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Corus

Tratamento da insuficiência cardíaca.
Indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade
cardiovascular avaliado pela incidência combinada de morte
cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio
em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda.
Indicado para retardar a progressão da doença renal avaliada pela
redução da incidência combinada de duplicação da creatinina sérica,
insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante
renal) ou morte; e para reduzir a proteinúria.

Contraindicação do Corus

Contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer
componente do produto.

Como usar o Corus

Pode ser administrado com ou sem alimentos e pode ser
administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

A dose usual inicial e de manutenção é de 50 mg uma vez ao
dia.

Alguns pacientes podem obter benefício adicional se a dose for
aumentada para 100 mg uma vez ao dia.

Precauções do Corus

Informe ao seu médico sobre quaisquer problemas de saúde que
esteja apresentando ou tenha apresentado e sobre quaisquer tipos de
alergia. Informe ao seu médico se tiver apresentado recentemente
episódios de vômito ou diarreia excessivos. É muito importante
informar problemas dos rins ou do fígado.

Gravidez e Amamentação: o uso de Corus não é recomendado
enquanto você estiver grávida ou amamentando Corus pode causar
danos ou a morte do feto. Converse com seu médico sobre outras
maneiras para diminuir sua pressão sanguínea se você pretende
engravidar. Se você engravidar enquanto toma Corus informe seu
médico imediatamente Este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso Pediátrico: não existe experiência com o uso de losartana
potássica em crianças, portanto losartana potássica não deve ser
administrado a crianças.

Idosos: losartana potássica age igualmente bem e também é bem
tolerado pela maioria dos pacientes adultos mais jovens e mais
idosos.

A maioria dos pacientes mais idosos requer a mesma dose que os
pacientes mais jovens.

Uso em Pacientes de Raça Negra com Pressão Alta e Hipertrofia do
Ventrículo Esquerdo: em um estudo que envolveu pacientes com
pressão alta e hipertrofia do ventrículo esquerdo, losartana
potássica diminuiu o risco de derrame e ataque cardíaco e ajudou os
pacientes a viverem mais. No entanto, esse estudo também mostrou
que esses benefícios, quando comparados aos benefícios de outro
medicamento para hipertensão denominado atenolol, não se aplicam
aos pacientes de raça negra.

Dirigir ou Operar Máquinas: quase todos os pacientes podem
realizar essas atividades, porém você deve evitar atividades que
exijam muita atenção (por exemplo, dirigir ou operar máquinas
perigosas) até saber como você reage ao medicamento.

Interações Medicamentosas: em geral, losartana potássica não
interage com alimentos ou outros medicamentos que você possa estar
tomando. Entretanto, seu médico deve ser informado sobre todos os
medicamentos que você toma ou pretende tomar, incluindo os que são
vendidos sem receita. É importante informar ao seu médico se
estiver tomando suplementos de potássio, medicamentos poupadores de
potássio ou substitutos do sal da dieta que contêm potássio. Também
informe ao seu médico se você estiver tomando certos medicamentos
para dor e artrite, outros medicamentos para pressão alta ou lítio
(uma droga usada para o tratamento de certos tipos de depressão).
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo
uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o
conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Corus

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos não esperados ou
indesejáveis, denominados efeitos adversos. Alguns pacientes podem
apresentar tontura, fadiga, atordoamento, erupções cutâneas,
urticária, alteração de paladar, vômitos ou aumento da
sensibilidade da pele ao sol.

Seu médico tem uma lista mais completa dos efeitos adversos
Informe ao seu médico imediatamente se você apresentar esses
sintomas ou outros sintomas incomuns. Alguns pacientes,
especialmente pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, também
podem apresentar aumento dos níveis de potássio no sangue. Informe
ao seu médico se você apresentar doença renal e diabetes tipo 2 e
proteinúria e/ou estiver tomando suplementos de potássio,
medicamentos poupadores de potássio ou substitutos do sal da dieta
que contenham potássio.

Se você apresentar reação alérgica com inchaço da face, dos
lábios, da garganta e/ou da língua que possa dificultar sua
respiração ou capacidade de engolir, pare de tomar Corus e procure
seu médico imediatamente Informe ao seu médico, cirurgião-dentista
ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Corus

Cada comprimido revestido de Corus contém: losartana potássica
50,00 mg Excipientes: lactose monoidratada, amido, dióxido de
silício, estearato de magnésio, celulose microcristalina,
hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Você não deve tomar Corus se for alérgico a qualquer um de seus
componentes. Você não deve tomar Corus se você tem diabetes e está
tomando um medicamento chamado alisquireno para reduzir a pressão
arterial.

