Captopril Hidroclorotiazida Medley Bula

Captopril Hidroclorotiazida Medley

Esta combinação fixa de drogas pode ser utilizada como terapia
inicial ou como terapia de substituição em pacientes recebendo
doses individuais previamente tituladas dos seus componentes.

A associação de captopril + hidroclorotiazida, por ter efeito
aditivo, permite dose única diária para o controle da
hipertensão.

Este medicamento pode ser administrado em pacientes com função
renal normal, nos quais o risco é relativamente pequeno. Em
pacientes com função renal comprometida, particularmente naqueles
com doença vascular do colágeno, captopril + hidroclorotiazida deve
ser reservado para pacientes hipertensos que desenvolveram efeitos
colaterais inaceitáveis com outras drogas ou que não tenham
respondido satisfatoriamente a outras combinações de drogas.

Como este medicamento funciona?


Este medicamento controla a pressão arterial dos pacientes
hipertensos e sua concentração sangüínea máxima é atingida cerca de
uma hora após a administração oral.

Contraindicação do Captopril + Hidroclorotiazida –
Medley

Este produto é contra-indicado para pacientes hipersensíveis ao
captopril ou a qualquer outro inibidor da enzima conversora da
angiotensina (ex.: um paciente que tenha apresentado angioedema
durante a terapia com qualquer outro inibidor da ECA).

É também contra-indicado em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade prévia a hidroclorotiazida ou outras drogas
derivadas da sulfonamida. A hidroclorotiazida é contra-indicada na
anúria.

Como usar o Captopril + Hidroclorotiazida –
Medley

Posologia deve ser indivualizada de acordo com a
resposta do paciente.

Este medicamento pode ser substituído pelos componentes
individuais previamente titulados.

Alternativamente, a terapia pode ser instituída com ½ (meio)
comprimido de captopril + hidroclorotiazida uma vez ao dia. Para os
pacientes que demonstraram resposta insuficiente para a dose
inicial, aumentar este medicamento para 1 (um) comprimido uma vez
ao dia ou adicionar captopril ou hidroclorotiazida como componentes
individuais.

Pelo fato de que o efeito total pode não ser atingido por 6-8
semanas, os ajustes da dose normalmente deverão ser feitos em
intervalos de 6 semanas, a menos que a situação clínica demande um
ajuste mais rápido.

Em geral, as doses diárias de captopril não deverão exceder 150
mg e as de hidroclorotiazida, 50 mg.

Este medicamento deve ser ingerido 1 hora antes das
refeições.

Ajustes de posologia quando há comprometimento
renal

Pelo fato do captopril e da hidroclorotiazida serem excretados
principalmente pelos rins, a excreção é reduzida em pacientes com
comprometimento da função renal. Estes pacientes demorarão mais
para atingir os níveis de equilíbrio do captopril e atingirão um
nível de equilíbrio maior para uma determinada dose diária do que
os pacientes com função renal normal. Dessa maneira, estes
pacientes podem responder a doses menores ou menos freqüentes deste
medicamento.

Atingido o efeito terapêutico desejado, os intervalos entre as
doses devem ser aumentados ou a dose total diária diminuída até que
se atinja a dose eficaz mínima. Quando diureticoterapia
concomitante for necessária em pacientes com grave comprometimento
renal, um diurético da alça (ex.: furosemida), ao invés de um
diurético tiazídico, é preferível para administração com captopril;
deste modo, a combinação de captopril e hidroclorotiazida em
um comprimido não é normalmente recomendada para pacientes com
grave comprometimento renal.

Precauções do Captopril + Hidroclorotiazida –
Medley

Captopril

Função Renal Prejudicada

Alguns pacientes com doença renal, particularmente aqueles com
estenose grave da artéria renal podem desenvolver aumentos de uréia
e creatinina sérica após redução da pressão arterial com captopril.
A redução de dosagem do captopril e/ou a descontinuação do
diurético podem ser necessárias.

Para alguns destes pacientes, pode não ser possível normalizar a
pressão arterial e manter uma perfusão renal adequada.

Hipercalemia

Elevações no potássio sérico têm sido observadas em alguns
pacientes tratados com inibidores da ECA, inclusive o captopril. O
risco de desenvolvimento de hipercalemia, quando em tratamento com
inibidores da ECA, existe nos pacientes com: insuficiência renal,
diabetes melittus e aqueles usando concomitantemente
diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou
substitutos do sal contendo potássio, ou outras drogas associadas
com aumentos de potássio sérico (ex.: heparina).

Tosse

Relata-se tosse com o uso de inibidores da ECA.
Caracteristicamente, a tosse não é produtiva, persistente e
desaparece após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por
inibidores da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico
diferencial da tosse.

Cirurgia/Anestesia

Em pacientes em cirurgia de grande porte ou durante anestesia
com agentes que produzem hipotensão, captopril bloqueará a formação
de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina.
Se ocorrer hipotensão e esta for considerada como ocorrendo por
este mecanismo, ela pode ser corrigida por expansão de volume.

Hidroclorotiazida

Determinação periódica de eletrólitos séricos para se detectar
possíveis desequilíbrios de eletrolítos deve ser conduzida a
intervalos apropriados. Todos os pacientes recebendo terapia
tiazídica devem ser monitorizados quanto a sinais clínicos de
desequilíbrio hidroeletrolítico, a saber: hiponatremia, alcalose
hipoclorêmica e hipocalemia. Determinações dos eletrólitos na urina
e no soro são particularmente importantes se o paciente estiver
vomitando excessivamente ou recebendo hidratação parenteral. Sinais
e sintomas de advertências de desequilíbrio de líquidos e
eletrólitos podem incluir: boca seca, sede, fraqueza, letargia,
sonolência, inquietação, dores musculares ou cãibras, fadiga
muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios
gastrintestinais tais como náusea e vômitos.

