Cleveron

Contraindicação do Cleveron

Anormalidades do esôfago que retardam o esvaziamento esofágico,
tais como estenose ou acalásia;
Incapacidade de permanecer em pé ou na posição sentada durante, no
mínimo, 30 minutos;
Hipersensibilidade a qualquer componente do produto;
Hipocalcemia

Como usar o Cleveron

Deve ser ingerido pelo menos meia hora antes do primeiro
alimento, bebida ou medicação do dia, somente com água. Outras
bebidas (inclusive água mineral), alimentos e alguns medicamentos
parecem reduzir a absorção, deve ser tomado apenas pela manhã, ao
despertar, com um copo cheio de água, não deve se deitar por 30
minutos, no mínimo, após a ingestão, e até após a primeira refeição
do dia. Não deve ser ingerido à noite, ao deitar ou antes de se
levantar.

Precauções do Cleveron

O Alendronato de Sódio (substância ativa), assim como outros
bifosfonatos orais, pode causar irritação local da mucosa do trato
gastrintestinal superior.

Reações adversas no esôfago tais como esofagite, úlceras e
erosões esofagianas raramente seguidas de estenose esofagiana ou
perfuração – foram relatadas em pacientes que receberam Alendronato
de Sódio (substância ativa). Em alguns casos, essas ocorrências
foram graves e requereram hospitalização. Os médicos devem estar
atentos a quaisquer sinais ou sintomas que indiquem uma possível
reação esofagiana, e os pacientes devem ser instruídos a
descontinuar o uso de Alendronato de Sódio (substância ativa) e a
procurar ajuda médica se apresentarem disfagia, odinofagia, dor
retroesternal, pirose ou agravamento de pirose pre-existente.

O risco de reações adversas graves no esôfago parece ser maior
em pacientes que se deitam após ingerir Alendronato de Sódio
(substância ativa) e/ou em pacientes que não tomam o comprimido com
um copo cheio de água, e/ou em pacientes que continuam tomando
Alendronato de Sódio (substância ativa) após desenvolver sintomas
sugestivos de irritação esofagiana.

Desse modo, é muito importante que a paciente receba e
compreenda bem todas as instruções relativas à administração de
Alendronato de Sódio (substância ativa).

Embora não tenha sido observado risco aumentado em extensivos
estudos clínicos, houve raros relatos (após a comercialização) de
úlceras gástricas e duodenais, algumas graves e com
complicações.

Em razão dos possíveis efeitos irritativos de Alendronato de
Sódio (substância ativa) na mucosa gastrintestinal superior e seu
potencial de agravar uma patologia subjacente, deve-se ter cautela
quando Alendronato de Sódio (substância ativa) for administrado à
pacientes com distúrbios ativos do trato gastrintestinal superior,
tais como disfagia, doenças esofagianas (incluindo esôfago de
Barret diagnosticado), gastrite, duodenite ou úlceras.

Para facilitar a chegada ao estômago e, desse modo, reduzir o
potencial de irritação esofagiana, os pacientes devem ser
instruídos a ingerir Alendronato de Sódio (substância ativa) com um
copo cheio de água e a não se deitar por 30 minutos no mínimo, após
a ingestão, e até que façam a primeira refeição do dia. Os
pacientes não devem mastigar ou chupar o comprimido por causa do
potencial de ulceração orofaríngea. Os pacientes devem ser
especialmente instruídos a não tomar Alendronato de Sódio
(substância ativa) à noite, ao deitar ou antes de se levantar.

Os pacientes devem ser informados de que, se não seguirem essas
instruções, podem apresentar aumento do risco de problemas
esofagianos. Os pacientes devem ser instruídos a interromper o uso
de Alendronato de Sódio (substância ativa) e a procurar um médico
se desenvolverem sintomas de doenças esofagianas (tais como
dificuldade ou dor ao engolir, dor retroesternal, pirose ou
agravamento de pirose pre-existente).

A osteonecrose maxilar localizada (ONJ), geralmente associada à
extração dentária e/ou a infecção local (incluindo osteomielite)
com demora na cura, tem sido relatada com o uso de bisfosfonatos.
Muitos casos que relacionam os bisfosfonatos com a ONJ foram
relatados por pacientes em tratamento de câncer com bisfosfonatos
intravenoso. Sabe-se que fatores de risco para ONJ incluem câncer
diagnosticado, terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia,
radioterapia, corticosteroides), má higiene oral, algumas
co-morbidades (por exemplo, doença periodontal e/ou outra doença
dentária preexistente, anemia, coagulopatia, infecção) e
tabagismo.

