Citrato De Tamoxifeno Nova Quimica Bula

Citrato de Tamoxifeno Nova Química

Contraindicação do Citrato de Tamoxifeno – Nova
Química

Citrato de tamoxifeno não deve ser administrado durante a
gravidez. Houve relato de um pequeno número de abortos espontâneos,
defeitos congênitos e morte fetal após o uso de citrato de
tamoxifeno em gestantes, apesar de nenhuma relação causal ter sido
estabelecida.

Citrato de tamoxifeno não deve ser administrado em pacientes com
hipersensibilidade prévia ao produto ou a qualquer um dos seus
componentes.

Como usar o Citrato de Tamoxifeno – Nova
Química

O citrato de tamoxifeno deve ser administrado por via oral, com
água, de preferência no mesmo horário todos os dias.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Adultos (inclusive idosos)

No início da doença, recomenda-se que o tratamento com citrato
de tamoxifeno se estenda por não menos do que 5 anos. A duração
ótima do tratamento com citrato de tamoxifeno ainda não foi
estabelecida.

A dose diária recomendada de citrato de tamoxifeno é de 20 mg,
em dose única diária ou fracionada (separadas) em duas doses (2
comprimidos de 10 mg). Não ocorrendo resposta satisfatória após 1
ou 2 meses, deve-se aumentar a dose para 20 mg 2 vezes ao dia.

Crianças

O uso de citrato de tamoxifeno em crianças não é recomendado,
pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Precauções do Citrato de Tamoxifeno – Nova
Química

A menstruação é suprimida em uma proporção de mulheres no
período pré-menopausa em tratamento com citrato de tamoxifeno.

Foi relatado um aumento na incidência de câncer endometrial e
sarcoma uterino (a maioria maligno, associado a tumores de
Mullerian) associado ao tratamento com citrato de tamoxifeno. O
mecanismo é desconhecido, mas pode estar relacionado às
propriedades estrogênicas de citrato de tamoxifeno.

Qualquer mulher recebendo ou que já tenha tomado citrato de
tamoxifeno, e que relate sintomas ginecológicos anormais,
especialmente sangramento vaginal, deve ser investigada de
imediato.

A ocorrência de segundos tumores primários em outros locais além
do endométrio e da mama contralateral, foi relatada em estudos
clínicos com pacientes que haviam recebido tamoxifeno como
tratamento para câncer de mama. Nenhuma relação foi estabelecida e
a significância clínica dessas observações não está clara.

O citrato de tamoxifeno pode aumentar o risco de complicações
microvasculares do enxerto em cirurgias tardias de reconstrução de
mama.

Em um estudo clínico não controlado com 28 meninas com idades
entre 2 a 10 anos e Síndrome de McCune Albright (SMA), as quais
receberam 20 mg de tamoxifeno uma vez ao dia por até 12 meses, o
volume médio uterino aumentou após 6 meses de tratamento e dobrou
no término do estudo de um ano. Apesar deste achado estar de acordo
com as Propriedades Farmacodinâmicas de tamoxifeno, uma relação
causal não foi estabelecida.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez. 

Citrato de tamoxifeno não deve ser administrado durante a
gravidez. Houve relato de um pequeno número de abortos espontâneos,
defeitos congênitos e morte fetal após o uso de citrato de
tamoxifeno em gestantes, apesar de nenhuma relação causal ter sido
estabelecida.

As pacientes devem ser advertidas para não engravidarem durante
o tratamento com citrato de tamoxifeno e devem fazer uso de métodos
contraceptivos de barreira ou outros não-hormonais, se forem
sexualmente ativas.

As mulheres em período pré-menopausa devem ser cuidadosamente
examinadas antes do tratamento para excluir a gravidez. As mulheres
devem ser informadas dos riscos potenciais para o feto, caso elas
engravidem durante o tratamento com citrato de tamoxifeno ou dentro
de 2 meses após o término da terapia.

Lactação

Não se sabe se citrato de tamoxifeno é excretado no leite
materno e, por esta razão, não é recomendado durante a lactação. A
decisão entre suspender a amamentação ou descontinuar o uso de
citrato de tamoxifeno deve levar em consideração a importância do
medicamento para a mãe.

Carcinogenicidade e Teratogenicidade

Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos, coelhos e macacos
não demonstraram potencial teratogênico.

Em modelos de desenvolvimento do trato reprodutor fetal em
roedores, o tamoxifeno foi associado com alterações similares
àquelas causadas por estradiol, etinilestradiol, clomifeno e
dietilestilbestrol (DES).