Hipocalemia pode se desenvolver, especialmente quando há diurese
intensa ou quando cirrose grave estiver presente. A interferência
na ingestão oral adequada de eletrólitos também pode contribuir
para a ocorrência de hipocalemia. Esta pode sensibilizar ou
exacerbar a resposta do coração aos efeitos tóxicos dos digitálicos
(ex.: aumento da irritabilidade ventricular). Desde que captopril
reduz a produção de aldosterona, a terapia concomitante com o
captopril reduz a hipocalemia induzida por diuréticos. Alguns
pacientes podem necessitar de suplementos de potássio e/ou
alimentos com alto teor de potássio.

Deficiências de cloreto são geralmente leves e normalmente não
requerem tratamento específico, exceto sob circunstâncias
extraordinárias (tais como em doença renal ou hepática). Pode
ocorrer hiponatremia por diluição em pacientes edemaciados com
temperatura elevada; a terapia apropriada é a restrição de água ao
invés da administração de sal, exceto em raras circunstâncias
quando a hiponatremia for potencialmente letal.

Quando há depleção real de sal, a reposição apropriada é a
terapia de escolha.

Hiperuricemia pode ocorrer ou gota manifesta pode ser
desencadeada em certos pacientes recebendo terapia tiazídica.

Durante a administração de tiazidas, pode haver manifestação de
diabetes mellitus latente.

O efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos pode ser
aumentado no paciente póssimpatectomia.

Na evidência de dano renal progressivo, indicado pelo aumento do
nitrogênio não-proteico ou pela uréia, é necessário uma reavaliação
cuidadosa da terapia considerando-se a descontinuação ou
interrupção da terapia diurética.

As tiazidas podem diminuir os níveis séricos de iodo ligado às
proteínas sem sinais de distúrbios da tiróide.

A excreção de cálcio é diminuída pelas tiazidas. Observa-se
alterações patológicas da glândula paratiróide com hipercalcemia e
hipofosfatemia, em poucos pacientes sob terapia tiazídica
prolongada. As complicações mais comuns do hiperparatiroidismo,
tais como litíase renal, reabsorção óssea e úlcera péptica não
foram observadas. Deve-se descontinuar as tiazidas antes de se
realizar os testes de função da paratiróide.

Tem-se demonstrado que as tiazidas aumentam excreção urinária do
magnésio e isto pode resultar em hipomagnesemia.

Testes Laboratoriais

Os níveis de eletrólitos séricos devem ser regularmente
monitorizados.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da
Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade e fertilidade com
este medicamento não foram conduzidos em animais.

Advertências


Captopril

Anafilactóides e possíveis reações
relacionadas

Provavelmente devido ao fato da ECA ser essencial para a
degradação da bradicinina endógena, pacientes em tratamento com
inibidores da ECA, incluindo captopril, estão sujeitos a uma
variedade de reações adversas que produzem efeitos que variam de
intensidade relativamente leve, como tosse, a séria, como as
seguintes:

Angioedema

Relata-se a ocorrência de angioedema envolvendo as extremidades,
face, lábios, mucosas, língua, glote ou laringe em pacientes
tratados com inibidores da ECA, incluindo captopril. Se o
angioedema envolver a língua, glote ou laringe, pode ocorrer
obstrução das vias aéreas e ser fatal.

Deve-se instituir de imediato tratamento de emergência,
incluindo, porém, não necessariamente limitado à administração
subcutânea de solução de epinefrina 1:1000.

Edema limitado à face, mucosa bucal, lábios e extremidades tem
normalmente se resolvido com a descontinuação do tratamento, porém,
alguns casos requerem tratamento médico.

Reações Anafiláticas durante
dessensibilização

Dois pacientes sob tratamento com inibidor da ECA, enalapril,
submetendo-se a um tratamento de dessensibilização com veneno de
Hymenoptera, sofreram reações anafiláticas com risco de morte.
Nestes mesmos pacientes, estas reações foram evitadas quando a
administração do inibidor da ECA foi temporariamente interrompida,
mas elas reapareceram após nova administração. Portanto, deve-se
tomar cuidado em pacientes tratados com inibidores da ECA e sob
tais procedimentos de dessensibilização.

Reações Anafiláticas durante diálise de alto
fluxo/Exposição à membrana de aférese lipoprotéica

Reações anafiláticas têm sido relatadas em pacientes
hemodialisados com membrana de diálise de alto fluxo. Reações
anafiláticas também foram relatadas em pacientes sob aférese de
lipoproteínas de baixa densidade com absorção de sulfato de
dextrano. Nestes pacientes, deve-se considerar o uso de diferentes
tipos de membranas de diálise ou uma classe diferente de
medicação.

Neutropenia/Agranulocitose

Relata-se neutropenia (lt;1000/mm3) com hipoplasia
mielóide com o uso de captopril. Cerca de metade dos pacientes
neutropênicos desenvolveram infecções sistêmicas ou da cavidade
oral ou outras características da síndrome da agranulocitose.

O risco de neutropenia depende do estado clínico do
paciente

Em estudos clínicos em pacientes com hipertensão que
apresentavam função renal normal (creatinina sérica inferior a 1,6
mg/dl e sem doença vascular do colágeno), foi constatada
neutropenia em 1 de 8.600 pacientes tratados.

