Cloridrato De Gencitabina Accord Farma Bula

Cloridrato de Gencitabina Accord Farma

  • Câncer de bexiga, o qual esteja acometendo regiões próximas à
    bexiga ou metastático (que já tenha se espalhado para outras
    regiões do corpo);
  • Câncer de pâncreas, o qual esteja acometendo regiões próximas
    ao pâncreas ou metastático (que já esteja acometendo outras regiões
    do corpo). Também pode ser utilizado para o câncer de pâncreas que
    não responde a outros tipos de tratamento (5- Fluorouracil);
  • Câncer de pulmão (do tipo chamado de “câncer de pulmão de
    células não pequenas”), o qual esteja acometendo regiões próximas
    ao pulmão ou metastático (que já tenha se espalhado para outras
    regiões do corpo), em uso isolado ou combinado com a
    cisplatina;
  • Câncer de mama, o qual não tenha possibilidade de ser retirado
    através de cirurgia ou metastático (que já tenha se espalhado para
    outras regiões do corpo), em uso combinado com o paclitaxel.

Como o Cloridrato de Gencitabina Accord Farma
funciona?


O cloridrato de gencitabina é um medicamento utilizado na
tentativa de bloquear o crescimento das células do tumor, fazendo
com que o tumor diminua ou pare de crescer.

Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de
cloridrato de gencitabina é esperada dentro de horas após a
aplicação, mas a eficácia terapêutica é observada durante todo o
tempo.

Contraindicação do Cloridrato de Gencitabina – Accord
Farma

O cloridrato de gencitabina não deve ser usado em pacientes
alérgicos à gencitabina ou a qualquer um dos componentes da fórmula
do medicamento.

Como usar o Cloridrato de Gencitabina – Accord
Farma

O medicamento é de uso exclusivamente intravenoso (através da
veia). O preparo e a aplicação do medicamento devem ser feitos
exclusivamente por um profissional da área da saúde experiente e
devidamente capacitado.

O único diluente aprovado para reconstituição da gencitabina
estéril é a solução de cloreto de sódio a 0,9%, sem
conservantes.

Não foram estudadas incompatibilidades, portanto, não é
recomendado misturar gencitabina com outras drogas quando
reconstituída. Devido às considerações de solubilidade, a
concentração máxima de gencitabina após a reconstituição é de 40
mg/mL. A reconstituição em concentrações maiores do que 40 mg/mL
pode resultar em dissolução incompleta e deve ser evitada.

Para reconstituir, adicionar no mínimo 5 mL da solução de
cloreto de sódio a 0,9% ao frasco de 200 mg ou no mínimo 25 mL ao
frasco de 1 g. Agitar para dissolver. Estas diluições atingem uma
concentração de 38 mg/mL de gencitabina que inclui a contabilização
do volume de deslocamento do pó liofilizado (0,26 mL para o frasco
de 200 mg e 1,3 mL para o frasco de 1 g).

O volume total de reconstituição deverá ser de 5,26 mL ou 26,3
mL, respectivamente. A retirada completa do conteúdo do frasco
fornecerá 200 mg ou 1 g de gencitabina, respectivamente. A
quantidade adequada da droga pode ser administrada como preparada
ou com subsequente diluição com solução de cloreto de sódio a 0,9%
para injeção, em volume suficiente para infusão intravenosa de 30
minutos. As drogas parenterais devem ser inspecionadas visualmente
quanto a partículas e descoloração, antes da administração, sempre
que a solução e recipiente permitirem.

Deve-se ter cuidado com a manipulação e preparação das soluções
de cloridrato de gencitabina. É recomendado o uso de luvas na
manipulação de cloridrato de gencitabina. Caso as soluções de
cloridrato de gencitabina entrem em contato com a pele ou mucosa,
lavar imediatamente a pele com água e sabão ou enxaguar a mucosa
com quantidades abundantes de água.

Posologia do Cloridrato de Gencitabina Accord
Farma


Câncer de bexiga

Uso isolado:

A dose recomendada de cloridrato de gencitabina é de 1.250
mg/m2, administrada na veia em 30 minutos, por três
semanas seguidas e uma semana de descanso (ciclo de 28 dias). Este
ciclo de quatro semanas é, então, repetido.