Pacientes que desenvolvem ONJ devem receber cuidados apropriados
de um cirurgião-dentista e a descontinuação da terapia com
bisfosfonato deve ser considerada, com base na avaliação individual
da relação risco/benefício. A cirurgia dentária pode exacerbar a
condição.

Para pacientes com necessidade de cirurgia dentária invasiva
(por exemplo, extração dentária, implantes dentários), a conduta
deverá ser estabelecida com base na avaliação clínica do médico
e/ou do cirurgião-dentista, incluindo o tratamento com bisfosfonato
de acordo com a avaliação individual da relação
risco/benefício.

Foram relatadas dores em ossos, juntas e/ou músculos em
pacientes que estavam tomando bisfosfonatos. Na experiência
pós-comercialização, esses sintomas raramente foram graves e/ou
incapacitantes. O tempo de início dos sintomas varia de um dia até
vários meses após o início do tratamento. A maioria dos pacientes
teve alívio dos sintomas após pararem o tratamento. Um subgrupo
teve sintomas recorrentes quando retomou o tratamento com o mesmo
medicamento ou com outro bisfosfonato.

Fraturas de baixo impacto em diáfise femoral subtrocantérica e
proximal foram relatadas em um pequeno número de pacientes fazendo
uso prolongado de bisfosfonato (geralmente mais de três anos).
Algumas foram fraturas por estresse (algumas das quais foram
relatadas como fraturas por insuficiência), ocorrendo na ausência
de trauma aparente.

Alguns pacientes apresentaram dor prodrômica na área afetada,
frequentemente associada às características de imagem de fratura
por estresse, semanas a meses antes de uma fratura completa ter
ocorrido. Aproximadamente um terço destas fraturas era bilateral;
portanto o fêmur contralateral deve ser examinado em pacientes que
tenham sofrido uma fratura de estresse da diáfise femoral.

Fraturas por estresse com características clínicas similares
também ocorreram em pacientes não tratados com bisfosfonatos.
Pacientes com suspeita de fraturas por estresse devem ser
avaliados, incluindo avaliação de causas desconhecidas e fatores de
risco (p.ex., deficiência de vitamina D, má absorção, uso de
glicocorticoide, fratura por estresse anterior, artrite ou fratura
das extremidades inferiores, aumento de exercícios ou exercícios
extremos, diabetes mellitus, abuso crônico de álcool), e receber
tratamento ortopédico apropriado. A interrupção da terapia com
bisfosfonato em pacientes com fraturas por estresse deve ser
considerada, dependendo da avaliação do paciente, com base na
avaliação individual de benefício/risco.

Caso o paciente se esqueça de tomar a dose semanal de
Alendronato de Sódio (substância ativa), deverá ser instruído a
tomá-la na manhã do dia seguinte em que se lembrou. Os pacientes
não devem tomar dois comprimidos no mesmo dia, mas devem voltar a
tomar um comprimido por semana, no mesmo dia que havia sido
escolhido inicialmente.

Alendronato de Sódio (substância ativa) não é recomendado para
pacientes com depuração da creatinina plasmática lt;35mL/min.

Devem ser consideradas outras causas para a osteoporose, além da
deficiência de estrógeno, envelhecimento e uso de
glicocorticoides.

A hipocalcemia deve ser corrigida antes do início da terapia com
Alendronato de Sódio (substância ativa). Outros distúrbios do
metabolismo mineral (tal como deficiência de vitamina D) também
devem ser tratados. Em pacientes nessas condições, devem ser
monitorados os níveis séricos de cálcio e os sintomas de
hipocalcemia durante a terapia com Alendronato de Sódio (substância
ativa).

Devido aos efeitos positivos de Alendronato de Sódio (substância
ativa) na mineralização óssea, pequenas reduções assintomáticas nos
níveis séricos de cálcio e fosfato podem ocorrer, especialmente em
pacientes recebendo glicocorticoides, cujas taxas de absorção de
cálcio podem estar reduzidas.

Assegurar ingestão adequada de cálcio e vitamina D é
particularmente importante em pacientes recebendo
glicocorticoides.

Gravidez e Lactação

Categoria de risco B.

O Alendronato de Sódio (substância ativa) não deve ser
administrado a mulheres grávidas por não ter sido estudado nesse
grupo. O Alendronato de Sódio (substância ativa) não deve ser
administrado a nutrizes por não ter sido estudado nesse grupo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Pediátrico

O Alendronato de Sódio (substância ativa) não é indicado para o
uso em crianças.

Idosos

Em estudos clínicos, não houve diferença nos perfis de eficácia
e segurança de Alendronato de Sódio (substância ativa) relacionada
à idade.

