Cloridrato de Dorzolamida Maleato de Timolol Nova
Química

Contraindicação do Cloridrato de Dorzolamida + Maleato
de Timolol – Nova Química

O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas) é contraindicado para pacientes
com

• Doença reativa das vias aéreas, asma brônquica ou histórico de
  asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica grave;
• Bradicardia sinusal, bloqueio sinoatrial, bloqueio
  atrioventricular de segundo ou terceiro graus, insuficiência
  cardíaca manifesta, choque cardiogênico;
• Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Essas contraindicações têm como base os componentes e não são
específicas da associação.

Como usar o Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de
Timolol – Nova Química

A dose é de uma gota de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de
Timolol (substâncias ativas) no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao
dia.

Quando Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas) for substituir outro(s) agente(s) oftálmico(s)
antiglaucomatoso(s), descontinue o(s) outro(s) agente(s) após a
administração apropriada em um dia, e comece a administrar
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas)
no dia seguinte.

Se outro agente oftálmico tópico estiver sendo usado, Cloridrato
de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) e o outro
agente devem ser administrados com um intervalo de, pelo menos, 10
minutos.

Quando se utiliza a oclusão nasolacrimal ou se fecha as
pálpebras, durante 2 minutos, a absorção sistêmica é reduzida. Isso
pode resultar em aumento da atividade local.

Instruções de uso

1. Para abrir o frasco, deve-se girar a tampa,
   desrosqueando-a.
2. Para aplicar o medicamento, o paciente deve inclinar a cabeça
   para trás e puxar levemente a pálpebra inferior para formar uma
   bolsa entre a pálpebra e o olho.
3. O paciente deve inverter o frasco, apertando-o levemente, até
   que uma única gota seja dispensada no olho, conforme orientação
   médica( Imagem 1).
4. Após o uso de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
   (substâncias ativas), o paciente deve pressionar com o dedo o canto
   do olho próximo ao nariz (conforme demonstrado na figura abaixo)
   por 2 minutos. Isso ajuda a manter Cloridrato de Dorzolamida +
   Maleato de Timolol (substâncias ativas) no olho (Imagem 2).
5. Repetir os passos acima para aplicar o medicamento no outro
   olho, se recomendado.
6. O paciente deve recolocar a tampa, rosqueando-a.

 Não toque a ponta do frasco nos olhos ou nas
pálpebras.

Se manuseados inadequadamente, os medicamentos oftálmicos podem
ser contaminados por bactérias comuns, conhecidas por causar
infecções oculares. O uso de medicamentos oftálmicos contaminados
pode causar lesões oculares graves e perda da visão. Em caso de
suspeita de contaminação do medicamento ou se o paciente
desenvolver uma infecção ocular, o paciente deve ser orientado a
contatar o médico imediatamente.

Precauções do Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de
Timolol – Nova Química

Há exemplo de outros agentes oftálmicos tópicos, esse
medicamento pode ser absorvido por via sistêmica. O timolol é um
betabloqueador; portanto, os mesmos tipos de reações adversas
observadas com a administração sistêmica dos betabloqueadores podem
ocorrer com a administração oftálmica.

Reações cardiorrespiratórias

Por causa da presença do Maleato de Timolol, a insuficiência
cardíaca deve ser adequadamente controlada antes de se iniciar o
tratamento com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas). Pacientes com histórico de doença
cardiovascular, incluindo insuficiência cardíaca, devem ser
monitorados para sinais de deterioração dessas doenças e a
frequência cardíaca deve ser verificada.

Devido ao efeito negativo no tempo de condução, os
betabloqueadores devem ser prescritos com cautela para pacientes
com bloqueio cardíaco de primeiro grau.

Reações respiratórias e cardíacas, incluindo morte por
broncoespasmo em pacientes com asma e raramente morte em associação
com insuficiência cardíaca, foram relatadas após a administração da
solução oftálmica de Maleato de Timolol.

Em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
leve/moderada, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas) deve ser usado com cautela, e apenas se o
benefício potencial superar o risco potencial.