Em pacientes com algum grau de dano renal (creatinina sérica de
pelo menos 1,6 mg/dl), porém, sem doença vascular do colágeno, o
risco de neutropenia em estudos clínicos foi de cerca de 1 por 500,
uma freqüência 15 vezes maior do que a observada na hipertensão não
complicada. As doses diárias de captopril foram relativamente altas
nestes pacientes, particularmente em vista de sua função renal
diminuída. Relata-se a ocorrência de neutropenia em pacientes com
dano renal fazendo uso do alopurinol concomitantemente com
captopril.

Nos estudos clínicos em pacientes com doença vascular do
colágeno (ex.: lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermica) e com
função renal comprometida, ocorreu neutropenia em 3,7% dos
pacientes.

Enquanto nenhum dos mais de 750 pacientes participantes de
estudos clínicos formais de insuficiência cardíaca desenvolveu
neutropenia, esta tem ocorrido durante a experiência clínica
subsequente. Cerca de metade dos casos relatados apresentavam
creatinina sérica gt;1,6 mg/dl e mais de 75% eram pacientes
recebendo também procainamida. Aparentemente os mesmos fatores de
risco para a neutropenia estão presentes na insuficiência
cardíaca.

A neutropenia tem sido normalmente detectada, dentro de 3 meses
após o início da terapia com captopril. Exames de medula óssea em
pacientes com neutropenia têm consistentemente demonstrado
hipoplasia mielóide, freqüentemente acompanhada de hipoplasia
eritróide e contagem diminuída de megacariócitos (ex.: medula óssea
hipoplásica e pancitopenia); algumas vezes, observase anemia e
trombocitopenia. De modo geral, os neutrófilos retornaram ao normal
cerca de duas semanas após a descontinuação de captopril e as
infecções graves foram limitadas a pacientes clinicamente
complexos.

Cerca de 13% dos casos de neutropenia terminaram em fatalidade,
mas quase todas as fatalidades ocorreram em pacientes com doenças
graves, apresentando doença vascular do colágeno, insuficiência
renal, insuficiência cardíaca ou terapia imunossupressora, ou uma
combinação destes fatores.

A avaliação do paciente hipertenso ou com insuficiência cardíaca
deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Se captopril for usado em pacientes com função renal
comprometida, a contagem global e diferencial dos leucócitos deve
ser efetuada antes do início do tratamento e em intervalos de
aproximadamente duas semanas por cerca de três meses e então
periodicamente.

Em pacientes com doença vascular do colágeno ou que estejam
expostos a outras drogas que sabidamente afetam os leucócitos ou a
resposta imune, particularmente em casos de insuficiência renal, o
captopril deve ser usado somente após uma avaliação do risco e
benefício e, ainda assim, com cautela.

Todos os pacientes em tratamento com o captopril devem ser
avisados para informar quaisquer sinais de infecção (ex.: dor de
garganta, febre). Se houver suspeita de infecção, uma contagem de
leucócitos deve ser feita sem demora.

Uma vez que a descontinuação de captopril e de outras drogas
conduzem, geralmente, ao rápido retorno dos leucócitos ao normal,
mediante confirmação de neutropenia (contagem de neutrófilos lt;
1000/mm3), o médico deve interromper a administração de
captopril e acompanhar de perto a evolução do paciente.

Proteinúria

Constatou-se proteínas urinárias totais superiores a 1 g/dia em
cerca de 0,7% dos pacientes recebendo captopril. Cerca de 90% dos
pacientes afetados apresentavam evidência prévia de doença renal ou
receberam doses relativamente altas de captopril (superiores a 150
mg/dia), ou ambas as situações. A síndrome nefrótica ocorreu em
cerca de um quinto dos pacientes proteinúricos.

Na maioria dos casos, a proteinúria diminuiu ou desapareceu
dentro de seis meses, tenha sido o captopril descontinuado ou
não.

Parâmetros de função renal, tais como uréia e creatinina,
raramente foram afetados nos pacientes com proteinúria.

Desde que a maior parte dos casos de proteinúria ocorreu pelo
oitavo mês de terapia com captopril, os pacientes com doença renal
prévia ou aqueles recebendo captopril em doses superiores a 150
mg/dia, deverão fazer uma avaliação das proteínas urinárias (feita
na primeira urina da manhã) antes do tratamento e depois, realizar
o teste periodicamente.

Hipotensão

Casos de hipotensão excessiva têm sido raramente observados em
pacientes hipertensos, porém é uma conseqüência possível do uso do
captopril em pessoas com depleção de sal/volume (tais como aquelas
em diureticoterapia vigorosa), em pacientes com insuficiência
cardíaca ou naqueles sob diálise renal.

Morbidade e Mortalidade Fetal/Neonatal

Quando usados na gravidez durante o segundo e terceiro
trimestres, os inibidores da ECA podem causar danos ao
desenvolvimento e mesmo morte fetal. Quando a gravidez for
detectada, este medicamento deve ser descontinuado o quanto antes.
O uso de inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres
da gravidez têm sido associado com dano fetal e neonatal, incluindo
hipotensão, hipoplasia do crânio no recém-nascido, anúria,
insuficiência renal reversível ou não, e mesmo morte fetal.
Relata-se também oligo-hidrâmnios, provavelmente resultantes da
diminuição da função renal do feto; neste caso, estes foram
associados com contraturas dos membros do feto, deformações
crânio-faciais, e desenvolvimento hipoplásico do pulmão. Relata-se
prematuridade, retardamento do crescimento intra-uterino e
persistência do “ductus arteriosus”, embora não esteja
claro se estas ocorrências foram devidas à exposição aos inibidores
da ECA.