Dirigir e Operar Máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade
de dirigir e utilizar máquinas. No entanto, algumas reações
adversas que foram relatadas com Alendronato de Sódio (substância
ativa) podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir
ou operar máquinas. Respostas individuais ao Alendronato de Sódio
(substância ativa) podem variar.

Reações Adversas do Cleveron

Estudos clínicos

Em estudos clínicos, Alendronato de Sódio (substância ativa) foi
geralmente bem tolerado. Em estudos com mais de cinco anos de
duração, as reações adversas foram geralmente leves e não
requereram a suspensão da terapia.

Tratamento da osteoporose

Mulheres na pós-menopausa

Em dois estudos com duração de três anos, controlados com
placebo, duplo-cegos, multicêntricos (EUA e multinacional), com
protocolos virtualmente idênticos, os perfis globais de segurança
de Alendronato de Sódio (substância ativa) 10mg/dia e de placebo
foram similares. As seguintes reações adversas do trato
gastrintestinal superior foram relatadas pelos pesquisadores como
possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação em ≥
1% dos pacientes que receberam Alendronato de Sódio (substância
ativa) 10mg uma vez ao dia, e com incidência maior do que a
observada em pacientes que receberam placebo: dor abdominal
(Alendronato de Sódio (substância ativa) 6,6% versus
placebo, 4,8%), dispepsia (3,6%, 3,5%), úlcera esofagiana (1,5%,
0,0%), disfagia (1,0%, 0,0%) e distensão abdominal (1,0%,
0,8%).

Raramente (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000) ocorreram erupções cutâneas
e eritema.

Além disso, as seguintes reações adversas foram relatadas pelos
pesquisadores como possível, provável ou definitivamente
relacionadas à medicação em ≥1% das pacientes que receberam
Alendronato de Sódio (substância ativa) 10mg/dia e a uma incidência
maior do que a observada em pacientes que receberam placebo: dores
musculoesqueléticas (ossos, músculos ou articulações) [4,1% com
Alendronato de Sódio (substância ativa); versus 2,5% com
placebo]; constipação (3,1%; 1,8%), diarreia (3,1%; 1,8%),
flatulência (2,6%; 0,5%), e cefaleia (2,6%; 1,5%).

Na extensão desses estudos, com dois anos de duração (4° e 5°
anos), os perfis globais de segurança de Alendronato de Sódio
(substância ativa) 10mg uma vez ao dia foram similares aos
observados durante o período de três anos controlado com placebo.
Além disso, a proporção de pacientes que descontinuaram o
tratamento com Alendronato de Sódio (substância ativa) 10mg uma vez
ao dia, em razão de reações clínicas adversas, foi similar àquela
dos três primeiros anos do estudo.

Em um estudo com duração de um ano, duplo-cego, multicêntrico,
os perfis globais de segurança e tolerabilidade de Alendronato de
Sódio (substância ativa) 70mg uma vez por semana (n= 519) e
Alendronato de Sódio (substância ativa) 10mg uma vez ao dia (n=
370) foram similares. As seguintes reações adversas foram relatadas
pelos pesquisadores como possível, provável ou definitivamente
relacionadas à medicação em ≥ 1% das pacientes em cada grupo de
tratamento: dor abdominal (Alendronato de Sódio (substância ativa)
70mg uma vez por semana, 3,7%, Alendronato de Sódio (substância
ativa) 10mg uma vez ao dia, 3,0%), dores musculoesqueléticas
(ossos, músculos ou articulações) (2,9%; 3,2%), dispepsia (2,7%;
2,2%), regurgitação ácida (1,9%; 2,4%), náuseas (1,9%; 2,4%),
distensão abdominal (1,0%; 1,4%), constipação (0,8%; 1,6%),
flatulência (0,4%; 1,6%), cãibras musculares (0,2%; 1,1%), gastrite
(0,2%; 1,1%) e úlcera gástrica (0,0%; 1,1%).

Homens

Em um estudo com duração de dois anos, controlado com placebo,
duplo-cego e multicêntrico, o perfil de segurança de Alendronato de
Sódio (substância ativa)10mg uma vez ao dia, observado em 146
homens, foi geralmente similar ao observado no estudo em mulheres
na pós-menopausa.

Outros estudos em homens e mulheres

Em um estudo endoscópico, com dez semanas de duração, que
envolveu homens e mulheres (n= 277; média de idade de 55 anos) não
foi observada diferença entre Alendronato de Sódio (substância
ativa) 70mg uma vez por semana e o placebo quanto às lesões do
trato gastrintestinal.