Distúrbios vasculares

Pacientes com distúrbios/doenças circulatórias periféricas
graves (ex. formas graves da doença de Raynaud ou síndrome de
Raynaud) devem ser tratados com cautela.

Mascaramento de sintomas de hipoglicemia em pacientes
com diabetes mellitus

Agentes bloqueadores betadrenérgicos devem ser administrados com
cautela em pacientes sujeitos a hipoglicemia espontânea ou
pacientes diabéticos (especialmente àqueles com diabetes instável)
que recebem insulina ou agentes hipoglicemiantes orais. Os
agentes bloqueadores betadrenérgicos podem mascarar os sinais e
sintomas de hipoglicemia aguda.

Mascaramento da tireotoxicose

Agentes bloqueadores betadrenérgicos podem mascarar determinados
sinais clínicos do hipertireoidismo (ex. taquicardia). Pacientes
com suspeita de desenvolvimento de tireotoxicose devem ser
monitorados com cuidado para evitar a retirada abrupta do agente
betadrenérgico, o que pode precipitar uma crise de tireoide.

Anestesia cirúrgica

A necessidade ou conveniência da retirada de agentes
bloqueadores betadrenérgicos antes de grandes cirurgias é
controversa. Se necessário durante a cirurgia, os efeitos dos
agentes bloqueadores betadrenérgicos podem ser revertidos por doses
suficientes de agonistas adrenérgicos.

Disfunção renal e hepática

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias
ativas) não foi estudado em pacientes com disfunção renal grave
(depuração de creatinina lt; 30mL/min). Uma vez que o Cloridrato de
Dorzolamida e seus metabólitos são excretados predominantemente
pelos rins, Timosopt não é recomendado para esses pacientes.

A associação de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas) não foi estudada em pacientes com disfunção
hepática, portanto, deve ser usado com cautela nesses
pacientes.

Imunologia e hipersensibilidade

Há exemplo de outros agentes oftálmicos tópicos, esse
medicamento pode ser absorvido por via sistêmica. A dorzolamida é
uma sulfonamida; portanto, os mesmos tipos de reações adversas
observadas durante a administração sistêmica de sulfonamidas podem
ocorrer com a administração oftálmica, como síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Caso ocorram
sinais de reações graves ou hipersensibilidade, o uso da preparação
deve ser suspenso.

Em estudos clínicos, foram relatados efeitos adversos oculares
locais com a administração crônica de solução oftálmica de
Cloridrato de Dorzolamida principalmente conjuntivite e reações
palpebrais. Algumas dessas reações tiveram aparência e curso
clínico de reações do tipo alérgicas e desapareceram com a
suspensão do tratamento medicamentoso. Reações semelhantes
foram relatadas com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas). Se tais reações forem observadas, deve-se
considerar a suspensão do tratamento com Cloridrato de Dorzolamida
+ Maleato de Timolol (substâncias ativas).

Enquanto estiverem recebendo betabloqueadores, pacientes com
histórico de atopia ou reações anafiláticas graves a uma variedade
de alérgenos podem ser mais reativos à estimulação repetida
acidental, diagnóstica ou terapêutica com tais alérgenos. Esses
pacientes podem não apresentar resposta às doses usuais de
epinefrina usadas para tratar reações anafiláticas.

Tratamento combinado

Existe a possibilidade de efeito aditivo sobre os efeitos
sistêmicos conhecidos da inibição da anidrase carbônica em
pacientes que recebem inibidores orais e tópicos da
anidrase carbônica concomitantemente. A administração
concomitante de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas) e de inibidores da anidrase carbônica por via
oral não foi estudada e não é recomendada.

Pacientes que já estão recebendo bloqueadores betadrenérgicos
sistêmicos e começam a utilizar devem ser observados quanto ao
possível efeito aditivo sobre a pressão intraocular ou sobre os
efeitos sistêmicos conhecidos do bloqueio betadrenérgico. O uso de
dois bloqueadores betadrenérgicos tópicos não é recomendado.