Superdosagem do Corus

Em caso de superdose, avise ao seu médico imediatamente para que
ele possa prestar atendimento de urgência. Os sintomas mais
prováveis de superdose são pressão arterial baixa e ritmo cardíaco
acelerado, mas também podem ocorrer batimentos cardíacos mais
lentos. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar
de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Corus

Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com
hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital,
cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas interações
medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de redução dos
níveis do metabólito ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não
foram avaliadas as consequências clínicas dessas interações.

A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a
angiotensina II ou os seus efeitos, o uso concomitante de
diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona,
triantereno e amilorida), suplementos de potássio, substitutos do
sal que contenham potássio, ou outros medicamentos que possam
aumentar o potássio sérico (por exemplo, produtos que contenham
trimetoprima) pode resultar em aumento do potássio sérico.

A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a
excreção de lítio pode ser reduzida. Por isso, deve-se monitorar
com cautela os níveis séricos do lítio, caso sais de lítio sejam
administrados concomitantemente a antagonistas de receptores de
angiotensina II.

Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo
os inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores da COX-2),
podem reduzir o efeito de diuréticos e outros medicamentos
anti-hipertensivos. Por isso, o efeito anti-hipertensivo de
antagonistas de receptores da angiotensina II ou inibidores da ECA
pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo os inibidores seletivos da
COX-2.

Para alguns pacientes com função renal comprometida (por
exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo aqueles em
terapia diurética) que estão em tratamento com fármacos
anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos
da COX-2, a administração concomitante de antagonistas de
receptores da angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em
maior deterioração da função renal, incluindo possível
insuficiência renal aguda.

Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto, a combinação
deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento
da função renal.

Dado do estudo clínico demonstrou que o bloqueio duplo do
sistema renina-angiotensina-aldosterona através do uso combinado de
inibidores da ECA, antagonistas de receptor da angiotensina II ou
alisquireno está associado com uma frequência maior de reações
adversas tais como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função
renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparado com o uso de
apenas um agente que atua no sistema
renina-angiotensina-aldosterona.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Cozaar®.

Ação da Substância Corus

Resultados de Eficácia


Em estudos clínicos, a administração de Losartana Potássica
(substância ativa) em dose única diária a pacientes com hipertensão
essencial leve à moderada propiciou reduções estatisticamente
significativas das pressões arteriais sistólica e diastólica; nos
estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um
ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a dose) em
relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou
redução da pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O
efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A
redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi de
aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a
dose. A descontinuação da Losartana Potássica (substância ativa) em
pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão
arterial.

Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a
administração de Losartana Potássica (substância ativa) não exerceu
efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca.

A administração de 50 mg a 100 mg de Losartana Potássica
(substância ativa) uma vez ao dia produz efeito anti-hipertensivo
significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg
de captopril uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo de
Losartana Potássica (substância ativa) 50 mg é semelhante ao da
administração única diária de enalapril 20 mg. O efeito
anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg a 100 mg
de Losartana Potássica (substância ativa) é comparável ao da
administração única diária de 50 mg a 100 mg de atenolol e
equivalente ao da administração de 5 mg a 10 mg de felodipina de
liberação prolongada em idosos hipertensos (≥ 65 anos) após 12
semanas de terapia.

Losartana Potássica (substância ativa) é igualmente eficaz em
pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes hipertensos
mais jovens (lt; 65 anos) e mais velhos (≥ 65 anos). A exemplo do
que ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema
renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com Losartana
Potássica (substância ativa) é menor em pacientes da raça negra,
embora o efeito anti-hipertensivo de Losartana Potássica
(substância ativa) se manifeste em todas as raças.

Os efeitos de Losartana Potássica (substância ativa)
administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos na redução
da pressão arterial são aproximadamente aditivos.

Estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension)

Foi um estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional,
randômico e triplo-cego, controlado com medicação ativa, que
envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos
(média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada
por ECG. No período basal, 1.195 (13%) pacientes apresentavam
diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%),
doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo
do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de
Losartana Potássica (substância ativa) versus atenolol, além dos
benefícios do controle da pressão arterial (medida no vale). Para
atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma para
os dois grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de
modo randômico para receber 50 mg de Losartana Potássica
(substância ativa) ou 50 mg de atenolol uma vez ao dia.