Em outro estudo, com um ano de duração, que envolveu homens e
mulheres (n= 335, média de idade de 50 anos) os perfis globais de
segurança e tolerabilidade de Alendronato de Sódio (substância
ativa) 70mg uma vez por semana foram similares aos do placebo e não
foi observada diferença entre homens e mulheres.

Prevenção da osteoporose em mulheres na
pós-menopausa

A segurança de Alendronato de Sódio (substância ativa) em
mulheres pós-menopáusicas de 40-60 anos de idade foi avaliada em
três estudos duplo-cegos, controlados com placebo envolvendo mais
de 1400 pacientes randomizadas para receber Alendronato de Sódio
(substância ativa) por dois ou três anos. Nestes estudos, o perfil
de segurança e tolerabilidade de Alendronato de Sódio (substância
ativa) 5mg/dia (n = 642) foi similar ao do placebo (n = 648). A
única reação adversa relatada pelos investigadores como possível,
provável ou definitivamente relacionada ao medicamento, em ≥1% das
pacientes tratadas com Alendronato de Sódio (substância ativa)
5mg/dia e em maior incidência do que o placebo, foi dispepsia
(Alendronato de Sódio (substância ativa), 1,9% vs. placebo
1,7%).

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego de 1 ano de duração, os
perfis globais de segurança e tolerabilidade de Alendronato de
Sódio (substância ativa) 35mg uma vez por semana (n = 362) e de
Alendronato de Sódio (substância ativa) 5mg diariamente (n =
361) foram similares. As seguintes reações adversas foram
relatadas como possível, provável ou definitivamente relacionadas
ao medicamento em ≥1% das pacientes de qualquer grupo de
tratamento: regurgitação ácida (Alendronato de Sódio (substância
ativa) 35mg uma vez por semana, 4,7%; Alendronato de Sódio
(substância ativa) 5mg diariamente, 4,2%), dor abdominal (2,2%,
4,2%), dores musculoesqueléticas (ossos, músculos ou articulações)
[2,2%, 1,9%], dispepsia (1,7%, 2,2%), náusea (1,4%, 2,5%),
distensão abdominal (1,1%, 1,4%), diarreia (0,6%, 1,1%), e
constipação (0,3%, 1,7%).

Uso concomitante com terapia de reposição
hormonal

Em dois estudos (de um ano e dois anos de duração) que
envolveram mulheres pós-menopáusicas com osteoporose (total: n=
853), o perfil de segurança e tolerabilidade do tratamento
combinado de Alendronato de Sódio (substância ativa) 10mg uma vez
ao dia com estrógeno ± progesterona (n= 354) foi compatível com
aquele dos componentes administrados individualmente.

Tratamento e prevenção da osteoporose induzida por
glicocorticoides

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com
placebo com um ano de duração em pacientes recebendo tratamento
glicocorticoide, os perfis globais de segurança e tolerabilidade de
Alendronato de Sódio (substância ativa) 5 e 10mg/dia foram
geralmente similares aos de placebo.

As seguintes reações adversas gastrintestinais foram relatadas
como possível, provável ou definitivamente relacionadas ao
medicamento, em ≥1% das pacientes tratadas com Alendronato de Sódio
(substância ativa) 5mg ou 10mg/dia e com incidências maiores que as
do placebo: dor abdominal (Alendronato de Sódio (substância ativa)
10mg, 3,2%; Alendronato de Sódio (substância ativa) 5mg, 1,9%;
placebo, 0,0%), regurgitação ácida (2,5%, 1,9%, 1,3%), constipação
(1,3%, 0,6%, 0,0%), melena (1,3%, 0,0%, 0,0%) e náuseas (0,6%,
1,2%, 0,6%). O perfil global de segurança e tolerabilidade na
população com osteoporose induzida por glicocorticoides, que
continuaram a terapia pelo segundo ano, foi consistente ao
observado no primeiro ano.

Reações após a comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas após a
comercialização de Alendronato de Sódio (substância ativa):

Corpo como um todo

Reações de hipersensibilidade, incluindo urticária e, raramente
(≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000), angioedema. Assim como outros
bisfosfonatos, sintomas transitórios, como resposta na fase aguda
(mialgia, mal-estar geral, astenia e, raramente (≥ 1/10.000 e lt;
1/1.000), febre), têm sido relatados com Alendronato de Sódio
(substância ativa), tipicamente relacionados com o início do
tratamento. Raramente (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000), ocorreu
hipocalcemia sintomática, geralmente associada com condições
preexistentes. Raramente, edema periférico.