Outros

O controle de pacientes com glaucoma agudo de ângulo
fechado requer outras intervenções terapêuticas além de agentes
oculares hipotensores. O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de
Timolol (substâncias ativas) não foi estudado em pacientes com
glaucoma agudo de ângulo fechado.

Foi relatado descolamento da coroide com a administração de
tratamento supressor de humor aquoso (por exemplo, timolol,
acetazolamida, dorzolamida) após procedimentos de filtração.

Pacientes com baixa contagem de células endoteliais são mais
propensos ao desenvolvimento de edema de córnea. Deve-se tomar
precauções quando Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas) for prescrito para esse grupo de
pacientes.

Uso de lentes de contato

O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias
ativas) contém o conservante cloreto de benzalcônio, que pode se
depositar nas lentes de contato gelatinosas; portanto, Cloridrato
de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) não deve
ser administrado quando essas lentes estiverem sendo
utilizadas. As lentes devem ser retiradas antes da aplicação
das gotas e só devem ser recolocadas 15 minutos depois.

Gravidez e Lactação

Categoria C.

Não existem estudos adequados e bem controlados em grávidas. O
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas)
deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios
potenciais justificarem os possíveis riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Não se sabe se o Cloridrato de Dorzolamida é excretado no leite
materno. O Maleato de Timolol é excretado no leite materno. Uma vez
que reações adversas graves podem ocorrer em lactentes, deve-se
decidir entre descontinuar o aleitamento ou a medicação, levando-se
em consideração sua importância para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia da solução oftálmica de Cloridrato
de Dorzolamida 2% foi estabelecida em estudo clínico com crianças
menores de 6 anos de idade. Neste estudo, pacientes menores de 6
anos e maiores de 2 anos de idade cuja PIO não foi controlada com
monoterapia receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de
Timolol (substâncias ativas). Nesses pacientes Cloridrato de
Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) foi
geralmente bem tolerado.

Uso em idosos

Do número total de pacientes dos estudos clínicos com Cloridrato
de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas), 49%
tinham 65 anos ou mais e 13% tinham 75 anos ou mais.

No geral, nenhuma diferença na eficácia ou no perfil de
segurança foi observada entre esses pacientes e pacientes mais
novos, mas o aumento da sensibilidade individual em alguns idosos
não pode ser desconsiderado.

Dirigir ou operar máquinas

Existem efeitos adversos associados ao uso de Cloridrato de
Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) que podem
afetar a capacidade em alguns pacientes de dirigir e/ou operar
máquinas

Este medicamento pode causar
doping.

Reações Adversas do Cloridrato de Dorzolamida + Maleato
de Timolol – Nova Química

Nos estudos clínicos para Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de
Timolol (substâncias ativas) as reações adversas observadas são
consistentes com aquelas relatadas previamente com Cloridrato de
Dorzolamida e/ou Maleato de Timolol. Durante os estudos clínicos,
1.035 pacientes foram tratados com Cloridrato de Dorzolamida +
Maleato de Timolol (substâncias ativas). Aproximadamente 2,4%
de todos os pacientes descontinuaram a terapia com Cloridrato de
Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) devido a
reações adversas oculares locais e, aproximadamente 1,2% de todos
os pacientes descontinuaram devido a reações adversas locais
sugestivas de alergia ou hipersensibilidade (como inflamação
palpebral e conjuntivite).

Como outros medicamentos oftálmicos aplicados topicamente,
timolol é absorvido na circulação sistêmica. Isso pode causar
reações adversas semelhantes aos agentes betabloqueadores
sistêmicos. A incidência de reações adversas sistêmicas após a
administração oftálmica tópica é menor que administração
sistêmica.

As seguintes reações adversas foram relatadas com
formulações contendo Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas), durante os estudos clínicos ou durante a
experiência pós-comercialização

• Muito comum: (≥ 1/10); 
• Comum: (≥ 1/100 a lt; 1/10); 
• Incomum: (≥ 1/1.000 a lt; 1/100);
• Rara: (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000);
• Desconhecida** (não pode ser calculada a partir dos dados
  disponíveis).