Apesar da relevância clínica dessas alterações ser desconhecida,
algumas delas, especialmente a adenose vaginal, são similares
àquelas observadas em mulheres jovens que foram expostas ao DES in
utero e que apresentam risco de 1 em 1.000 de desenvolver carcinoma
de células claras de vagina ou colo uterino.

Somente um pequeno número de mulheres grávidas foi exposto ao
tamoxifeno. Tal exposição não foi relatada como causa subsequente
de adenose vaginal ou carcinoma de células claras de vagina ou colo
uterino em mulheres jovens que foram expostas in utero ao
tamoxifeno.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

É improvável que citrato de tamoxifeno prejudique a capacidade
de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, foi relatada
fadiga com o uso de citrato de tamoxifeno.

Deve-se recomendar cautela a paciente ao dirigir veículos e
operar máquinas, enquanto este sintoma persistir. 

Este medicamento contém lactose monoidratada (102,30
mg/comprimido de citrato de tamoxifeno 10 mg e 204,60 mg/comprimido
de citrato de tamoxifeno 20 mg).

Este medicamento pode causar
doping

Reações Adversas do Citrato de Tamoxifeno – Nova
Química

A menos que especificado, as categorias de frequência foram
calculadas a partir do número de eventos adversos relatados em
estudo de fase III realizado em 9366 mulheres no período
pós-menopausa com câncer de mama operável tratadas por 5 anos
e, a menos que especificado, não foi contada a frequência
dentro do grupo de tratamento comparativo ou se o investigador
considerou estar relacionado com a medicação em estudo.

A tabela abaixo descreve as reações adversas
apresentadas com o uso de citrato de tamoxifeno:

Frequência

Sistema

Reações Adversas

Muito comum (≥ 10%) Alterações
gastrointestinais.
Náusea.
Alterações no
metabolismo e nutrição.
Retenção de
líquidos.
Alterações do
sistema reprodutivo e mamas.
Sangramento vaginal e
corrimento vaginal.
Alterações na pele
e tecidos subcutâneos.
Erupção cutânea.
Alterações
vasculares.
Fogachos.
Alterações gerais e
estado do local de administração.
Fadiga.
Comum (≥ 1 – lt; 10%) Alterações no
sistema sanguíneo e linfático.
Anemia.
Alterações de
visão.
Catarata e
retinopatia.
Alterações no
sistema imunológico.
Reações de
hipersensibilidade.
Investigações. Elevação dos níveis de
triglicérides.
Alterações
músculoesqueléticas e no tecido conjuntivo.
Cãibras e mialgia.
Neoplasias benignas,
malignas e não especificadas.
Miomas uterinos.
Alterações do sistema
nervoso.
Eventos
cerebrovasculares isquêmicos, cefaleia, delírios
e distúrbios sensoriais (incluindo parestesia e
disgeusia).
Alterações do
sistema reprodutivo e mamas.
Prurido vulvar,
alterações endometriais (incluindo hiperplasia
e pólipos).
Alterações na pele
e tecidos subcutâneos.
Alopécia.
Alterações
gastrointestinais.
Vômito, diarreia e
constipação.
Alterações
hepatobiliares.
Alterações nas enzimas
hepáticas e esteatose.
Múltiplos termos COS
(classe de órgãos e sistemas).
Eventos tromboembólicos
(incluindo trombose venosa profunda,
trombose microvascular e embolia pulmonar).
Incomum (≥ 0,1 – lt; 1%) Alterações no
sistema sanguíneo e linfático.
Trombocitopenia e
leucopenia.
Alterações de
visão.
Alterações visuais.
Alterações
gastrointestinais.
Pancreatite.
Alterações no
metabolismo e nutrição.
Hipercalemia (em
pacientes com
metástase óssea).
Neoplasias benignas,
malignas e não especificadas.
Câncer endometrial.
Alterações
respiratórias, torácicas e no mediastino.
Pneumonite
intersticial.
Alterações
hepatobiliares
Cirrose do fígado
Rara (≥ 0,01 – lt; 0,1%) Alterações no
sistema sanguíneo e linfático.
Neutropeniaa
e agranolucitosea.
Alterações de
visão.
Alterações na córnea e
neuropatia
ópticaa.
Neoplasias benignas,
malignas e não especificadas (incluindo cistos e
pólipos).
Sarcoma uterino
(principalmente tumores malignos mistos de
Müller)a.
Alterações do
sistema reprodutivo e mamas.
Endometriosea, edema
ovariano císticoa, pólipos vaginaisa e
tumor Flarea.
Alterações do sistema
nervoso.
Neurite óptica.
Alterações
hepatobiliares.
Hepatite,
colestasea, insuficiência hepáticaa,
lesão hepatocelulara e necrose
hepáticaa.
Alterações na pele e
tecidos subcutâneos.
Angioedema, síndrome de
Steven Johnsona, vasculite cutâneaa,
pênfigo bolhosoa e eritema
multiformea.
Muito rara (lt; 0.01%) Alterações na pele
e tecidos subcutâneos.
Lúpus eritematoso
cutâneob.
Alterações
congênitas, familiares e genéticas.
Porfiria cutânea
tardiab.
Complicações
de procedimento, lesão e intoxicação.
Re-exacerbação do
quadro dermatológico decorrente
da radiotoxicidadeb.