Estes efeitos adversos não parecem resultar da exposição
intra-uterina ao inibidor da ECA limitada ao primeiro trimestre. As
mães cujos embriões e fetos são expostos aos inibidores da ECA
somente durante o primeiro trimestre devem ser informadas a este
respeito. Dessa maneira, quando as pacientes engravidarem, os
médicos devem se empenhar para descontinuar o uso deste medicamento
tão logo quanto possível. Raramente (provavelmente com uma
freqüência menor do que a cada 1000 gestações) não foi encontrada
alguma alternativa para o uso dos inibidores da ECA. Nestes casos
raros, as mães devem ser informadas do risco potencial para o feto
e devem ser realizados exames periódicos de ultra-som para se
avaliar a evolução fetal intra-aminiótica.

Se oligo-hidrâmnios forem observados, este medicamento deve ser
descontinuado, a menos que isto seja considerado como fundamental
na manutenção da vida materna. Pacientes e médicos devem estar
cientes, no entanto, que oligo-hidrâmnio pode não ser detectado até
que haja dano irreversível ao feto.

Crianças com história de exposição no útero aos inibidores da
ECA devem ser rigorosamente observados em relação à hipotensão,
oligúria e hipercalemia. Se ocorrer oligúria, a atenção deve ser
dirigida para a manutenção da pressão sangüínea e perfusão renal.
Plamaférese ou diálise podem ser necessárias como maneira de
reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal alterada.
Embora o captopril possa ser removido da circulação em adultos por
hemodiálise, os dados são inadequados com relação à eficácia da
hemodiálise para remoção da droga da circulação de crianças ou
recém-nascidos. A diálise peritoneal não é eficaz na remoção do
captopril. Não existe nenhuma informação com relação à plasmaférese
como método de remoção do captopril da circulação geral.

Insuficiência Hepática

Em raras ocasiões, os inibidores da ECA têm sido associados com
uma síndrome que inicia com icterícia colestática e evolui para
necrose hepática fulminante e algumas vezes morte. O mecanismo
desta síndrome não é conhecido. Pacientes recebendo inibidores da
ECA que desenvolveram icterícia ou elevações acentuadas das enzimas
hepáticas devem descontinuar o tratamento com inibidores da ECA e
receber acompanhamento médico apropriado.

Hidroclorotiazida

As tiazidas devem ser usadas com cautela na doença renal grave.
Em pacientes com doenças renais, as tiazidas podem precipitar a
azotemia. Os efeitos cumulativos da droga podem se desenvolver em
pacientes com função renal comprometida.

As tiazidas devem ser usadas com cautela em pacientes com função
hepática prejudicada ou doença hepática progressiva, já que
pequenas alterações no equilíbrio dos líquidos e eletrólitos podem
levar ao coma hepático.

Reações de sensibilidade podem ocorrer em pacientes com ou sem
história de alergia ou asma brônquica.

Relata-se a possibilidade de exacerbação ou ativação do lúpus
eritematoso sistêmico.

De modo geral, não se deve administrar lítio com diuréticos.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Idosos

Pacientes idosos podem ser mais sensíveis ao efeito hipotensivo
e aos distúrbios eletrolíticos.

Gravidez e lactação

Este medicamento não é recomendado para uso em gestantes e em
mulheres em fase de amamentação, devido à eliminação do produto em
pequenas quantidades através do leite materno.

Pacientes do sexo feminino em idade de engravidar devem ser
avisadas com relação aos riscos da exposição aos inibidores da ECA
no segundo e terceiro trimestres, e que estes riscos não são
resultantes da exposição intrauterina ao inibidor da ECA limitada
ao primeiro trimestre. As mulheres devem ser instruídas para avisar
o médico imediatamente se ocorrer suspeita de gravidez.

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez durante o
tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se estiver
amamentando.

Reações Adversas do Captopril + Hidroclorotiazida –
Medley

Captopril

As incidências relatadas a seguir foram baseadas em
estudos clínicos envolvendo aproximadamente 7000
pacientes:

Classe de sistema orgânico

Reações adversas

Renais

Cerca de 1 em cada 100 pacientes
desenvolveu proteinúria1

Hematológicas Pode ocorrer
neutropenia/agranulocitose. Relata-se casos de anemia,
trombocitopenia e pancitopenia
Dermatológicas Erupções, frequentemente com
pruridos2 e algumas vezes com febre, artralgia e
eosinofilia ocorreram em cerca de 4 a 7 de cada 100 pacientes
(dependendo do estado renal e da dose), normalmente durante as
primeiras quatro semanas de terapia. De modo geral, são
maculopapulares e raramente urticariformes. As erupções3
são normalmente leves e desaparecem dentro de poucos dias após a
redução da posologia, do curto tratamento com um anti-histamínico,
e/ou interrupção do tratamento; a remissão pode ocorrer mesmo com a
continuação do captopril
Cardiovasculares Pode ocorrer hipotensão. Taquicardia,
dores no peito e palpitação foram, cada um deles, observados em
aproximadamente 1 em cada 100 pacientes. Angina pectoris,
infarto do miocárdio, síndrome de Raynaud e insuficiência cardíaca
congestiva ocorreram em 2 a 3 de cada 1000 pacientes
Alteração do Paladar Aproximadamente 2 a 4 (dependendo do
estado renal e da dose) em cada 100 pacientes desenvolveram uma
diminuição ou perda de paladar. Isto é reversível e normalmente
autolimitado (2 a 3 meses) mesmo com a administração contínua da
droga. A perda de peso pode estar associada à perda de paladar
Angioedema Relata-se angioedema envolvendo as
extremidades, rosto, lábios, mucosas, língua, glote ou laringe em
aproximadamente 1 em cada 1000 pacientes. Angioedema envolvendo as
vias aéreas superiores pode provocar obstrução fatal das
mesmas
Tosse Relata-se a ocorrência de tosse em
0,5 a 2% dos pacientes tratados com captopril em testes
clínicos
As seguintes reações foram relatadas
em 0,5 a 2% dos pacientes, porém, não ocorreram em freqüência
superior quando comparadas com placebo ou outros tratamentos usados
em estudos controlados
Irritação gástrica, dor abdominal,
náusea, vômitos, diarréia, anorexia, constipação, aftas, úlcera
péptica, tontura, dor de cabeça, mal estar, fadiga, insônia, boca
seca, dispnéia, alopécia, parestesias