Distúrbios do sistema imunológico

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas)

Rara

​

Sinais e sintomas de reações alérgicas sistêmicas incluindo
angioedema, urticária, prurido, erupção cutânea, anafilaxia.

Maleato de Timolol colírio, solução

Rara

Sinais e sintomas de reações alérgicas incluindo angioedema,
urticária, prurido, erupção cutânea localizada e generalizada,
anafilaxia.

Desconhecido

Prurido.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Maleato de Timolol colírio, solução

Desconhecido

Hipoglicemia.

Distúrbios psiquiátricos

Maleato de Timolol colírio, solução

Incomum

Depressão*.

Rara

Insônia*, pesadelos*, perda de memória.

Distúrbios do sistema nervoso

Cloridrato de Dorzolamida colírio, solução

Comum

Cefaleia*.

Rara

Tontura*, parestesia*.

Maleato de Timolol colírio, solução

Comum

Cefaleia*.

Incomum

Tontura*, síncope*.

Rara

Parestesia*, aumento dos sinais e sintomas de miastenia grave,
redução da libido*, acidente vascular cerebral*, isquemia
cerebral.

Distúrbios oculares

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas)

Muito comum

Queimação e ardência.

Comum

Injeção conjuntival, visão turva, erosão corneana, coceira
ocular, lacrimação.

Cloridrato de Dorzolamida colírio, solução

Comum

Inflamação palpebral*, irritação palpebral*.

Incomum

Ridociclite*.

Rara

Irritação, incluindo vermelhidão* e dor*, crosta palpebral*,
miopia transitória (solucionada com a descontinuação da terapia),
edema corneano*, hipotonia ocular*, descolamento coroidal (após
cirurgia de filtração)*.

Maleato de Timolol colírio, solução

Comum

Sinais e sintomas de irritação ocular, incluindo blefarite*,
ceratite*, redução da sensibilidade corneana e olhos secos*.

Incomum

Distúrbios visuais, incluindo alterações de refração (em alguns
casos, devido à descontinuação da terapia miótica)*.

Rara

Ptose, diplopia, descolamento coroidal (após cirurgia de
filtração)*.

Desconhecido

Coceira, lacrimejamento, vermelhidão, visão turva, erosão da
córnea.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Maleato de Timolol colírio, solução

Rara

Zumbido*.

Distúrbios cardíacos

Maleato de Timolol colírio, solução

Incomum

Bradicardia*.

Rara

Dor torácica*, palpitação*, edema*, arritmia*, insuficiência
cardíaca congestiva*, bloqueio cardíaco*, parada cardíaca*.

Desconhecido

Bloqueio atrioventricular, insuficiência cardíaca.

Distúrbios vasculares

Maleato de Timolol colírio, solução

Rara

Hipotensão*, claudicação, fenômeno de Raynaud, mão e pés
frios.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas)

Comum

Sinusite.

Rara

Falta de ar, insuficiência respiratória, rinite, raramente
broncoespasmo.

Cloridrato de Dorzolamida colírio, solução

Rara

Epistaxe*.

Maleato de Timolol colírio, solução

Incomum

Dispneia*.

Rara

Broncoespasmo (predominantemente em pacientes com doença
broncoespástica preexistente)*, insuficiência respiratória,
tosse*.

Distúrbios gastrintestinais

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas)

Muito comum

Disgeusia.

Cloridrato de Dorzolamida colírio, solução

Comum

Náusea*.

Rara

Irritação da garganta, boca seca*.

Maleato de Timolol colírio, solução

Incomum

Náusea*, dispepsia*.

Rara

Diarreia, boca seca*.

Desconhecido

Disgeusia, dor abdominal, vômito.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas)

Rara

Dermatite de contato, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise
epidérmica tóxica.

Cloridrato de Dorzolamida colírio, solução

Rara

Erupção cutânea*.