Uso combinado:

A dose recomendada de cloridrato de gencitabina é de 1.000
mg/m2, administrada na veia em 30 minutos, por três
semanas seguidas e uma semana de descanso (ciclo de 28 dias) em
combinação com a cisplatina. A cisplatina é administrada na dose
recomendada de 70 mg/m2 no Dia 1 após a gencitabina ou
Dia 2 de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é
então repetido.

Câncer de pâncreas

O cloridrato de gencitabina na dose de 1.000 mg/m2
administrada na veia em 30 minutos e deve ser repetida uma vez por
semana por até sete semanas consecutivas, seguido por um período de
descanso de uma semana. Ciclos subsequentes devem consistir de
injeções semanais por três semanas consecutivas, seguidas de uma
semana de descanso.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

Uso isolado:

A dose recomendada de cloridrato de gencitabina é de 1.000
mg/m2 administrada na veia por 30 minutos e deve ser
repetida uma vez por semana durante três semanas, seguida de um
período de descanso de uma semana. Este ciclo de quatro semanas é,
então, repetido.

Uso combinado:

O cloridrato de gencitabina, em combinação com a
cisplatina, pode ser utilizado em um dos dois seguintes
esquemas:

Cloridrato de gencitabina na dose de 1.250 mg/m2
administrada na veia em 30 minutos por duas semanas seguidas, com
descanso de uma semana (ciclos de 21 dias); ou cloridrato de
gencitabina na dose de 1.000 mg/m2 administrada na veia
em 30 minutos, por três semanas seguidas e uma semana de descanso
(ciclos de 28 dias).

Câncer de mama

Uso combinado:

O cloridrato de gencitabina em combinação ao
paclitaxel, paclitaxel 175 mg/m2 administrado na
veia por cerca de 3 horas a cada 21 dias; seguido por cloridrato de
gencitabina 1.250 mg/m2, administrado na veia em 30
minutos, por duas semanas seguidas, com descanso de uma semana
(ciclo de 21 dias).

Pacientes idosos:

Não há evidências de que seja necessário um ajuste de dose para
pacientes idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Cloridrato de Gencitabina Accord Farma?


A aplicação de cloridrato de gencitabina deve ser efetuada
exclusivamente por profissionais da área de saúde devidamente
habilitados e em estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Cloridrato de Gencitabina – Accord
Farma

Aplicar a dose de cloridrato de gencitabina em um período maior
que o recomendado na bula ou em intervalos menores que o
recomendado na bula pode fazer com que ocorram mais efeitos
colaterais devido ao tratamento. Antes de cada dose de cloridrato
de gencitabina, deve-se avaliar se existe alteração do número das
células do sangue, devido à possibilidade do tratamento com
cloridrato de gencitabina causar a diminuição destas células.

Antes de cada dose de cloridrato de gencitabina, também
verificar, através de exames de sangue, se os rins e o fígado estão
funcionando normalmente.

Casos de Síndrome Hemolítico-Urêmica – SHU (coagulação
intravascular renal glomerular), Síndrome de Hemorragia Alveolar –
SHA (manifestação de uma série de doenças resultando em sangramento
pulmonar), Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo – SDRA (tipo
de insuficiência pulmonar provocado por diversos distúrbios que
causam acúmulo excessivo de líquido nos pulmões) e Síndrome de
Encefalopatia Posterior Reversível – SEPR (alteração do sistema
nervoso que causa dor de cabeça, diminuição do nível de
consciência, convulsões e distúrbios visuais) com consequências
potencialmente graves, foram relatadas em pacientes recebendo
gencitabina como único agente ou em combinação com outros
medicamentos para câncer.

Esses eventos podem estar relacionados aos danos do endotélio
vascular (camada de células que recobre internamente os vasos
sanguíneos) possivelmente induzidos pela gencitabina. O cloridrato
de gencitabina deve ser descontinuado e medidas de apoio
instituídas, caso qualquer um desses eventos se desenvolva durante
a terapia.

Além da SDRA, a toxicidade pulmonar tem sido relatada com o uso
de cloridrato de gencitabina e também com o uso combinado de
cloridrato de gencitabina com outros medicamentos para câncer. Em
casos de toxicidade pulmonar grave, a terapia com cloridrato de
gencitabina deve ser interrompida imediatamente e medidas
apropriadas de apoio instituídas.

Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins,
o uso de cloridrato de gencitabina deve ser feito com cautela.