1Cada uma das seguintes reações foi relatada em
aproximadamente 1 a 2 de cada 1000 pacientes e sua relação com o
uso da droga é incerta: insuficiência renal, falência renal,
síndrome nefrótica, poliúria, oligúria e polaciúria.
2Prurido sem erupções ocorrem em cerca de 2 em cada 100
pacientes.
3Dos pacientes com erupções cutâneas, entre 7 e 10%
apresentaram eosinofilia e/ou títulos positivos de anticorpo
antinúcleo. Também tem sido relatadas a ocorrência de lesão
reversível associada do tipo penfigóide e reações de
fotossensibilidade. Rubor ou palidez tem sido relatado em 2 a 5 de
cada 1000 pacientes.

Outros efeitos adversos relatados a partir da
comercialização da droga estão listados a seguir por sistema
orgânico. Nestas condições, uma relação de incidência ou causal não
pode ser determinada com exatidão:

Classe de sistema orgânico

Reações adversas

Gerais Astenia e
ginecomastia.
Cardiovasculares Parada cardíaca,
acidente/insuficiência cerebrovascular, distúrbios de ritmo,
hipotensão ortostática e síncope
Dermatológicos Pênfigo bolhoso, eritema
multiforme (incluindo síndrome de Stevens-Johnson), dermatite
esfoliativa
Gastrintestinais Pancreatite, glossite,
dispepsia
Hematológicos Anemia, incluindo a
aplástica e a hemolítica
Hepatobiliares Icterícia, hepatite,
incluindo casos raros de necrose e colestase
Metabólicas Hiponatremia
sintomática
Músculo-esqueléticos Mialgia e miastenia
Nervoso/Psiquiátricos Ataxia, confusão,
depressão, nervosismo e sonolência
Respiratórios Broncoespasmo,
pneumonite eosinofílica e rinite
Órgãos dos sentidos Visão turva
Urogenitais Impotência
Como com outros
inibidores da ECA, relata-se uma síndrome que pode incluir
Febre, mialgia,
artralgia, nefrite intersticial, vasculite, erupções ou outras
manifestações dermatológicas, eosinofilia e elevação da
hemossedimentação
Morbidade e Mortalidade
Fetal/Neonatal
O uso de inibidores da
ECA durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez têm sido
associados com dano fetal e neonatal, incluindo hipotensão,
hipoplasia do crânio no recém-nascido, anúria, insuficiência renal
reversível ou não e mesmo morte fetal. Oligo-hidrâmnios também
foram reportados, provavelmente resultantes da diminuição da função
renal do feto; oligo-hidrâmnio, neste caso, foi associado com
contraturas dos membros do feto, deformações crânio-faciais, e
desenvolvimento hipoplásico do pulmão. Relata-se também
prematuridade, retardamento do crescimento intra-uterino, e
persistência do “ductus arteriosus”, embora não esteja claro se
estas ocorrências foram devido à exposição ao inibidor da ECA.

Hidroclorotiazida

Classe de sistema orgânico

Reações adversas

Sistema Gastrintestinal Anorexia, irritação gástrica, náusea,
vômitos, cólicas, diarréia, constipação, icterícia (icterícia
intra-hepática colestática), pancreatite e sialoadenite
Sistema Nervoso Central Tontura, vertigem, parestesias, dor
de cabeça e xantopsia
Hematológicas Leucopenia, agranulocitose,
trombocitopenia, anemia aplástica e anemia hemolítica
Cardiovascular

Hipotensão ortostática

Hipersensibilidade Púrpura, fotossensibilidade, erupção
cutânea, urticária, angeíte necrotizante (vasculite; vasculite
cutânea), febre, desconforto respiratório, incluindo pneumonite e
reações anafiláticas
Outras

Hiperglicemia, glicosúria,
hiperuricemia, espasmo muscular, fraqueza, inquietação e turvação
transitória da visão

Sempre que os efeitos colaterais forem moderados ou graves, a
dosagem do tiazídico deve ser reduzida ou a terapia suspensa.

Alterações em exames laboratoriais

Hipercalemia Pequenos aumentos de
potássio sérico, especialmente em pacientes com comprometimento
renal
Hiponatremia Particularmente em
paciente recebendo dieta hipossódica ou sob diureticoterapia
Uréia/Creatinina
Sérica
Pode ocorrer elevação
transitória dos níveis de uréia ou da creatinina sérica,
especialmente nos pacientes volume e sódio-depletados ou naqueles
com hipertensão renovascular. A rápida redução pressórica naqueles
pacientes com hipertensão de longa duração ou em níveis muito
elevados pode ocasionar redução do ritmo da filtração glomerular.
Levando à elevação da uréia e da creatinina sérica
Hematológica Ocorrência de títulos
positivos de anticorpo antinúcleo (ANA)
Testes de Função
Hepática
Podem ocorrer elevação
das transaminases hepáticas, fosfatase alcalina e bilirrubina
sérica

Composição do Captopril + Hidroclorotiazida –
Medley

Apresentações

Comprimidos,embalagens contendo 16, 30 e 60 comprimidos.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido contém:

Captopril 50 mg
Hidroclorotiazida 25 mg
Excipientes q.s.p.* 1 comprimido

*Ácido esteárico, amido, celulose microcristalina, corante laca
amarelo crepúsculo, estearato de magnésio, lactose
monoidratada.