a Esta reação adversa não foi relatada no braço do
estudo com tamoxifeno (n = 3094) acima referido; no entanto,
foi relatada em outros estudos ou em outras fontes. A frequência
foi calculada usando o limite superior do intervalo de
confiança de 95% para a estimativa do ponto (baseada em 3/X, onde X
representa o tamanho total da amostra (por exemplo, 3094)).
Isto é calculado como 3/3094 o que equivale a uma categoria de
frequência ‘rara’.
b O evento não foi observado em outros estudos clínicos
principais. A frequência foi calculada usando o limite
superior do intervalo de confiança de 95% para a estimativa do
ponto (baseada em 3/X, onde X representa o tamanho da amostra
total de 13357 pacientes nos estudos clínicos principais). Isto é
calculado como 3/13357 o que equivale a uma categoria de
frequência ‘muito rara”. 

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Citrato de Tamoxifeno – Nova
Química

Quando citrato de tamoxifeno é usado em combinação com
anticoagulantes do tipo cumarínico, pode ocorrer um aumento
significativo do efeito anticoagulante. Nos casos em que a
administração concomitante for iniciada, recomenda-se monitorização
cuidadosa da paciente.

Quando citrato de tamoxifeno é usado em combinação com agentes
citotóxicos, há risco aumentado de ocorrência de eventos
tromboembólicos.

O uso de tamoxifeno em combinação com um inibidor da aromatase
como terapia adjuvante não mostrou melhora da eficácia comparado ao
tamoxifeno administrado isoladamente.

A principal via de metabolismo conhecida para o tamoxifeno em
humanos é a desmetilação, catalisada pela enzima CYP3A4. A
interação farmacocinética com a CYP3A4 induzida por rifampicina,
mostrando uma redução nos níveis plasmáticos de tamoxifeno tem sido
relatada na literatura. A relevância deste fato para a prática
clínica não é conhecida.

Tem sido relatada na literatura a interação farmacocinética com
inibidores da CYP2D6 mostrando uma redução nos níveis plasmáticos
do metabólito ativo do tamoxifeno, 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno
(endoxifeno). A relevância deste fato para a prática clínica não é
conhecida. Tem sido relatada a redução da eficácia de tamoxifeno
quando usado concomitantemente com alguns antidepressivos SSRI (por
exemplo, paroxetina).

Interação Alimentícia do Citrato de Tamoxifeno – Nova
Química

Não há relatos até o momento. 

Ação da Substância Citrato de Tamoxifeno – Nova Química

Resultados de eficácia

O tamoxifeno adjuvante reduziu significativamente a recorrência
do câncer de mama (plt;0,00001) e aumentou a sobrevida em 10 anos
(plt;0,0003) quando comparado ao não tratamento (controle) em mais
de 30.000 mulheres com câncer de mama inicial com receptor de
estrógeno positivo ou desconhecido. O tratamento demonstrou ser
significativamente mais eficaz quando administrado por 5 anos do
que por 1 ou 2 anos.

Esses benefícios parecem ocorrer independentemente da idade,
status da menopausa, dose de tamoxifeno (geralmente 20 mg) e
esquema de quimioterapia administrado.

Em mulheres com tumor receptor de estrógeno negativo, os efeitos
do tamoxifeno na recorrência da doença e sobrevida parecem ser
pequenos. Entretanto, independente do status do receptor hormonal,
o tamoxifeno reduziu significativamente a incidência do câncer de
mama contralateral (plt; 0,00001) também com mais eficácia quando
administrado por 5 anos.