Interações medicamentosas

Dependendo da dose de cloridrato de gencitabina utilizada para o
tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas e com a
administração simultânea (ou até 7 dias após) de altas doses de
radioterapia, foi observada uma inflamação intensa das mucosas
(como na parte interna da boca), esôfago e pulmões, podendo ser
fatal. Ainda não foi definido um método ideal para a administração
segura de cloridrato de gencitabina com doses terapêuticas de
radiação.

Não foram realizados estudos específicos de interações
medicamentosas de cloridrato de gencitabina com outros
medicamentos.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre
cloridrato de gencitabina e plantas medicinais, nicotina e doenças
com estado de comorbidade (ocorrência conjunta de dois ou mais
sintomas de doenças em um mesmo indivíduo avaliado
clinicamente).

Como cloridrato de gencitabina é administrado somente por via
intravenosa, a interação com alimentos é improvável.

Informe a seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Cloridrato de Gencitabina – Accord
Farma

Os eventos adversos relatados durante os estudos
clínicos são

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Sistema gastrointestinal:

Anormalidades nos testes de função do fígado são bastante
comuns, porém são usualmente leves, não progressivas e raramente
requerem interrupção do tratamento. Náusea (vontade de vomitar) e
náusea acompanhada de vômito são muito comuns. Esta reação adversa
é raramente dose-limitante e é facilmente contornável com
antieméticos (medicamentos que tratam a náusea) atualmente em uso
clínico.

Sistema geniturinário:

Hematúria (urina com sangue) e proteinúria (proteína na urina)
leves.

Pele e anexos:

Erupção cutânea (lesões na pele), frequentemente associada com
prurido (coceira). A erupção é geralmente leve.

Corpo como um todo:

Sintomatologia semelhante à da gripe é muito comum. Os sintomas
mais comumente relatados são febre, dor de cabeça, calafrios,
mialgia (dor muscular), astenia (fraqueza) e anorexia (falta de
apetite).

Sistema cardiovascular:

Edema (inchaço) e edema periférico (inchaço nas extremidades).
Poucos casos de hipotensão (pressão sanguínea baixa) foram
relatados.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Sistema hematológico e linfático:

Devido à gencitabina ser um supressor da medula óssea, podem
ocorrer anemia, leucopenia (diminuição do número de leucócitos) e
trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas) como resultados
da administração. Neutropenia febril (febre na presença da
diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente) é comumente
reportada.

Sistema gastrointestinal:

Diarreia e estomatite (inflamação na boca).

Sistema respiratório:

Dispneia (respiração difícil).

Pele e anexos:

Alopecia (perda de cabelo).

Corpo como um todo:

Tosse, rinite (inflamação da mucosa nasal), mal-estar e sudorese
(suor em excesso). Febre e astenia (fraqueza) são também relatadas
como sintomas isolados.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Sistema respiratório:

Broncoespasmo (contração brusca dos brônquios) após infusão de
gencitabina. Pneumonite intersticial (inflamação dos pulmões) foi
relatada.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

Hipersensibilidade:

Reação anafilactoide (reação alérgica grave generalizada).

Os eventos adversos relatados após o início da
comercialização são

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Sistema respiratório:

Efeitos pulmonares, algumas vezes graves [tais como edema
pulmonar (acúmulo excessivo de líquido nos pulmões), pneumonite
intersticial (inflamação dos pulmões) ou Síndrome do Desconforto
Respiratório Agudo – SDRA (tipo de insuficiência pulmonar provocado
por diversos distúrbios que causam acúmulo excessivo de líquido nos
pulmões)] foram relatados em associação com a gencitabina. Sistema
geniturinário: Síndrome Hemolítico-Urêmica – SHU (coagulação
intravascular renal glomerular) foi relatada em pacientes recebendo
gencitabina. Sistema gastrointestinal: alterações da função do
fígado, incluindo elevação dos níveis das enzimas do fígado.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

Sistema cardiovascular:

Insuficiência cardíaca (incapacidade do coração de bombear
quantidade adequada de sangue) e arritmias (alteração do ritmo
cardíaco normal).

Sistema vascular:

Vasculite periférica (inflamação dos vasos periféricos),
gangrena (morte do tecido causada pela ausência de circulação de
sangue) e Síndrome da Hemorragia Alveolar (manifestação de uma
série de doenças resultando em sangramento pulmonar).