Maleato de Timolol colírio, solução

Rara

Alopecia*, erupção cutânea psoriasiforme ou exacerbação da
psoríase*.

Desconhecido

Erupção cutânea.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Maleato de Timolol colírio, solução

Rara

Lúpus eritematoso sistêmico.

Desconhecido

Mialgia.

Distúrbios renais e urinários

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas)

Incomum

Urolitíase.

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama

Maleato de Timolol colírio, solução

Rara

Doença de Peyronie*, diminuição da libido.

Desconhecido

Disfunção sexual.

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

Cloridrato de Dorzolamida colírio, solução

Comum

Astenia/fadiga*.

Maleato de Timolol colírio, solução

Incomum

Astenia/fadiga*.

*Essas reações adversas também foram observadas com Cloridrato
de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) durante a
experiência pós-comercialização.

**Reações adversas adicionais foram observadas com
betabloqueadores oftálmicos e podem potencialmente ocorrer com
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias
ativas).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Dorzolamida +
Maleato de Timolol – Nova Química

Não foram realizados estudos de interações medicamentosas
específicos com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas).

Em estudos clínicos, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de
Timolol (substâncias ativas) foi usado concomitantemente com as
seguintes medicações sistêmicas, sem evidência de interações
adversas: inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio,
diuréticos, anti-inflamatórios não esteroidais, incluindo ácido
acetilsalicílico e hormônios (por exemplo, estrogênio, insulina,
tiroxina).

Entretanto, é possível que ocorram efeitos aditivos, hipotensão
e/ou bradicardia acentuada quando a solução oftálmica de Maleato de
Timolol for administrada concomitantemente com bloqueadores dos
canais de cálcio, medicações depletoras de catecolamina,
antiarrítmicos, parassimpatomiméticos ou bloqueadores
betadrenérgicos por via oral.

Há relato de potencialização de bloqueio betadrenérgico
sistêmico (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca,
depressão) durante tratamento concomitante com inibidores da CYP2D6
(por exemplo: quinidina, inibidores da recaptação de serotonina) e
timolol.

O componente dorzolamida deste medicamento um inibidor da
anidrase carbônica e, embora administrado por via tópica, é
absorvido por via sistêmica. Em estudos clínicos, a solução
oftálmica de Cloridrato de Dorzolamida não foi associada a
distúrbios ácido-base. Entretanto, esses distúrbios foram relatados
com inibidores orais da anidrase carbônica e, algumas vezes,
resultaram em interações medicamentosas (por exemplo, toxicidade
associada ao tratamento com altas doses de salicilato). Portanto, a
possibilidade de tais interações medicamentosas deve ser
considerada em pacientes que estejam recebendo Cloridrato de
Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas).

Os agentes bloqueadores betadrenérgicos orais podem exacerbar a
hipertensão de rebote que pode ocorrer após a suspensão de
clonidina.

Ação da Substância Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de
Timolol – Nova Química

Resultados da eficácia

Foram conduzidos estudos clínicos de até 15 meses de duração
para comparar o efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida
+ Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia (administrado pela
manhã e à noite) com o efeito de timolol a 0,5% e da dorzolamida a
2,0% administrados individual e concomitantemente a pacientes com
glaucoma ou hipertensão ocular para os casos em que o tratamento
combinado fosse indicado. Esses casos incluem tanto pacientes não
tratados como pacientes controlados de forma inadequada com a
monoterapia com timolol. O efeito redutor da PIO de Cloridrato
de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia foi
maior do que o da monoterapia de dorzolamida a 2% 3x/dia ou de
timolol a 0,5% 2x/dia. O efeito redutor da PIO de Cloridrato de
Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia foi
equivalente ao do tratamento combinado com dorzolamida 2x/dia e
timolol 2x/dia.

Comparação com o tratamento combinado (pacientes
tratados inicialmente com timolol)

Em um estudo clínico de grupos paralelos, randomizado,
duplo-cego e com duração de 3 meses, os pacientes que receberam
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas)
2x/dia (n=151) foram comparados aos pacientes que receberam timolol
a 0,5% 2x/dia mais dorzolamida a 2,0% 2x/dia concomitantemente (n=
148).