Gastrintestinal

Náuseas, vômitos, esofagite, erosões e úlceras esofagianas,
raramente (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000), estenose esofagiana ou
perfuração e ulcerações orofaríngeas e raramente (≥ 1/10.000 e lt;
1/1.000), úlceras gástricas e duodenais, algumas graves e com
complicações, embora a relação causal não tenha sido
estabelecida.

A osteonecrose maxilar localizada, geralmente associada com
extração dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) com
demora na cura, foi raramente (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000)
relatada.

Musculoesquelético

Dor nos ossos, articulações, músculos, raramente (≥ 1/10.000 e
lt; 1/1.000) graves e/ou incapacitantes, tumefação articular,
fratura de baixo impacto em diáfise femoral.

Sistema nervoso

Tontura e vertigem, disgeusia.

Pele

Erupções cutâneas (ocasionalmente com fotossensibilidade),
prurido, alopecia, raramente (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000) reações
graves na pele, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson, e necrólise
epidérmica tóxica.

Sentidos especiais

Raramente (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000) uveíte, raramente (≥
1/10.000 e lt; 1/1.000) esclerite ou episclerites. Colesteatoma do
canal auditivo externo (osteonecrose focal) tem sido raramente
relatado.

Achados laboratoriais

Em um estudo duplo-cego, multicêntrico e controlado, reduções
assintomáticas, leves e transitórias do cálcio e fosfato sérico
foram observadas em, aproximadamente, 18 e 10%, respectivamente,
dos pacientes que estavam recebendo Alendronato de Sódio
(substância ativa) versus, aproximadamente, 12 e 3%
daqueles que estavam recebendo placebo.

Entretanto, a incidência das reduções do cálcio sérico a lt;
8,0mg/dL (2,0mM) e do fosfato sérico a ≤ 2,0mg P/dL (0,65mM) foram
similares em ambos os grupos de tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cleveron

Se forem administrados concomitantemente, é provável que os
suplementos de cálcio e ou minerais (incluindo ferro e magnésio),
antiácidos e outros medicamentos administrados por via oral
interfiram na absorção de Alendronato de Sódio (substância ativa).
Portanto, os pacientes devem esperar pelo menos meia hora após ter
ingerido Alendronato de Sódio (substância ativa), para tomar
qualquer outra medicação por via oral.

Não está prevista nenhuma outra interação medicamentosa com
significado clínico.

O uso concomitante de TRH (estrógeno ± progesterona) e
Alendronato de Sódio (substância ativa) foi avaliado em dois
estudos clínicos, de um ou dois anos de duração, que envolveram
mulheres na pós-menopausa com osteoporose. O uso combinado de TRH e
Alendronato de Sódio (substância ativa) resultou em aumentos
maiores da massa óssea e reduções maiores da reabsorção óssea do
que o observado com cada terapia isoladamente.

Nesses estudos, o perfil de tolerabilidade e segurança da
associação foi compatível com aquele dos componentes administrados
individualmente.

Não foram realizados estudos específicos de interação. O
Alendronato de Sódio (substância ativa) foi utilizado em estudos de
osteoporose em homens, mulheres na pós-menopausa e em usuários de
glicocorticoides, estes pacientes utilizavam concomitantemente uma
grande faixa de medicamentos, sem evidência de interações clínicas
adversas.

Nos estudos clínicos, a incidência de reações adversas no trato
gastrintestinal superior foi mais alta em pacientes recebendo
terapia diária com doses de Alendronato de Sódio (substância ativa)
maiores que 10mg e com produtos que contenham ácido
acetilsalicílico. No entanto, isto não foi observado nos estudos
com Alendronato de Sódio (substância ativa) em dose única semanal
de 35mg ou 70mg.

Como o uso de anti-inflamatórios não hormonais está associado à
irritação gastrintestinal, deve-se ter cuidado durante o uso
concomitante com alendronato.

Ação da Substância Cleveron

Resutados de eficácia

Tratamento da osteoporose

Mulheres pós-menopáusicas

Efeito sobre densidade mineral óssea

Demonstrou-se a eficácia de Alendronato de Sódio (substância
ativa) 10mg em dose única diária em mulheres na pós-menopausa com
osteoporose em quatro estudos clínicos, duplo-cegos, controlados
por placebo, com dois ou três anos de duração. Esses estudos
incluíram dois estudos multicêntricos de grande porte de três anos
de duração, de desenhos praticamente idênticos, sendo um deles
realizado nos Estados Unidos (EUA) e o outro em 15 países
diferentes (estudo multinacional), que envolveu 478 e 516
pacientes, respectivamente. O gráfico a seguir mostra os aumentos
médios da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, do colo
femoral e em região do trocânter em pacientes que receberam
Alendronato de Sódio (substância ativa) 10mg/dia em relação aos
pacientes que receberam placebo por três anos para cada um dos
estudos.