Pele e anexos:

Reações graves na pele, tais como descamação e erupções cutâneas
bolhosas (lesões na pele com bolhas).

Lesões, intoxicações e complicações nos procedimentos: foram
relatadas reações devido à readministração de radiação.

Sistema nervoso:

Foi relatado Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível
(alteração do sistema nervoso que causa dor de cabeça, diminuição
do nível de consciência, convulsões e distúrbios visuais).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Cloridrato de Gencitabina – Accord
Farma

Crianças

Embora o cloridrato de gencitabina tenha sido avaliado em
estudos clínicos em vários tipos de tumores em crianças, os
resultados obtidos demonstraram-se insuficientes para estabelecer a
eficácia e segurança do seu uso em crianças.

Idosos

Para mais informações sobre uso de cloridrato de gencitabina em
pacientes idosos verifique a seção.

Gravidez e Lactação

O uso de cloridrato de gencitabina deve ser evitado em mulheres
grávidas ou amamentando, devido ao risco de causar alterações no
feto ou bebê (Gravidez Categoria D).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Efeito na capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

O cloridrato de gencitabina causa sonolência leve à moderada,
podendo interferir na capacidade de julgamento, pensamento e ação.
Portanto, os pacientes devem evitar dirigir veículos ou operar
maquinário até que tenham certeza de que seu desempenho não foi
afetado.

Composição do Cloridrato de Gencitabina – Accord
Farma

Apresentações

Cloridrato de gencitabina:

É um pó estéril liofilizado, apresentado em frascos de vidro
transparente tipo I de 10 e 50 ml de capacidade, contendo
cloridrato de gencitabina, equivalente a 200 mg ou 1 g de
gencitabina em base livre, respectivamente.

Após reconstituição com cloreto de sódio a 0,9%, 5 ml para 200
mg e 25 ml para 1g, o ph da solução resultante está entre 2,7 e
3,3.

Somente para administração intravenosa.

Uso adulto acima de 18 anos.

Composição

Cada frasco contém:

Cloridrato de gencitabina 227,7 mg*.

*Equivalente a 200 mg de gencitabina base.

Excipientes:

manitol, acetato de sódio. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de
sódio podem ter sido adicionados para ajuste de pH.

Água para injeção em quantidade suficiente para 1mL.

Cada frasco contém:

Cloridrato de gencitabina 1,138 g*.

*Equivalente a 1 g de gencitabina base.

Excipientes:

manitol, acetato de sódio. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de
sódio podem ter sido adicionados para ajuste de pH.

Água para injeção em quantidade suficiente para 1mL.

Superdosagem do Cloridrato de Gencitabina – Accord Farma

Não há antídoto para superdose de gencitabina. No caso de
suspeita de superdose, o paciente deve ser avaliado em relação ao
número de células do sangue e deve receber terapia de suporte, se
necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Gencitabina –
Accord Farma

Radioterapia

Uso concomitante (uso simultâneo ou em ciclo ≤ 7
dias)

A toxicidade associada a esta terapia multimodal depende de
muitos fatores diferentes, incluindo a dose e a frequência da
administração de gencitabina, a dose da radiação e sua técnica de
planejamento, o tecido e o volume-alvo. Os estudos pré-clínicos e
clínicos demonstraram que a gencitabina tem atividade
radiossensitiva. Em um estudo no qual foi administrada
concomitantemente gencitabina (na dose de 1.000 mg/m2) e
radiação torácica em doses terapêuticas (por até 6 semanas
consecutivas em pacientes com CPCNP), foi observada toxicidade
significativa, na forma de mucosite grave e potencialmente fatal,
especialmente esofagites e pneumonites, particularmente em
pacientes recebendo altas doses de radioterapia (quantidade média
de 4.795 cm3).

Estudos posteriores sugerem que é possível administrar
gencitabina em doses menores, concomitantemente com a radioterapia,
com toxicidade previsível (exemplo: estudo de Fase 2 em CPCNP).
Durante 6 semanas foi administrada radioterapia torácica (dose de
66 Gy), gencitabina (4 doses de 600 mg/m2) e cisplatina
(2 doses de 80 mg/m2). Vários estudos de Fases 1 e 2
demonstraram que o uso isolado da gencitabina na dose de 300
mg/m2/semana é possível de ser realizada com a
radioterapia para CPCNP e para câncer pancreático. Ainda não foi
definido o regime ótimo para a administração segura da gencitabina
com doses terapêuticas de radioterapia.

