar imediatamente.

Depois de aberto este medicamento, por ser de caráter estéril,
não se pode em hipótese alguma a guarda e conservação das soluções
utilizadas, devendo as mesmas serem descartadas. Antes de serem
administradas as soluções parenterais devem ser inspecionadas
visualmente para se observar a presença de partículas, turvação na
solução, fissuras e quaisquer violações na embalagem primária. Não
utilizar se detectadas partículas ou algum tipo de precipitado.

Características do produto:

Este medicamento é um líquido límpido, incolor e inodoro. Isento
de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Cymevir

Lote, Data de Fabricação e Validade: Vide embalagem
externa.

Reg. MS nº 1.0311.0100

Resp. Técnico:

Lígia Marly Zanatta Gonçales
CRF GO n° 5223

Halex Istar Indústria Farmacêutica

Br 153, Km 3 Chácara Retiro, Goiânia- GO,
CEP: 74775-027
C.N.P.J.: 01.571.702/0001-98
Insc. Estadual: 10.001.621-9
Indústria Brasileira

SAC:

0800-646-6500
sac@halexistar.com.br
Tel.: (62)3265-6500
Fax: (62) 3265-6505

Uso restrito a hospitais.

Cymevir, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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