Estudos de Tratamento da Osteoporose em Mulheres
Pós-Menopáusicas. Aumento da DMO Alendronato de Sódio (substância
ativa) 10mg/dia durante três anos:

Analisados de forma combinada, os estudos demonstraram que após
três anos, a DMO da coluna lombar, do colo femoral e da região de
trocânter dos pacientes que receberam placebo diminuiu de forma
significativa, entre 0,65% e 1,16%. Nos pacientes que receberam
Alendronato de Sódio (substância ativa) 10mg/dia foram observados
aumentos altamente significativos, tanto em relação período basal
como em relação ao placebo, em cada região mensurada, em cada um
dos estudos.

A DMO de corpo total também aumentou de forma significativa em
ambos os estudos, indicando que os aumentos de massa óssea da
coluna lombar e do quadril não ocorreram à custa de perdas em
outros locais do esqueleto. Os aumentos de DMO ficaram evidentes
logo aos três meses e continuaram por todo o período de três anos
de acompanhamento de tratamento (veja os resultados para a coluna
lombar na figura a seguir). No período de extensão de dois anos
desses estudos, o tratamento com Alendronato de Sódio (substância
ativa) 10mg/dia resultou em aumentos contínuos da DMO da coluna
lombar e da região de trocânter (aumentos adicionais absolutos
entre os anos três e cinco: em coluna lombar, 0,94%; em região de
trocânter, 0,88%).

A DMO do colo femoral, antebraço e do corpo como um todo foi
mantida. Portanto, Alendronato de Sódio (substância ativa) reverte
a progressão da osteoporose. O Alendronato de Sódio (substância
ativa) foi da mesma forma eficaz independentemente da idade, raça
taxa de reabsorção óssea no período basal, função renal ou
co-administração de ampla variedade de medicamentos comumente
utilizados.

Estudos de Tratamento da Osteoporose em Mulheres
Pós-Menopáusicas. Evolução do Efeito de alendroanto de sódio
10mg/dia Versus Placebo. Alteração Percentual da DMO
da Espinha Lombar em Relação ao Período Basal:

A equivalência terapêutica de Alendronato de Sódio (substância
ativa) 70mg uma vez por semana (n = 519) e Alendronato de Sódio
(substância ativa) 10mg/dia (n = 370) foi demonstrada em um estudo
multicêntrico, duplo-cego, com um ano de duração que envolveu
mulheres na pós-menopausa com osteoporose. Os aumentos médios da
DMO da coluna lombar em um ano foram 5,1% (4,8%, 5,4%; 95% IC) no
grupo com 70mg uma vez por semana e 5,4% (5,0%, 5,8%; 95% IC) no
grupo 10mg/dia.

Os dois grupos de tratamento também foram similares quanto a
aumentos da DMO em outros sítios do esqueleto. Estes dados suportam
a expectativa de que Alendronato de Sódio (substância ativa) 70mg
uma vez por semana reduzirá a incidência de fraturas da mesma
maneira que o tratamento diário (veja abaixo).

Efeito na incidência da fratura

Para avaliar os efeitos de Alendronato de Sódio (substância
ativa) na incidência de fratura vertebral, estudos nos EUA e
multinacionais foram combinados numa análise que compara o placebo
a um grupo pacientes em tratamento com Alendronato de Sódio
(substância ativa) (5 e 10mg ao dia durante três anos ou 20mg ao
dia durante dois anos, seguido de 5mg ao dia durante um ano).

Houve uma redução média significativa, tanto do ponto de vista
clínico como estatístico, de 48% na proporção de pacientes com uma
ou mais fratura vertebral quando receberam alendronato desódio em
relação àqueles que receberam placebo (3,2% versus 6,2%).
Também foi observada uma redução ainda maior no número total de
fraturas vertebrais (4,2 versus 11,3 por 100 pacientes).
Além disso, dos pacientes que sofreram alguma fratura vertebral,
aqueles que receberam Alendronato de Sódio (substância ativa)
tiveram menor diminuição da altura (5,9mm vs. 23,3mm),
devido à redução tanto na ocorrência como na gravidade das
fraturas.

O Estudo de Intervenção de Fratura l (FIT- Fracture
intervention Trial) consistiu em dois estudos com mulheres na
pós-menopausa:

Um estudo, com duração de três anos, cujas pacientes tinham pelo
menos uma fratura vertebral por compressão no início do estudo
(período basal) e outro estudo, com quatro anos de duração, com
pacientes com massa óssea reduzida, mas sem fratura vertebral no
período basal.