Na concentração de vale matutina (hora 0) e na concentração de
pico matutina (hora 2), os pacientes que receberam Cloridrato de
Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) apresentaram
redução da PIO equivalente à observada em pacientes que receberam
os componentes individuais concomitantemente. Foram observadas as
seguintes reduções de PIO em relação ao período basal, obtidas após
2 semanas de monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia:

Tabela 1: Redução média adicional da PIO em relação
ao período basal com timolol (mmHg)^† (redução média % da
PIO)

^†Os pacientes deveriam apresentar PIO no período
basal ≥ 22 mmHg para serem admitidos.

Comparação com a monoterapia (pacientes submetidos a
‘washout‘ do tratamento)

Um estudo clínico de grupos paralelos, randomizado, duplo-cego e
com duração de 3 meses comparou Cloridrato de Dorzolamida + Maleato
de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia (n= 114) com a monoterapia
com timolol a 0,5% 2x/dia (n= 112) e a monoterapia com dorzolamida
a 2,0% 3x/dia (n= 109) em pacientes para os quais o tratamento
combinado fosse indicado.

Após um período de ‘washout‘ de 3 semanas de todas as
medicações hipotensoras oculares anteriores, os pacientes que
receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol
(substâncias ativas) apresentaram redução da PIO tanto na
concentração de vale matutina (hora 0) como na concentração de pico
matutina (hora 2), que foi maior do que a observada em pacientes
que receberam cada um dos componentes isoladamente.

Tabela 2: Redução média da PIO em relação ao
período basal (mmHg)^† (redução média % da
PIO)

^†Os pacientes deveriam apresentar PIO no período
basal ≥ 24 mmHg para serem admitidos.

Comparação com a monoterapia (pacientes que iniciaram o
tratamento com timolol)

Em um estudo clínico de grupos paralelos, randomizado,
duplo-cego, com duração de 3 meses e conduzido em pacientes com PIO
elevada controlada de forma inadequada após 3 semanas de
monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia, os pacientes que receberam
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas)
2x/dia (n=104) apresentaram redução da PIO tanto na concentração de
vale matutina (hora 0) como na concentração de pico matutina (hora
2), que foi maior do que a observada em pacientes que receberam
tanto com monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia (n= 98) como
monoterapia com dorzolamida a 2,0% 3x/dia (n= 51).

Tabela 3: Redução média adicional da PIO em relação ao
período basal com timolol (mmHg)^† (redução média % da
PIO)

^†Os pacientes deveriam apresentar PIO no período
basal ≥ 22 mmHg para serem admitidos.

Estudos de longo prazo

Foram conduzidas extensões abertas de dois estudos, por até 12
meses. Durante esse período, demonstrou-se o efeito redutor da PIO
de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias
ativas) 2x/dia durante todo o dia e esse efeito foi mantido durante
a administração a longo prazo.

Características Farmacológicas

O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias
ativas) solução oftálmica é a primeira combinação de um inibidor da
anidrase carbônica e um agente bloqueador de receptores
betadrenérgicos, ambos de uso tópico ocular.

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias
ativas) é constituído de dois componentes: Cloridrato de
Dorzolamida e Maleato de Timolol. Cada um desses dois componentes
diminui a pressão intraocular elevada, por meio da redução da
secreção de humor aquoso, mas com diferentes mecanismos de
ação.

O Cloridrato de Dorzolamida é um potente inibidor da anidrase
carbônica tipo II humana. A inibição da anidrase carbônica nos
processos ciliares do olho reduz a secreção do humor aquoso,
presumivelmente por diminuir a formação de íons bicarbonato com
redução subsequente do transporte de sódio e de fluido.

O Maleato de Timolol é um bloqueador não-seletivo dos receptores
betadrenérgicos sem atividade simpatomimética intrínseca,
depressora miocárdica direta ou anestésica local (estabilizante da
membrana) significativa. O efeito combinado desses dois agentes
resulta em redução adicional da pressão intraocular, quando
comparada à administração de cada componente isoladamente.