Uso isolado (administração em ciclos gt; 7
dias)

A análise dos dados não indica aumento da toxicidade quando
a gencitabina é administrada mais de 7 dias antes ou depois da
radiação. Os dados sugerem que a terapia com gencitabina pode
ser iniciada após o término dos efeitos agudos da
radioterapia ou pelo menos após uma semana do término da
radiação.

Foram relatadas lesões devido à radiação sobre os tecidos-alvo
(exemplo: esofagite, colite e pneumonite) em associação com o
uso isolado ou combinado da gencitabina.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre
gencitabina e fitoterápicos, nicotina e doenças com estado de
comorbidade.

Interação Alimentícia do Cloridrato de Gencitabina – Accord
Farma

Como gencitabina é administrado somente por via intravenosa, a
interação com alimentos é improvável.

Ação da Substância Cloridrato de Gencitabina – Accord Farma

Resultados de eficácia

Câncer de bexiga

Estudos clínicos comprovam a eficácia de gencitabina neste tipo
de tumor.

Gencitabina em monoterapia: a gencitabina foi estudada como
droga isolada para o tratamento do câncer de bexiga. A
atividade da droga foi testada em um estudo de Fase 1 e em outros
três estudos de Fase 2 em câncer de bexiga avançado ou
metastático. Assim, os estudos realizados demonstraram que os
índices de resposta com gencitabina isolada variaram entre 24% a
28%.

Além disso, foram observados índices de resposta de 23% a 27%
com gencitabina isolada em pacientes previamente tratados com
quimioterapia para doença metastática.

Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em
associação a outro quimioterápico

Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) também foi
combinada a outras drogas. Devido ao seu mecanismo de ação, a
gencitabina tem o potencial de ser sinérgica com a cisplatina.
Estudos realizados in vivo e in vitro
demonstraram esse sinergismo.

Foram realizados estudos de gencitabina combinada com cisplatina
para o tratamento de câncer de bexiga, usando o esquema posológico
de três semanas, com índice de resposta total de 41%. Os três
estudos de Fase 2 combinando gencitabina e cisplatina mostraram
índices significativos de resposta completa de 11,8%; 23,5% e 27,7%
que, supostamente aumentaria o número de pacientes livres da doença
e o total de sobreviventes. Esses resultados compararam-se
favoravelmente aos índices de resposta de 10% a 20% observados com
outros regimes com cisplatina.

Câncer pancreático

Dados de 2 estudos clínicos avaliaram o uso de Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) em pacientes com câncer pancreático
localmente avançado ou metastático. O primeiro estudo comparou
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) ao 5-FU em pacientes
que não receberam nenhuma quimioterapia prévia. O segundo estudou o
uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em pacientes
com câncer pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um
regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrado
intravenosamente na dose de 1.000 mg/m2 por 30 minutos,
uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade
tornasse necessária a suspensão da droga), seguida por uma semana
de descanso do tratamento com Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa).

O segundo estudou o uso de Gencitabina em pacientes com câncer
pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um regime
contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de
gencitabina foi administrado intravenosamente na dose de 1.000
mg/m2 por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7
semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a
suspensão da droga), seguida por uma semana de descanso do
tratamento com gencitabina.

Ciclos subsequentes consistiram de injeções semanais por 3
semanas consecutivas seguidas de uma semana de descanso a cada 4
semanas. O parâmetro de eficácia primária nesses estudos foi o
“benefício clínico”, que é uma medida de melhora clínica baseada no
consumo de analgésicos, intensidade de dor, condição clínica e
alteração de peso. Definições para a melhora dessas variáveis foram
formuladas prospectivamente durante o escopo dos 2 estudos.

Um paciente foi considerado como clinicamente
beneficiado se

O paciente apresentou redução na intensidade da dor (Cartão
de avaliação de dor memorial) ou no consumo de analgésico ≥ 50% ou
melhora da condição clínica (Escala de Karnofsky) de 20 pontos ou
mais por um período de no mínimo 4 semanas consecutivas, sem
apresentar piora assistida em qualquer um dos outros parâmetros. A
piora assistida foi definida como 4 semanas consecutivas com
qualquer aumento na intensidade da dor ou no consumo de analgésicos
ou uma diminuição de 20 pontos na condição clínica ocorrida durante
as 12 primeiras semanas de tratamento, ou o paciente ficou
estável em todos os parâmetros não mencionados e apresentou ganho
de peso característico assistido (aumento ≥ 7% mantido por ≥ 4
semanas) não devido ao acúmulo de fluido.