Superdosagem do Captopril + Hidroclorotiazida – Medley

Captopril

A correção da hipotensão é a preocupação principal. A expansão
de volume com uma infusão intravenosa de soro fisiológico é o
tratamento de escolha para a normalização da pressão arterial.
Enquanto o captopril pode ser removido da circulação de adulto por
hemodiálise, os dados em relação à eficácia da hemodiálise para
remoção do medicamento da circulação de recém-nascidos e crianças
são inadequados. A diálise peritoneal não é efetiva na remoção do
captopril; não existem relatos sobre a plasmaférese como opção de
remoção do captopril da circulação.

Hidroclorotiazida

Além da esperada diurese, uma superdose de tiazídicos pode
resultar em graus variados de letargia que podem progredir para o
coma em poucas horas, com depressão mínima da respiração e da
função cardiovascular e sem evidência de alterações dos eletrólitos
séricos ou desidratação. O mecanismo de depressão do SNC induzido
pelas tiazidas é desconhecido. Irritação gastrintestinal e
hipermotilidade podem ocorrer. Têm-se relatado alterações
transitórias da uréia e podem ocorrer alterações nos eletrólitos
séricos, especialmente nos pacientes com comprometimento renal.

Além da lavagem gástrica e da terapia de suporte para o estado
de letargia ou coma, pode ser necessário tratamento sintomático dos
efeitos gastrintestinais.

Não foi estabelecido claramente o grau de remoção da
hidroclorotiazida por hemodiálise. Devem ser instituídas medidas
necessárias para se manter a hidratação, o balanço eletrolítico, a
respiração e as funções cardiovascular e renal.

Interação Medicamentosa do Captopril + Hidroclorotiazida
– Medley

Hipotensão

Pacientes sob diureticoterapia

Pacientes tomando diuréticos e especialmente aqueles nos quais a
terapia diurética foi recentemente instituída, bem como aqueles em
dietas rigorosas de restrição de sal ou diálise podem
ocasionalmente experimentar uma súbita redução da pressão arterial,
normalmente na primeira hora após a ingestão da dose inicial de
captopril. A possibilidade do surgimento dos efeitos hipotensores
com captopril pode ser minimizada ou pela descontinuação do
diurético ou pelo aumento da ingestão de sal aproximadamente uma
semana antes do início do tratamento com captopril ou iniciando-se
a terapia com pequenas doses (6,25 ou 12,5 mg). Alternativamente,
pode ser dada uma supervisão médica pelo menos durante uma hora
após a dose inicial. Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser
colocado na posição supina e, se necessário, receber uma infusão
intravenosa de soro fisiológico. Esta resposta hipotensiva
transitória não é uma contra-indicação para a administração de
outras doses, que podem ser administradas sem dificuldade, uma vez
que a pressão arterial tenha aumentado após a expansão do
volume.

Drogas com Atividade Vasodilatadora

Dados sobre o efeito do uso concomitante de outros
vasodilatadores em pacientes recebendo captopril na insuficiência
cardíaca não estão disponíveis; dessa maneira, a nitroglicerina ou
outros nitratos (usados no tratamento da angina) ou outras drogas
com atividade vasodilatadora devem, se possível, ser descontinuados
antes do início de captopril. Se retomados durante o tratamento com
captopril, estas drogas devem ser administradas cuidadosamente
e talvez em doses inferiores.

Drogas que Causam Liberação de Renina

O efeito do captopril é aumentado pelos agentes
anti-hipertensivos que causam liberação da renina. Por exemplo,
diuréticos (tais como as tiazidas) podem ativar o sistema
renina-angiotensina-aldosterona.

Drogas que Afetam a Atividade Simpática

O sistema nervoso simpático pode ser especialmente importante
para manter a pressão arterial em pacientes recebendo captopril
sozinho ou com diuréticos. Dessa maneira, as drogas que afetam a
atividade simpática (ex.: drogas bloqueadoras ganglionares ou
drogas bloqueadoras dos neurônios adrenérgicos) devem ser usadas
com cautela. Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos acrescentam
algum efeito anti-hipertensivo ao captopril, porém a resposta
global não chega a ser aditiva.

Drogas que Aumentam o potássio sérico

Desde que captopril diminui a produção de aldosterona, podem
ocorrer elevações do potássio sérico. Diuréticos poupadores de
potássio, tais como espironolactona, triantereno ou amilorida, ou
suplementos de potássio devem ser administrados somente na
hipocalemia comprovada e ainda assim com cautela, uma vez que podem
conduzir a um aumento significativo do potássio sérico. Os
substitutos do sal contendo potássio também devem ser usados com
cautela.

Inibidores da Síntese de Prostaglandina
Endógena

Há relatos de que a indometacina pode reduzir os efeitos
anti-hipertensivos do captopril, especialmente nos casos de
hipertensão com renina baixa. Outros agentes antiinflamatórios
não-esteróides (ex.: ácido acetilsalicílico) também podem
apresentar este efeito.

Em alguns pacientes, a administração de agentes
antiinflamatórios não-esteróides pode reduzir os efeitos diurético,
natriurético e anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos. Dessa
maneira, quando a hidroclorotiazida e antiinflamatórios
não-esteróides são usados concomitantemente, o paciente deve ser
rigorosamente acompanhado para verificar se o efeito diurético
desejado está sendo obtido.