Quando a meta da pressão arterial (lt; 140/90 mmHg) não era
atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a hidroclorotiazida
(12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de Losartana
Potássica (substância ativa) ou de atenolol para 100 mg uma vez ao
dia. Se para atingir a meta ainda houvesse a necessidade de outras
modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose
de hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outro tratamento
diurético ou de bloqueadores dos canais de cálcio, alfabloqueadores
ou agentes de ação central), estas eram feitas. A adição de
inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou
betabloqueadores não foi permitida.

Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi
significativamente reduzida para níveis semelhantes, e uma
proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão
arterial. A duração média do período de acompanhamento foi de 4,8
anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade
cardiovasculares, avaliado pela redução da incidência combinada de
morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do
miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com Losartana
Potássica (substância ativa), em comparação ao com atenolol,
resultou em 13,0% de redução do risco (P = 0,021) para os pacientes
que atingiram o desfecho primário composto (veja a Figura 1).

Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário
composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou
infarto do miocárdio nos grupos que receberam Losartana Potássica
(substância ativa) ou atenolol, ajustadas para o escore de risco de
Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) ao
ECG no período basal.

O tratamento com Losartana Potássica (substância ativa), em
comparação ao com atenolol, reduziu o risco de acidente vascular
cerebral em 25% (P = 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de
infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre
os grupos de tratamento. O efeito de Losartana Potássica
(substância ativa) no desfecho primário composto aparentemente foi
superior e além dos efeitos benéficos do controle da pressão
arterial isoladamente (veja a tabela a seguir).

Desfechos do estudo LIFE

Resultado

Losartana Potássica
(substância ativa) (N = 4.605) n (%)
Taxa*Atenolol (N =
4.588) n (%)
Taxa*Redução do risco**

Valor de P

Desfecho primário composto

508 (11%)23,8588 (13%)27,913%

0,021

Componentes do desfecho primário
composto

Mortalidade cardiovascular

204 (4%)9,2234 (5%)10,611%

0,206

Acidente vascular cerebral

232 (5%)10,8309 (7%)14,525%

0,001

Infarto do miocárdio

198 (4%)9,2188 (4%)8,7-7%

0,491

*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.
**Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao
ECG no período basal.

Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade
por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca ou
angina pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou
periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram
diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas taxas
desses desfechos.

Os pacientes que receberam Losartana Potássica (substância
ativa) apresentaram redução significativamente maior dos índices de
hipertrofia ventricular esquerda no ECG em comparação com os que
receberam atenolol.

Os efeitos de Losartana Potássica (substância ativa) versus
atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram examinados em
subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus
(n = 1.195) ou hipertensão sistólica isolada (HSI) (n = 1.326) no
período basal. Em relação ao desfecho primário composto, os
resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o
benefício do tratamento com Losartana Potássica (substância ativa)
observado na população global do estudo: observou-se redução de 24%
do risco (P = 0,03) nos pacientes com diabetes e de 25% (P = 0,06)
nos pacientes com hipertensão sistólica isolada. Compatível com os
resultados observados na população global, a redução do risco de
acidente vascular cerebral foi um importante fator contribuinte
para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou HSI.

Raça

Com base no estudo LIFE, os benefícios de Losartana Potássica
(substância ativa) sobre a morbidade e a mortalidade
cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a
pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular
esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de
forma eficaz a pressão arterial nessa população de pacientes. No
estudo LIFE, Losartana Potássica (substância ativa), em comparação
ao atenolol, diminuiu o risco de morbidade e mortalidade
cardiovasculares em pacientes hipertensos não negros com
hipertrofia ventricular esquerda (n = 8.660), conforme medido pelo
desfecho primário de incidência combinada de morte cardiovascular,
acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (P = 0,003).
Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário
composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em
comparação com os que receberam Losartana Potássica (substância
ativa) (P = 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n = 533; 6% dos
pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29 desfechos primários entre
os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000
pacientes-anos) e 46 entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000
pacientes-anos) do grupo de Losartana Potássica (substância
ativa).

Nesse estudo, Losartana Potássica (substância ativa) em geral
foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do
atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente
mais baixa de descontinuações por efeitos adversos.

Estudo RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the
Angiotensin II Receptor Antagonist Losartana Potássica (substância
ativa))

Foi um estudo mundial de grande porte, multicêntrico, com
distribuição randômica, controlado com placebo e duplo-cego que
envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751
receberam Losartana Potássica (substância ativa)), com ou sem
hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos
protetores renais de Losartana Potássica (substância ativa) além
dos benefícios do controle da pressão arterial isoladamente. Para
atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma para
os dois grupos de tratamento. Os pacientes com proteinúria e
creatinina sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dL foram distribuídos de modo
randômico para receber 50 mg de Losartana Potássica (substância
ativa) uma vez ao dia, titulados de acordo com a resposta da
pressão arterial, ou placebo e tratamento anti-hipertensivo
convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas da
angiotensina II.

Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento do
estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos
pacientes tomaram a dose diária de 100 mg durante a maior parte do
tempo em que receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos,
quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes
anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio,
alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central). Os pacientes
foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos).

O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de
duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal
(necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados
mostraram que o tratamento com Losartana Potássica (substância
ativa) (327 eventos) em comparação com o placebo (359 eventos)
resultou em redução do risco de 16,1% (P = 0,022) para os pacientes
que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também
demonstraram redução significativa do risco no grupo tratado com
Losartana Potássica (substância ativa) em relação aos seguintes
componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de
redução do risco de duplicação da creatinina sérica (P = 0,006),
28,6% de redução do risco de insuficiência renal terminal (P =
0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal
ou morte (P = 0,009) e 21% de redução do risco de duplicação da
creatinina sérica ou de insuficiência renal terminal (P = 0,010). A
taxa de morte por todas as causas não foi significativamente
diferente entre os dois grupos de tratamento.

Os desfechos secundários do estudo foram

Alteração da proteinúria, taxa de progressão da nefropatia e o
composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares
(hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio,
revascularização, acidente vascular cerebral, hospitalização por
angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados mostraram
redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo de
Losartana Potássica (substância ativa) (P lt; 0,001). O tratamento
com Losartana Potássica (substância ativa) reduziu a taxa de
declínio da função renal durante a fase crônica do estudo em 13,9%,
P = 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, P = 0,01), conforme
medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não
houve diferença significativa entre o grupo que recebeu Losartana
Potássica (substância ativa) (247 eventos) e o grupo placebo (268
eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular,
embora o estudo não tenha sido desenhado para detectar esse
efeito.

Nesse estudo, Losartana Potássica (substância ativa) em geral
foi bem tolerado, conforme evidenciado pela incidência semelhante
de descontinuações por efeitos adversos na comparação com o
placebo.

Estudos ELITE I e ELITE II

No estudo ELITE, de 48 semanas de duração, que envolveu 722
pacientes com insuficiência cardíaca (Classes II-IV da New York
Heart Association [NYHA]), não foram observadas diferenças no
desfecho primário de disfunção renal persistente entre os pacientes
que receberam Losartana Potássica (substância ativa) e os que
receberam captopril. A observação não esperada do benefício
superior de Losartana Potássica (substância ativa) na redução do
risco de morte em relação ao captopril no estudo ELITE não foi
confirmada no estudo de sobrevida definitivo, o ELITE II, descrito
a seguir.

No ELITE II, estudo que envolveu pacientes com insuficiência
cardíaca, desenhado para avaliar prospectivamente a mortalidade,
comparou-se um esquema de 50 mg de Losartana Potássica (substância
ativa) em dose única diária (dose inicial de 12,5 mg titulada para
25 mg e 50 mg 1x/dia) a um esquema de 50 mg de captopril 3x/dia
(dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 3x/dia). Nesse
estudo (n = 3.152), pacientes com insuficiência cardíaca (Classes
II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente
(mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para que se avaliasse se
Losartana Potássica (substância ativa) era superior ao captopril na
redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não
mostrou diferença estatisticamente significativa entre Losartana
Potássica (substância ativa) e captopril na redução da mortalidade
por todas as causas (17,7% para Losartana Potássica (substância
ativa) e 15,9% para o captopril, P = 0,16). O desfecho secundário
não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de
morte súbita de origem cardíaca e/ou parada cardíaca com
ressuscitação (9,0% para Losartana Potássica (substância ativa) e
7,3% para captopril, P = 0,08). O desfecho terciário de mortalidade
por todas as causas e/ou hospitalizações por todas as causas não
mostrou diferença estatisticamente significativa entre Losartana
Potássica (substância ativa) e captopril (47,7% para Losartana
Potássica (substância ativa) e 44,9% para captopril, P = 0,18). Em
geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo
melhora da classe funcional de acordo com a classificação da NYHA,
não foram diferentes entre os grupos de tratamento.

Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com
insuficiência cardíaca, Losartana Potássica (substância ativa) em
geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior
ao do captopril, conforme avaliado pela incidência
significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos
adversos e incidência significativamente mais baixa de tosse.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Cozaar®.