Benefícios do tratamento com tamoxifeno no câncer de mama
avançado foram demonstrados por um estudo que analisou dados de 36
publicações e mostrou que 47% das pacientes com doença receptor de
estrógeno positivo e 10% das pacientes com doença receptor de
estrógeno negativo apresentaram taxas de resposta objetiva
(resposta completa + resposta parcial).

Quando o critério de doença estável foi incluído, os resultados
aumentaram para 62% e 27%, respectivamente (Patterson J et al.
Breast Cancer Res Treat 1982; 2: 363-374).


Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O citrato de tamoxifeno é um trifeniletileno não esteroide que
apresenta um espectro complexo de efeitos farmacológicos, tanto
antagonista quanto agonista do estrógeno, nos diferentes tecidos.
Em pacientes com câncer de mama, o tamoxifeno age primariamente
como um antiestrogênico, em nível tumoral, prevenindo a ligação do
estrógeno ao seu receptor.

Em tumores mamários com receptor de estrogênio
positivo/desconhecido, o uso de tamoxifeno adjuvante reduziu
significativamente a recidiva da doença e aumentou a sobrevida em
10 anos, alcançando um efeito significativamente maior com 5 anos
de tratamento em comparação a 1 ou 2 anos de tratamento.

Esses benefícios parecem ser independentes da idade, da fase da
menopausa, da dose de tamoxifeno e da quimioterapia adicional.

Clinicamente, sabe-se que o tamoxifeno leva à redução, na ordem
de 10-20%, dos níveis de colesterol total no sangue e de
lipoproteínas de baixa densidade em mulheres na pós-menopausa.
Adicionalmente, tem sido relatado que o tamoxifeno pode manter a
densidade mineral óssea em pacientes na pós-menopausa.

Um estudo clínico não controlado foi realizado com um grupo
heterogêneo de 28 meninas com idades entre 2 a 10 anos e Síndrome
de McCune Albright (SMA), as quais receberam 20 mg de tamoxifeno
uma vez ao dia por até 12 meses. Entre as pacientes que relataram
sangramento vaginal durante o período pré-estudo, 62% (13 das 21
pacientes) não relataram sangramento durante o período de 6 meses e
33% (7 das 21 pacientes) relataram não ter sangramento vaginal
durante todo o estudo.

O volume médio uterino aumentou após 6 meses de tratamento e
dobrou no término do estudo de um ano. Apesar deste achado estar de
acordo com as Propriedades Farmacodinâmicas de tamoxifeno, uma
relação causal não foi estabelecida.

Não há dados de segurança do uso a longo prazo em crianças.

Em particular, os efeitos a longo prazo de tamoxifeno no
crescimento, puberdade e desenvolvimento em geral, não foram
estudados.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral, o tamoxifeno é absorvido rapidamente,
atingindo concentrações séricas máximas em 4 a 7 horas.

As concentrações no estado de equilíbrio dinâmico (cerca de 300
ng/mL) são alcançadas após 4 semanas de tratamento com 40 mg
diários. O tamoxifeno apresenta alta ligação proteica à albumina
sérica (gt;99%).

O metabolismo dá-se por hidroxilação, desmetilação e conjugação,
originando vários metabólitos, os quais possuem perfil
farmacológico semelhante ao do fármaco inalterado, contribuindo,
assim, para o efeito terapêutico.

A excreção ocorre principalmente através das fezes, e a
meia-vida de eliminação é de aproximadamente 7 dias, calculada para
o fármaco em si, enquanto que para o N-desmetiltamoxifeno, o
principal metabólito circulante, é de 14 dias.

Em um estudo clínico no qual meninas com idades entre 2 e 10
anos e Síndrome de McCune Albright (SMA) receberam 20 mg de
tamoxifeno uma vez ao dia por até 12 meses, observou-se diminuição
da depuração e aumento na exposição (AUC) idade-dependente (com
valores de AUC até 50% maiores nas pacientes mais jovens),
comparado com adultos.

Dados de segurança pré-clínica

O tamoxifeno não demonstrou ser mutagênico em testes in
vitro
e in vivo. O tamoxifeno foi genotóxico em
alguns testes in vitro e em testes in vivo em
roedores. Tumores gonadais e hepáticos em ratos recebendo
tamoxifeno foram relatados em estudos a longo prazo. A relevância
clínica desses achados não foi estabelecida. Há uma grande
experiência clínica com o uso de tamoxifeno.

Citrato-De-Tamoxifeno-Nova-Quimica, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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