O primeiro foi um estudo comparativo multicêntrico (17 centros
nos EUA e Canadá), prospectivo, simples-cego, dois braços,
randomizados para Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) ou
5-FU em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou
metastático que receberam tratamento prévio com quimioterapia. O
5-FU foi administrado intravenosamente na dose semanal de 600
mg/m2 por 30 minutos. Pacientes tratados com Cloridrato
de Gencitabina (substância ativa) tiveram aumentos estatisticamente
significativos de benefício clínico, sobrevida e período de
progressão da doença comparado ao 5-FU. Não foram observadas
respostas objetivas tumorais não confirmadas com ambos os
tratamentos.

O benefício clínico foi atingido por 14 pacientes tratados com
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) e por 3 pacientes
tratados com 5-FU. Um paciente do grupo de Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) apresentou melhora em todos os 3
parâmetros primários (intensidade da dor, consumo de analgésicos e
condição clínica). Onze pacientes do grupo de Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) e 2 pacientes do grupo do 5-FU
apresentaram melhora no consumo de analgésicos e/ou na intensidade
da dor, com condição clínica estável. Dois pacientes do grupo de
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) apresentaram melhora
no consumo de analgésicos ou intensidade da dor, com melhora da
condição clínica. Um paciente do braço do 5-FU ficou estável com
relação à intensidade da dor e consumo de analgésicos com melhora
da condição clínica. Nenhum paciente atingiu o benefício clínico
baseado no ganho de peso em ambos os tratamentos.

Outro estudo aberto, multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá)
utilizou Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em 63
pacientes com câncer pancreático avançado tratado previamente com
5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Este estudo mostrou taxa de
benefício clínico de 27% e sobrevida mediana de 3,9 meses.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
(CPCNP)

Dados de 2 estudos clínicos randomizados (657 pacientes)
suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em
combinação com a cisplatina para o tratamento de primeira linha de
pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático.

Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em
combinação com cisplatina versus cisplatina como agente
isolado

Este estudo foi conduzido na Europa, nos Estados Unidos e no
Canadá em 522 pacientes com CPCNP estágio clínico IIIA e IIIB
inoperáveis ou IV que não tinham recebido quimioterapia prévia. Uma
dose de 1.000 mg/m2 de Cloridrato de Gencitabina
(substância ativa) foi administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo
de 28 dias em combinação com cisplatina, dose de 100
mg/m2, administrada no dia 1 de cada ciclo. Uma dose de
100 mg/m2 de cisplatina como agente isolado foi
administrada no dia 1 a cada ciclo de 28 dias. O objetivo primário
foi a sobrevida. Observou-se um desequilíbrio com relação à
histologia em 48% dos pacientes no grupo de cisplatina e, em 37%
dos pacientes no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa) mais cisplatina, a histologia era adenocarcinoma.

O tempo de sobrevida mediano no grupo de Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina foi de 9,0 meses,
comparado a 7,6 meses do grupo de cisplatina como agente isolado. O
tempo mediano para a progressão da doença foi de 5,2 meses no grupo
de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina
comparado a 3,7 meses no grupo da cisplatina. A taxa de resposta
objetiva no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa)
mais cisplatina foi de 26%, comparada a 10% com cisplatina. Não foi
observada nenhuma diferença entre os grupos de tratamento com
relação à duração de resposta.

Câncer de mama

Dados de um estudo multicêntrico, randomizado, Fase 3 (529
pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa) em combinação com paclitaxel para o tratamento de pacientes
com câncer de mama que receberam previamente quimioterapia
adjuvante/neoadjuvante de antraciclina, a menos que esta tenha sido
clinicamente contraindicada. Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa), na dose de 1.250 mg/m2, foi administrado nos
dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias com uma dose de 175
mg/m2 de paclitaxel administrado previamente ao
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) no dia 1 de cada
ciclo. Paclitaxel, na dose de 175 mg/m2 foi administrado
como agente isolado no dia 1 de cada ciclo de 21 dias como braço
controle. A combinação de Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa) com paclitaxel resultou em melhora estatisticamente
significante no tempo documentado para a progressão da doença e na
taxa de resposta geral comparada a monoterapia com paclitaxel. Além
disso, com base na análise do intervalo de sobrevida, houve uma
forte tendência a melhora da sobrevida no grupo que recebeu
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa).