FIT (Estudo de Intervenção de Fratura): Estudo de Três
Anos

Este estudo randômico, duplo-cego, controlado por placebo e que
envolveu 2.027 pacientes (Alendronato de Sódio (substância ativa),
n = 1.022; placebo, n = 1.005), demonstrou que o tratamento com
Alendronato de Sódio (substância ativa) resultou em reduções
significativas, tanto do ponto de vista clínico como estatístico,
na incidência de fratura em três anos de acompanhamento, como
mostrado na tabela a seguir.

Efeito do Alendronato de Sódio (substância ativa) sobre
a Incidência de Fratura no Estudo de Três Anos (FIT) (pacientes com
fratura vertebral no período basal):

^†Número avaliável para fraturas vertebrais:
Alendroanto de sódio, n= 984; placebo, n= 966.
⁺plt; 0,05.
⁺⁺plt; 0,01.
⁺⁺⁺plt; 0,001.

Além disso, nessa população de pacientes com fratura vertebral
no período basal, o tratamento com Alendronato de Sódio (substância
ativa) reduziu significativamente a incidência de hospitalizações
decorrentes de qualquer causa (25,0% versus 30,7%, uma
redução de 20%). Essa diferença parece estar relacionada, pelo
menos em parte, com a redução da incidência de fraturas.

Os dois quadros a seguir demonstram a incidência cumulativa de
fraturas de quadril e punho no Estudo de Três Anos do FIT. Nos dois
quadros, a incidência cumulativa desses tipos de fratura é menor
com Alendronato de Sódio (substância ativa) em comparação com o
placebo em todos os momentos. O Alendronato de Sódio (substância
ativa) reduziu a incidência de fratura de quadril em 51% e de punho
em 48%.

Incidência Cumulativa de Fraturas de Quadril e Punho no
estudo de Três Anos do FIT (pacientes com fratura vertebral no
período basal):

Estudo de Intervenção de Fratura (FIT): Estudo de Quatro
Anos (com pacientes com massa óssea reduzida, porém sem fratura
vertebral no período basal)

Este estudo duplo-cego, randômico, controlado por placebo, que
envolveu 4.432 pacientes (alendronato, n = 2.214; placebo, n =
2.218) demonstrou a redução da incidência de fraturas com o uso de
Alendronato de Sódio (substância ativa). O objetivo do estudo foi
recrutar mulheres com osteoporose, isto é, com DMO do colo femoral
pelo menos dois desviospadrão abaixo da média para mulheres adultas
jovens no período basal.

Entretanto, devido a revisões subsequentes dos valores
normativos para DMO do colo femoral, verificou-se que 31% das
pacientes não se enquadravam nesse critério de escolha, portanto,
esse estudo incluiu tanto mulheres com osteoporose como sem
osteoporose. Os resultados são apresentados na tabela a seguir para
pacientes com osteoporose.

Efeito de Alendronato de Sódio (substância ativa) sobre
a Incidência de Fraturas em Pacientes Com Osteoporose^†
no Estudo de Quatro Anos do FIT (pacientes sem fratura vertebral no
período basal):

^†DMO basal do colo femoral pelo menos 2 DP abaixo da
média para mulheres adultas jovens.
^††Número avaliável para fratura vertebral: Alendronato
de Sódio (substância ativa) n=1.426; placebo, n=1.428.
^†††Não significativa.
**p = 0,01.
***p lt;0,001.

Em todas as pacientes (incluindo as sem osteoporose), as
reduções de incidência de fraturas foram: para ≥ 1 fratura
sintomática, 14% (p = 0,072); para ≥ 1 fratura vertebral, 44% (p =
0,001); ≥ 1 fratura vertebral sintomática, 34% (p = 0,178) e
fratura de quadril, 21% (p = 0,44). As incidências de fraturas de
punho em todas as pacientes foram de 3,7% no grupo em uso de
Alendronato de Sódio (substância ativa) e 3,2% para o grupo placebo
(não significativo).

Homens

A eficácia de Alendronato de Sódio (substância ativa) em homens
com osteoporose foi demonstrada em dois estudos clínicos.