Após a administração tópica, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato
de Timolol (substâncias ativas) reduz a pressão intraocular
elevada, associada ou não ao glaucoma. A pressão intraocular
elevada é um importante fator de risco na patogênese do dano ao
nervo óptico e da perda do campo visual no glaucoma. Quanto mais
elevada a pressão intraocular, maior a probabilidade de perda do
campo visual e dano ao nervo óptico glaucomatoso. O
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas)
reduz a pressão intraocular sem os efeitos adversos comuns aos
mióticos, tais como cegueira noturna, espasmo de acomodação e
constrição pupilar.

Farmacocinética e farmacodinâmica

Cloridrato de Dorzolamida

Ao contrário dos inibidores da anidrase carbônica para uso oral,
a administração tópica de Cloridrato de Dorzolamida permite que a
medicação atue diretamente no olho em doses substancialmente
menores e, portanto, com menos exposição sistêmica. Em estudos
clínicos, esse fato resultou na redução da pressão intraocular sem
os distúrbios ácido-base ou as alterações eletrolíticas
características dos inibidores da anidrase carbônica por via
oral.

Quando aplicada por via tópica, a dorzolamida atinge a
circulação sistêmica. Para avaliar o potencial de inibição
sistêmica da anidrase carbônica após a administração tópica, foram
avaliadas as concentrações da medicação e de seus metabólitos nas
hemácias e no plasma e a inibição da anidrase carbônica nas
hemácias. A dorzolamida se acumula nas hemácias durante a
administração crônica como resultado da ligação seletiva à anidrase
carbônica tipo II, embora sejam mantidas concentrações extremamente
baixas de medicação livre no plasma.

O composto original forma um único metabólito N-desetil, que
inibe a anidrase carbônica tipo II com potência inferior à do
composto original, mas também inibe uma isoenzima menos ativa
(anidrase carbônica tipo I).

O metabólito também se acumula nas hemácias, nas quais se liga
principalmente à anidrase carbônica tipo I. A dorzolamida se liga
moderadamente às proteínas plasmáticas (aproximadamente 33%); é
excretada principalmente na urina, de forma inalterada; e seu
metabólito também é excretado pela urina. Ao final da
administração, a dorzolamida é eliminada das hemácias de forma não
linear, o que resulta em rápido declínio inicial da concentração da
medicação, seguido por uma fase de eliminação mais lenta, com
meia-vida de aproximadamente 4 meses.

Quando a dorzolamida foi administrada por via oral para simular
a exposição sistêmica máxima após administração tópica ocular
prolongada, o estado de equilíbrio foi alcançado em 13 semanas. No
estado de equilíbrio, praticamente não havia medicação livre ou
metabólito no plasma; a inibição da anidrase carbônica nas hemácias
foi menor do que a supostamente necessária para produzir efeito
farmacológico na função renal ou respiração.

Resultados farmacocinéticos similares foram observados após
administração tópica crônica de Cloridrato de Dorzolamida.
Entretanto, alguns pacientes idosos com disfunção renal (depuração
de creatinina estimado em 30-60mL/min) apresentaram concentrações
mais altas de metabólitos nas hemácias, mas a diferença
significativa na inibição da anidrase carbônica ou os efeitos
adversos sistêmicos clinicamente significativos não foram
diretamente atribuídos a esse achado.

Maleato de Timolol

Em um estudo da concentração plasmática da medicação envolvendo
6 indivíduos, a exposição sistêmica ao timolol foi determinada após
administração tópica de solução oftálmica de Maleato de Timolol a
0,5% duas vezes ao dia. O pico médio da concentração plasmática foi
de 0,46 ng/mL após a administração pela manhã e de 0,35 ng/mL após
a administração vespertina.

Cloridrato-De-Dorzolamida-Maleato-De-Timolol-Nova-Quimica, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.