Características Farmacológicas


Farmacologia clínica

Losartana Potássica (substância ativa), o primeiro de uma nova
classe de agentes para o tratamento da hipertensão e da
insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da
angiotensina II. Losartana Potássica (substância ativa) também
reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente vascular
cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com
hipertrofia ventricular esquerda e oferece proteção renal para
pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria.

Mecanismo de ação

A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal
hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e o maior
determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II
liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo,
músculo liso vascular, glândulas adrenais, rins e coração) e
desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo
vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também
estimula a proliferação de células musculares lisas. Foi
identificado um segundo receptor da angiotensina II (subtipo AT2),
mas sua função na homeostase cardiovascular é desconhecida.

A Losartana Potássica (substância ativa) é um composto sintético
potente, ativo por via oral. De acordo com bioensaios de ligação e
farmacologia, a Losartana Potássica (substância ativa) liga-se
seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a
Losartana Potássica (substância ativa) como o seu metabólito ácido
carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as
ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II,
independentemente da fonte ou da via de síntese. Diferentemente de
alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a Losartana
Potássica (substância ativa) não apresenta efeitos agonistas.

A Losartana Potássica (substância ativa) liga-se seletivamente
ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de
hormônios ou canais iônicos importantes na regulação
cardiovascular. Além disso, a Losartana Potássica (substância
ativa) não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a
bradicinina.

Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao
bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos efeitos
mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de edema (Losartana
Potássica (substância ativa): 1,7%; placebo: 1,9%), não estão
associados à Losartana Potássica (substância ativa).

Absorção

Após a administração oral, a Losartana Potássica (substância
ativa) é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem,
formando um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos
inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de
Losartana Potássica (substância ativa) é de aproximadamente 33%. As
concentrações máximas médias de Losartana Potássica (substância
ativa) e de seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3 a 4
horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo
no perfil da concentração plasmática de Losartana Potássica
(substância ativa) quando o fármaco foi administrado com uma
refeição padrão.

Distribuição

Tanto a Losartana Potássica (substância ativa) como o seu
metabólito ativo apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas
≥ 99%, principalmente com a albumina. O volume de distribuição da
Losartana Potássica (substância ativa) é de 34 litros. Estudos em
ratos indicam que a Losartana Potássica (substância ativa)
praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

Aproximadamente 14% da dose de Losartana Potássica (substância
ativa) administrada por via intravenosa ou oral é convertida em seu
metabólito ativo. Após a administração intravenosa ou oral de
Losartana Potássica (substância ativa) potássica marcada com 14C, a
radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à
Losartana Potássica (substância ativa) e ao seu metabólito ativo.
Observou-se conversão mínima de Losartana Potássica (substância
ativa) ao seu metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos
estudados.

Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos,
incluindo dois principais, formados por hidroxilação da cadeia
lateral butílica, e um secundário, um glucuronídeo N-2
tetrazol.

Eliminação

A depuração plasmática da Losartana Potássica (substância ativa)
e a de seu metabólito ativo são de aproximadamente 600 mL/min e 50
mL/min, respectivamente. A depuração renal da Losartana Potássica
(substância ativa) e a de seu metabólito ativo são de
aproximadamente 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando a
Losartana Potássica (substância ativa) é administrada por via oral,
aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina e 6%, na
forma de metabólito ativo. As farmacocinéticas da Losartana
Potássica (substância ativa) e de seu metabólito ativo são lineares
com doses de Losartana Potássica (substância ativa) potássica de
até 200 mg, administradas por via oral.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da
Losartana Potássica (substância ativa) e de seu metabólito ativo
diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de
aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante
a administração da dose única diária de 100 mg, a Losartana
Potássica (substância ativa) e o seu metabólito ativo não se
acumulam significativamente no plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a
eliminação de Losartana Potássica (substância ativa) e seus
metabólitos. Após uma dose oral de Losartana Potássica (substância
ativa) potássica marcada com 14C em humanos, aproximadamente 35% da
radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após uma
dose intravenosa de Losartana Potássica (substância ativa)
potássica marcada com 14C em humanos, aproximadamente 43% da
radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Farmacodinâmica

Losartana Potássica (substância ativa)

A Losartana Potássica (substância ativa) inibe as respostas
pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No
pico, 100 mg de Losartana Potássica (substância ativa) potássica
inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas após a
administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de
26%-39%.