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de
dois anos de duração, com Alendronato de Sódio (substância ativa)
10mg uma vez ao dia envolveu 241 homens entre 31 e 87 anos (média,
63 anos). Em dois anos, os aumentos médios da DMO, em comparação
com o placebo, em homens tratados com Alendronato de Sódio
(substância ativa) 10mg/dia foram: em coluna lombar, 5,3%; em colo
femoral, 2,6%; em região de trocânter, 3,1% e em corpo total, 1,6%
(todos com p≤ 0,001). Compatível com os estudos em mulheres
pós-menopáusicas que incluíram um número expressivamente maior de
pacientes, nesses homens, Alendronato de Sódio (substância ativa)
10mg/dia reduziu a incidência de novas fraturas vertebrais
(determinadas por radiografia quantitativa) em comparação ao uso de
placebo (0,8% versus 7,1%, respectivamente; p= 0,017) e,
da mesma forma, também reduziu a perda de estatura (-0,6
versus -2,4mm, respectivamente; p= 0,022).

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com
um ano de duração, com Alendronato de Sódio (substância ativa) 70mg
uma vez por semana, envolveu 167 homens entre 38 e 91 anos (média,
66 anos). Em um ano, os aumentos médios da DMO, em comparação com o
placebo, foram significativos nas seguintes regiões: coluna lombar,
2,8% (p≤ 0,001); colo femoral, 1,9% (p= 0,007); região de
trocânter, 2,0% (p≤ 0,001); e corpo total, 1,2% (p=0,018). Esses
aumentos da DMO foram semelhantes aos observados em um ano com o
estudo de Alendronato de Sódio (substância ativa) 10mg uma vez ao
dia.

Em ambos os estudos, Alendronato de Sódio (substância ativa) foi
eficaz, independentemente da idade, função gonadal ou IMC no basal
(colo femoral e coluna lombar).

Características farmacológicas

O Alendronato de Sódio (substância ativa) é um bisfosfonato que
atua como um potente inibidor específico da reabsorção óssea
mediada pelos osteoclastos. Os bisfosfonatos são análogos
sintéticos do pirofosfato, que se liga à hidroxiapatita encontrada
no osso.

Mecanismo de ação

No nível celular, o alendronato mostra localização preferencial
nos locais de reabsorção óssea, especificamente sob os
osteoclastos. Os osteoclastos aderem normalmente à superfície
óssea, porém, não apresentam a borda em escova, indicativa de
reabsorção ativa. O alendronato não interfere com o recrutamento ou
fixação dos osteoclastos, mas inibe a atividade dos
osteoclastos.

Farmacocinética

Absorção

Comparativamente a uma dose de referência administrada por via
intravenosa, a biodisponibilidade do alendronato, em mulheres, foi
de 0,64% com doses entre 5 e 70mg administradas por via oral após
uma noite de jejum e duas horas antes de um desjejum padrão. A
biodisponibilidade em homens (0,6%) foi semelhante. A
biodisponibilidade diminuiu de modo equivalente (aproximadamente
40%) quando o alendronato foi administrado uma hora ou uma hora e
meia antes de um desjejum. Nos estudos de osteoporose, o
Alendronato de Sódio (substância ativa) eficaz quando administrado
pelo menos 30 minutos antes da primeira alimentação ou da ingestão
do primeiro líquido do dia.

A biodisponibilidade foi insignificante quando o alendronato foi
administrado até duas horas depois de um desjejum padrão. A
administração concomitante do alendronato com café ou suco de
laranja reduz a biodisponibilidade em aproximadamente 60%.

Em indivíduos saudáveis, a prednisona (20mg, três vezes ao dia,
por 5 dias) não produziu mudanças clínicas significativas na
biodisponibilidade oral do alendronato (um aumento médio variando
de 20% até 44%).

Distribuição

Estudos em ratos mostraram que o alendronato distribui-se
transitoriamente nos tecidos moles após a administração intravenosa
de 1mg/kg, mas é rapidamente redistribuído nos ossos ou excretado
na urina. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio,
exclusivo do osso, é de, no mínimo, 28L em humanos. As
concentrações plasmáticas do composto após doses terapêuticas por
via oral são muito baixas para detecção analítica (menores que
5ng/mL). A taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas é de
aproximadamente 78%.

Metabolismo

Não há evidência de que o alendronato seja metabolizado por
animais ou por seres humanos.

Eliminação

Após a administração de uma única dose intravenosa de
alendronato marcado com [¹⁴C], aproximadamente 50% da
radioatividade foi excretada na urina em 72 horas e pouca ou
nenhuma radioatividade foi recuperada nas fezes. Após a
administração de uma única dose intravenosa de 10mg, a depuração
renal de alendronato foi de 71mL/min e a depuração sistêmica não
excedeu 200mL/min.

As concentrações plasmáticas caíram mais de 95% 6 horas após
administração intravenosa. Estima-se que a meia-vida terminal em
humanos exceda 10 anos, refletindo a liberação de alendronato do
esqueleto.

Cleveron, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.