Outros estudos clínicos

Foi observada toxicidade aumentada quando Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) foi administrado mais frequentemente
que uma vez por semana ou com infusões mais longas que 60 minutos.
Os resultados de um estudo de Fase 1 com Cloridrato de Gencitabina
(substância ativa) para avaliar a dose máxima tolerada (MDT) usando
uma dose diária por 5 dias consecutivos, mostraram que os pacientes
desenvolveram hipotensão significante e sintomas graves semelhantes
aos da gripe, que foram intoleráveis em doses acima de 10
mg/m2. A incidência e a gravidade desses eventos estavam
relacionadas à dose.

Outros estudos de Fase 1 usando um esquema de duas vezes por
semana atingiram MDT de apenas 65 mg/m2 (30 minutos de
infusão) e 150 mg/m2 (bolus em 5 minutos). As
toxicidades dose-limitantes foram trombocitopenia e sintomas
semelhantes aos da gripe, particularmente astenia. Em um
estudo de Fase 1 para avaliar o tempo máximo tolerado de infusão,
verificou-se toxicidade clinicamente significante, definida como
mielossupressão, com doses semanais de 300 mg/m2 ou com
tempo de infusão maior ou igual a 270 minutos. A meia-vida da
gencitabina é influenciada pela duração da infusão e a toxicidade
parece estar aumentada se Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa) for administrado mais frequentemente que uma vez por semana
ou com infusões em tempo maior que 60 minutos.

Características farmacológicas

Descrição

O Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é o
monocloridrato de 2′-deoxi-2′,2′-difluorocitidina (isômero beta),
isto é, um nucleosídeo análogo com atividade antitumoral. A fórmula
molecular é
C9H11F2N3O4HCl.
Seu peso molecular é de 299,66. O Cloridrato de Gencitabina
(substância ativa) é um sólido branco a branco-amarelado, é solúvel
em água, levemente solúvel em metanol e praticamente insolúvel em
etanol e em solventes orgânicos polares.

Atividade citotóxica em modelos de cultura de
células

A gencitabina exibe especificidade para a fase celular,
primariamente matando células que estão sofrendo a síntese do ADN
(Fase S) e bloqueando a progressão de células através da fase
ligada a G1/S.

Metabolismo Celular e Mecanismo de Ação

A gencitabina (dFdC) é metabolizada intracelularmente pelas
quinases-nucleosídeo aos nucleosídeos ativos difosfato (dFdCDP) e
trifosfato (dFdCTP). A ação citotóxica da gencitabina parece ser
devida à inibição da síntese do ADN (ácido desoxirribonucleico)
pela dupla ação do dFdCDP e do dFdCTP. Primeiro, o dFdCDP inibe a
ribonucleotídeo redutase que é responsável pela catalisação das
reações que geram os deoxinucleosídeos trifosfatos para a síntese
do ADN. A inibição desta enzima pelo dFdCDP causa uma redução nas
concentrações de deoxinucleosídeos em geral e em especial na de
dCTP. Segundo, o dFdCTP compete com o dCTP para incorporação no
ADN. Assim, a redução na concentração intracelular de dCTP
potencializa a incorporação de dFdCTP no ADN
(auto-potencialização). Após a gencitabina ser incorporada ao ADN,
é adicionado um nucleotídeo ao crescimento das cadeias de ADN. Após
esta adição, há uma inibição completa na síntese subsequente de
ADN. A epsilon-ADNpolimerase é incapaz de remover a gencitabina e
restaurar o crescimento das cadeias de ADN (terminação mascarada de
cadeia). Em células linfoblastoides CEM T, a gencitabina induz a
fragmentação internucleossomal do ADN, uma característica do
processo programado de morte celular.