Lítio

Relata-se aumento dos níveis séricos de lítio e sintomas de
toxicidade por lítio em pacientes tratados com lítio e inibidores
da ECA concomitantemente. Estas drogas devem ser administradas
juntas com cautela e recomenda-se a monitorização freqüente dos
níveis séricos de lítio. Os agentes diuréticos reduzem o
clearance” renal de lítio e aumentam o risco de
toxicidade pelo lítio. A hidroclorotiazida deve ser administrada
com cautela e recomenda-se a monitorização frequente do lítio
sérico.

Quando administradas concomitantemente, as seguintes
drogas podem interagir com os diuréticos tiazídicos

Álcool, Barbitúricos ou Narcóticos

Pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.

Anfotericina B, Corticosteróides ou Corticotrofina
(ACTH)

Podem intensificar o desequilíbrio de eletrólitos,
particularmente a hipocalemia. Monitorizar os níveis de potássio e
usar suplementos de potássio, se necessário.

Anticoagulantes (Orais)

Podem ser necessários ajustes de dose da medicação
anticoagulante uma vez que a hidroclorotiazida pode diminuir seus
efeitos.

Medicações Antigotosas

Pode ser necessário o ajuste de dose da medicação antigotosa, já
que a hidroclorotiazida pode aumentar o nível de ácido úrico no
sangue.

Outras Medicações Anti-Hipertensivas (ex.: Agentes
Bloqueadores Ganglionares ou Adrenérgicos Periféricos)

Pode ser necessário o ajuste da dose, pois a hidroclorotiazida
pode potencializar seus efeitos.

Medicações Antidiabéticas (Agentes Orais e
insulina)

Desde que as tiazidas podem aumentar os níveis de glicose
sangüínea, pode ser necessário o ajuste de dose dos medicamentos
antidiabéticos.

Sais de cálcio

Pode ocorrer aumento dos níveis de cálcio sérico devido à
excreção diminuída. Se houver necessidade de administrar cálcio,
monitorizar os níveis séricos de cálcio e ajustar a posologia do
cálcio de acordo.

Glicosídeos Cardíacos

Há aumento do risco de toxicidade digitálica associada com
hipocalemia induzida por tiazidas. Monitorizar os níveis de
potássio.

Resina colestiramina e cloridrato de
colestipol

Podem retardar ou diminuir a absorção da hidroclorotiazida.
Diuréticos sufonamídicos devem ser tomados pelo menos uma hora
antes ou quatro a seis horas após estas medicações.

Diazóxido

Efeitos hiperglicêmico, hiperuricêmico e anti-hipertensivo
aumentados. Estar ciente da possível interação; monitorizar a
glicose sanguínea e os níveis séricos de ácido úrico.

Inibidores da MAO

Ajustes da dose de um ou ambos agentes podem ser necessários
desde que os efeitos hipotensivos são aumentados.

Relaxantes Musculares não-Despolarizantes,
Pré-Anestésicos e Anestésicos Usados em Cirurgia (ex.: cloreto de
tubocurarina e trietiliodeto de galamina)

Os efeitos destes agentes podem ser potencializados e ajustes de
dose podem ser necessários; monitorizar e corrigir quaisquer
desequilíbrios de líquidos e eletrólitos antes da cirurgia, se
possível.

Metenamina

Possível diminuição da eficácia pela alcalinização da urina.

Aminas Pressoras (ex.: norepinefrina)

Ocorre diminuição da resposta arterial, porém não suficiente
para impedir a eficácia do agente pressor para uso terapêutico.
Usar com cautela em pacientes tomando ambas as medicações e que
serão operados. Administrar os agentes anestésicos e
pré-anestésicos em doses reduzidas e, se possível, descontinuar a
terapia com hidroclorotiazida uma semana antes da cirurgia.

Probenecida ou sulfimpirazona

Uma dose maior desses agentes pode ser necessária, uma vez que a
hidroclorotiazida pode ter efeitos hiperuricêmicos.

Interações entre as drogas e testes
laboratoriais

O captopril pode resultar em teste de urina falso positivo para
a acetona. A hidroclorotiazida pode causar interferência de
diagnóstico no teste de bentiromida.

Ação da Substância Captopril + Hidroclorotiazida – Medley

Resultados de Eficácia

Captopril + Hidroclorotiazida (substância ativa) proporciona
alta eficácia anti-hipertensiva pelo fato de seus componentes
atuarem sobre o principal mecanismo gerador da hipertensão
arterial: o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Captopril + Hidroclorotiazida (substância ativa), quando
administrado 1 vez ao dia, mantém seu efeito antihipertensivo
máximo durante a maior parte do dia (excelente relação vale pico de
76%). Assim, proporciona cobertura antihipertensiva por 24 horas,
com segurança comprovada.

Características Farmacológicas

Captopril + Hidroclorotiazida (substância ativa), para uso oral,
é a combinação de dois agentes anti-hipertensivos: Captopril e
Hidroclorotiazida.

Captopril é um inibidor competitivo específico da Enzima
Conversora de Angiotensina I (ECA), a enzima responsável pela
conversão da angiotensina I em angiotensina II. A hidroclorotiazida
é um diurético anti-hipertensivo do grupo das benzotiadiazidas
(tiazidas).

Mecanismo de Ação

Captopril

Seus efeitos benéficos na hipertensão e na insuficiência
cardíaca parecem resultar primariamente da inibição do sistema
renina-angiotensina-aldosterona. Entretanto, não há uma correlação
consistente entre os níveis de renina e a resposta à droga. A
renina, uma enzima sintetizada pelos rins, é liberada na circulação
onde age sobre um substrato de globulina plasmática para produzir
angiotensina I, um decapeptídio relativamente inativo.