Durante a administração de Losartana Potássica (substância
ativa), a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a
secreção de renina aumenta a atividade da renina plasmática, o que
resulta em aumento da angiotensina II no plasma. Durante o
tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos com 100
mg/dia de Losartana Potássica (substância ativa), foram observados
aumentos nos níveis plasmáticos de angiotensina II de
aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram concentrações
plasmáticas máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram
observados aumentos maiores, particularmente durante o tratamento
de curto prazo (2 semanas). No entanto, a atividade
anti-hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da
aldosterona foram aparentes em 2 e 6 semanas, indicando bloqueio
efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação da
Losartana Potássica (substância ativa), os níveis de atividade da
renina plasmática (ARP) e da angiotensina II declinaram aos níveis
anteriores ao tratamento em 3 dias.

Uma vez que a Losartana Potássica (substância ativa) é um
antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1,
esse composto não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a
bradicinina. Em um estudo que comparou os efeitos de 20 mg e de 100
mg de Losartana Potássica (substância ativa) potássica e de um
inibidor da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e
à bradicinina, a Losartana Potássica (substância ativa) demonstrou
bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem
afetar as respostas à bradicinina. Esse achado é compatível com o
mecanismo de ação específico da Losartana Potássica (substância
ativa).

Em contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou bloquear as
respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina
sem alterar a resposta à angiotensina II, proporcionando assim uma
diferenciação farmacodinâmica entre a Losartana Potássica
(substância ativa) e os inibidores da ECA.
As concentrações plasmáticas de Losartana Potássica (substância
ativa) e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da
Losartana Potássica (substância ativa) crescem com o aumento da
dose. Como a Losartana Potássica (substância ativa) e seu
metabólito ativo são ambos antagonistas do receptor de angiotensina
II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.

Em um estudo de dose única que incluiu indivíduos do sexo
masculino sadios, a administração de 100 mg de Losartana Potássica
(substância ativa) potássica, sob condições nutricionais com altos
e baixos teores de sal, não alterou a taxa de filtração glomerular,
o fluxo plasmático renal efetivo ou a fração de filtração. A
Losartana Potássica (substância ativa) apresentou efeito
natriurético que foi mais acentuado com uma dieta pobre em sal e
que pareceu não estar relacionado à inibição da reabsorção inicial
proximal de sódio. A Losartana Potássica (substância ativa) também
aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido
úrico.

Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2 g/24
horas) tratados durante 8 semanas, a administração de 50 mg de
Losartana Potássica (substância ativa) potássica titulada para 100
mg reduziu significativamente a proteinúria em 42%. A excreção
fracionária de albumina e de IgG também foi significativamente
reduzida. Nesses pacientes, a Losartana Potássica (substância
ativa) manteve a taxa de filtração glomerular e reduziu a fração de
filtração.

Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a
Losartana Potássica (substância ativa) potássica na dose de 50 mg
não apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de
prostaglandina.
A Losartana Potássica (substância ativa) não teve efeito sobre os
reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a
norepinefrina plasmática.

A Losartana Potássica (substância ativa) potássica, administrada
em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou alterações
clinicamente importantes nos níveis de triglicérides, colesterol
total ou colesterol HDL de pacientes hipertensos em jejum. As
mesmas doses de Losartana Potássica (substância ativa) não
apresentaram efeito sobre os níveis de glicemia de jejum.

Em geral, a Losartana Potássica (substância ativa) reduziu os
níveis séricos de ácido úrico (geralmente lt; 0,4 mg/dL), efeito
que persistiu com a terapia crônica. Nos estudos clínicos
controlados em pacientes hipertensos, não houve descontinuação de
nenhum paciente em razão de elevações dos níveis séricos de
creatinina ou de potássio.

Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, que incluiu
pacientes com insuficiência ventricular esquerda (Classes
Funcionais II-IV da NYHA), cuja maioria estava recebendo diuréticos
e/ou digitálicos, a Losartana Potássica (substância ativa)
potássica administrada em doses únicas diárias de 2,5 mg, 10 mg, 25
mg e 50 mg foi comparada ao placebo. As doses de 25 mg e 50 mg
produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais positivos, que
foram mantidos durante todo o estudo. As respostas hemodinâmicas
foram caracterizadas por aumento do índice cardíaco e reduções da
pressão capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão
arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de
hipotensão nesses pacientes com insuficiência cardíaca foi
relacionada à dose. Os resultados neuro-hormonais foram
caracterizados por redução dos níveis circulantes de aldosterona e
norepinefrina.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Cozaar®.

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