Propriedades Farmacodinâmicas

A gencitabina demonstrou in vitro atividade
sinérgica dose-dependente com a cisplatina. Não foi observado
nenhum efeito cumulativo de cisplatina sobre a gencitabina dCTP ou
quebra da dupla de filamentos do ADN. In vivo, a
gencitabina demonstrou atividade em combinação com a cisplatina
contra os xenoenxertos LX-1 e CALU-6 de pulmão humano, mas foi
observada uma atividade mínima com os xenoenxertos NCI-H460 ou
NCI-H520. A gencitabina foi sinérgica com cisplatina em
xenoenxertos de Lewis em pulmão de camundongos. A exposição
sequencial à gencitabina 4 horas antes da cisplatina produziu uma
maior interação.

Propriedades Farmacocinéticas

O volume de distribuição foi aumentado com o prolongamento
das infusões. O volume de distribuição da gencitabina foi de 50
L/m2 após infusões com duração inferior a 70 minutos,
indicando que a gencitabina, após curto período de infusão não é
extensivamente distribuída nos tecidos. Em longos períodos de
infusão, o volume de distribuição aumentou para 370
L/m2, refletindo um lento equilíbrio da gencitabina no
interior dos tecidos. As análises de farmacocinética populacional
de estudos de dose única e múltipla mostram que o volume de
distribuição é significantemente influenciado pelo período de
infusão e sexo. A ligação de gencitabina às proteínas plasmáticas é
desprezível.

Menos de 10% de uma dose intravenosa é recuperada na urina como
gencitabina inalterada. Gencitabina e dFdU (2′-deoxi-2′,2′-
difluorouradina) são os únicos compostos encontrados no plasma e
compreendem 99% do material relacionado à droga recuperados na
urina. Gencitabina é rapidamente retirada do plasma, principalmente
pelo metabolismo do metabólito inativo, dFdU. O metabólito ativo
(trifosfato de gencitabina) pode ser extraído de células
mononucleares de sangue periférico. A meia-vida da fase terminal do
trifosfato de gencitabina das células mononucleares varia de 1,7 a
19,4 horas.

O clearance sistêmico é afetado pelo sexo e pela idade.
Estes efeitos resultam em diferenças na concentração plasmática de
gencitabina e na velocidade de eliminação (meia-vida) da circulação
sistêmica. O clearance sistêmico variou entre 30 e 90
L/h/m2 aproximadamente. Com o tempo de infusão
recomendado, a meia-vida variou de 42 a 94 minutos, dependendo da
idade e do sexo.

Quando Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) (na dose de
1.250 mg/m2 nos dias 1 e 8) e cisplatina (na dose de 75
mg/m2 no dia 1) foram administrados em pacientes com
câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), o
clearance de gencitabina no dia 1 foi de 128
L/h/m2 e no dia 8 foi de 107 L/h/m2. O
clearance de cisplatina no mesmo estudo foi de 3,94
mL/min/m2, com uma meia-vida de 134 horas. As análises
dos dados de pacientes com câncer de mama metastático mostraram que
em média, Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) apresenta
pouco ou nenhum efeito na farmacocinética (clearance e
meia-vida) do paclitaxel e vice-versa.

Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é esperado dentro de
horas após a aplicação, mas a eficácia terapêutica é observada
durante todo o tempo.

Cuidados de Armazenamento do Cloridrato de Gencitabina –
Accord Farma

O cloridrato de gencitabina deve ser armazenado em temperatura
ambiente (15 a 30ºC). Não colocar na geladeira. O prazo de validade
do produto nestas condições de armazenagem é de 24 meses.

As soluções de cloridrato de gencitabina prontas para serem
utilizadas podem ser mantidas em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e
devem ser administradas dentro de 24 horas. Desprezar a porção não
usada. As soluções preparadas de gencitabina não devem ser
refrigeradas, uma vez que pode ocorrer a formação de cristais.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura ambiente (15 a 30ºC)
por 24 horas.

Aspecto físico

O cloridrato de gencitabina é um pó liofilizado branco a
branco-amarelado, solúvel em água.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Cloridrato de Gencitabina – Accord
Farma

MS – 1.5537.0011.

Farm. Resp.:

Dr. Ricardo Luiz Gonçalves Medina.
CRF-SP nº 74.264.

Fabricado por:

Intas Pharmaceuticals Ltd.
Matoda 382 210, Dist. Ahmedabad – Índia.

Importado por:

Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01 – Santo Amaro – São Paulo/SP.
CNPJ: 64.171.697/0001-46.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Cloridrato-De-Gencitabina-Accord-Farma, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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