Essa por sua vez, pela ação da enzima conversora de angiotensina
(ECA), transforma-se na angiotensina II, uma das mais potentes
substâncias vasoconstritoras endógenas. A angiotensina II também
estimula secreção de aldosterona pelo córtex da supra-renal,
contribuindo deste modo para a retenção de sódio e líquidos.

O captopril impede a conversão da angiotensina I em angiotensina
II pela inibição da ECA, uma peptidildipeptídeo
carboxiidrolase.

A ECA é idêntica à bradicininase e o captopril pode também
interferir na degradação da bradicinina, um peptídeo vasodepressor.
Concentrações aumentadas de bradicinina ou prostaglandinas E2
também podem ter uma função no efeito terapêutico de captopril.

A inibição da ECA resulta na diminuição da angiotensina II
plasmática e no aumento da atividade da renina plasmática (ARP),
sendo este resultado da perda do feedback negativo sobre a
liberação da renina causada pela redução da angiotensina II. A
redução da angiotensina II leva à diminuição da secreção de
aldosterona e, como resultado, pequenos aumentos de potássio sérico
podem ocorrer junto com a perda de sódio e líquidos.

Os efeitos anti-hipertensivos persistem por um período de tempo
maior do que a inibição da ECA circulante. Não se sabe se a ECA
presente no endotélio vascular é inibida por mais tempo que a ECA
circulante no sangue.

Hidroclorotiazida

As tiazidas afetam o mecanismo tubular renal de reabsorção de
eletrólitos. Nas doses terapêuticas máximas, todas as tiazidas são
aproximadamente iguais em sua potência diurética.

As tiazidas aumentam a excreção de sódio e cloreto em
quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese causa uma
perda secundária de potássio e bicarbonato.

As tiazidas não afetam a pressão arterial normal.

Farmacocinética

Captopril

Após administração oral de doses terapêuticas de captopril, a
absorção é rápida e níveis sangüíneos máximos são atingidos em
cerca de uma hora. A presença de alimentos no trato gastrintestinal
reduz a absorção em cerca de 30 a 40%, devendo o captopril ser
ingerido uma hora antes das refeições.

A absorção mínima média é de aproximadamente 75%. Em um período
de 24 horas, mais de 95% da dose absorvida é excretada pela urina,
sendo 40 a 50% como droga inalterada e a maior parte do restante
como dímeros dissulfeto de captopril e dissulfeto
captopril-cisteína.

Aproximadamente 25 a 30% da droga circulante liga-se às
proteínas plasmáticas. A meia-vida aparente de eliminação do sangue
é provavelmente inferior a três horas.

A determinação precisa da meia-vida de captopril inalterado não
é possível até o presente, porém é provavelmente inferior a duas
horas. Em pacientes com danos renais, entretanto, ocorre retenção
de captopril.

Hidroclororiazida

A absorção oral da hidroclorotiazida é relativamente rápida. A
meia-vida plasmática média da hidroclorotiazida em indivíduos em
jejum é de aproximadamente 2,5 horas. A hidroclorotiazida é
eliminada rapidamente pelos rins, sendo a maior parte (gt; 95%)
eliminada na forma inalterada pela urina.

Farmacodinâmica

Captopril

A administração de captopril resulta em uma redução na
resistência arterial periférica em pacientes hipertensos sem
alterações ou aumento do débito cardíaco. Em pacientes com
insuficiência cardíaca, demonstra-se uma diminuição significativa
da resistência periférica (vascular sistêmica) e da pressão
sangüínea (pós-carga), redução da pressão capilar pulmonar
(pré-carga) e da resistência vascular pulmonar, aumento do débito
cardíaco e aumento do tempo de tolerância ao exercício (TTE).

Reduções na pressão arterial são normalmente máximas 60 a 90
minutos após a administração oral de uma dose única de captopril. A
duração do efeito está relacionada com a dose e aumenta na presença
de diuréticos tipo tiazídicos. O efeito terapêutico máximo de uma
determinada dose pode não ser alcançado em 6-8 semanas. Os efeitos
redutores da pressão arterial de captopril e dos diuréticos
tiazídicos são aditivos. Em contraste, captopril e
beta-bloqueadores apresentam efeito aditivo menor.

A pressão arterial é diminuída de maneira aproximadamente igual
nas posições em pé e supina.

Efeitos ortostáticos e taquicardia são pouco freqüentes, mas
podem ocorrer em pacientes com depleção de volume. Não se tem
associado à descontinuação abrupta de captopril com um rápido
aumento da pressão sangüínea.

O captopril não atravessa a barreira hematoencefálica em
quantidades significativas.

Hidroclorotiazida

O início da diurese ocorre em duas horas após administração de
hidroclorotiazida e o efeito máximo em cerca de quatro horas. Sua
ação persiste por aproximadamente seis a doze horas.

Cuidados de Armazenamento do Captopril +
Hidroclorotiazida – Medley

Data de fabricação, prazo de validade e nº do lote: vide
cartucho.

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e
30ºC). Manter em lugar seco.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de
fabricação, que pode ser verificada na embalagem externa do
produto.

Não use o medicamento se o prazo de validade estiver
vencido. Pode ser perigoso à sua saúde.

Dizeres Legais do Captopril + Hidroclorotiazida –
Medley

MS – 1.0181.0455

Farm. Resp.:

Dra. Clarice Mitie Sano Yui
CRF-SP nº 5.115

Medley S.A. Indústria Farmacêutica

Rua Macedo Costa, 55 – Campinas – SP
CNPJ 50.929.710/0001-79
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Data de fabricação, prazo de validade e nº do lote: vide
cartucho.

Captopril-Hidroclorotiazida-Medley, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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Remédio Para Fóruns Bulas de Medicamentos Captopril Hidroclorotiazida Medley Bula

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