Brevibloc Diluído

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é também indicado na
taquicardia sinusal nãocompensatória, na qual, a critério médico, a
frequência cardíaca acelerada necessita de intervenção
específica.

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não é recomendado para
uso em condições crônicas onde se antecipa a transferência para
outro agente.

Contraindicação do Brevibloc Diluído

Este medicamento é contraindicado em pacientes portadores de
bradicardia sinusal, bloqueio cardíaco superior ao de primeiro
grau, choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca manifesta.
Também é contraindicado em casos de hipersensibilidade à droga ou
aos componentes da fórmula.

Categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Como usar o Brevibloc Diluído

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) 250 mg/mL –
solução injetável

A ampola de 250 mg/ml não deve ser injetada diretamente por via
intravenosa. Essa forma de dosagem é um concentrado de uma droga
potente que deve ser diluída antes de sua infusão. O Cloridrato de
Esmolol (substância ativa) não deve ser misturado com bicarbonato
de sódio. O Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não deve ser
misturado com outras drogas antes de ser diluído em um fluido
intravenoso adequado.

Diluição

Prepare assepticamente uma infusão de 10 mg/mL adicionando duas
ampolas de 250 mg/mL a um recipiente de 500 mL, ou uma ampola de
250 mg/mL a um recipiente de 250 mL de uma solução intravenosa
compatível relacionada abaixo. (Remova o excedente antes de diluir
conforme adequado). Isso leva a uma concentração final de 10 mg/mL.
A solução diluída é estável durante, pelo menos, 24 horas em
temperatura ambiente.

Observação

Concentrações de Cloridrato de Esmolol (substância ativa)
superiores a 10 mg/mL são mais prováveis de produzir irritação na
infusão contínua.

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) tem sido, entretanto,
bem tolerado quando administrado através de uma veia central.

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) 10 mg/mL –
solução injetável

Esta apresentação é pré-diluída para fornecer a concentração
pronta para uso de 10 mg/mL, recomendada para administração
intravenosa de Cloridrato de Esmolol (substância ativa). Pode ser
utilizada para administrar as infusões de dose de ataque apropriada
de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) por seringa manual
enquanto a infusão de manutenção está sendo preparada. Quando se
usar um frasco de 100 mg, a dose de ataque de 0,5 mg/kg/min para um
paciente de 70 kg seria de 3,5 mL.

Taquicardia Supraventricular

No tratamento da taquicardia supraventricular, as respostas ao
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) geralmente ocorrem (mais
de 95%) dentro da faixa de 50 a 200 mcg/kg/min (0,05 a 0,2
mg/kg/min). A dose eficaz média é de, aproximadamente, 100
mcg/kg/min (0,1 mg/kg/min), embora doses tão baixas quanto 25
mcg/kg/min (0,025 mg/kg/min) tenham sido adequadas em alguns
pacientes. Doses tão elevadas quanto 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min)
têm sido usadas, mas apresentam um pequeno efeito adicional e uma
taxa aumentada de efeitos adversos, não sendo recomendadas.

A dose do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) na
taquicardia supraventricular deve ser ajustada, de tal forma que
cada passo consiste de uma dose de ataque seguida por uma dose de
manutenção.

Para iniciar o tratamento de um paciente com taquicardia
supraventricular, infundir uma dose de ataque de 500 mcg/kg/min
(0,5 mg/kg/min) durante um minuto seguida por uma infusão de
manutenção de quatro minutos de 50 mcg/kg/min (0,05 mg/kg/min). Se
for observado um efeito terapêutico adequado durante os cinco
minutos de administração da droga, continuar com a infusão de
manutenção com ajustes periódicos, aumentando-os ou diminuindo-os
conforme necessário. Se não for observado um efeito terapêutico
adequado, a mesma dose de ataque deve ser repetida por um minuto,
seguida pelo aumento da infusão de manutenção para 100 mcg/kg/min
(0,1 mg/kg/min).

Continue o procedimento de ajuste conforme acima, repetindo a
infusão de ataque original de 500 mcg/kg/min (0,5 mg/kg/min)
durante 1 minuto, mas aumente a taxa de infusão de manutenção
durante os quatro minutos subsequentes em incrementos de 50
mcg/kg/min (0,05 mg/kg/min). À medida que se aproxime da frequência
cardíaca ou pressão arterial desejada, omita as doses de ataque
subsequentes e aumente ou diminua a dose de manutenção até obtenção
do objetivo. Também, se desejar, aumente o intervalo entre os
passos de 5 para 10 minutos.

*Quando a frequência cardíaca desejada ou objetivo final for
atingido, a infusão de ataque deve ser omitida e a infusão de
manutenção ustada para 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) ou dose
inferior, conforme apropriado. Doses de manutenção acima de 200
mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min) não demonstraram produzir benefícios
adicionais significativos. O intervalo entre as etapas de ajuste
pode ser aumentado.

Este esquema terapêutico específico não foi estudado
intracirurgicamente, devido ao tempo necessário para o ajuste,
podendo não ser o ideal para uso intracirúrgico.

A segurança de doses acima de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) não
foi estudada.

No caso de uma reação adversa, a dose de Cloridrato de Esmolol
(substância ativa) deve ser reduzida ou descontinuada. Se houver
uma reação no local da infusão, deve-se utilizar outro sítio de
infusão, com os cuidados para impedir o extravasamento. O uso de
agulhas tipo ‘butterfly‘ deve ser evitado.

Não foi relatado que a interrupção abrupta do Cloridrato de
Esmolol (substância ativa) em pacientes produz efeitos de
abstinência, o que pode ocorrer com a retirada abrupta de
betabloqueadores após uso crônico em pacientes portadores de
coronariopatias (DAC). Entretanto, ainda assim, é preciso tomar
cuidado na descontinuação abrupta de infusões do Cloridrato de
Esmolol (substância ativa) em pacientes coronariopatas.

Após atingir um controle adequado da frequência cardíaca e um
estado clínico estável em pacientes portadores de taquicardia
supraventricular, pode-se efetuar a transição para agentes
antiarrítmicos alternativos tais como propranolol, digoxina ou
verapamil. Uma diretriz recomendada para tal transição é fornecida
abaixo, mas o médico deve considerar cuidadosamente as instruções
da bula do agente alternativo selecionado:

A dose de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve
ser reduzida de acordo com os seguintes parâmetros

• Trinta minutos após a primeira dose do agente alternativo
  reduzir a taxa de infusão de Cloridrato de Esmolol (substância
  ativa) pela metade (50%);
• Após a segunda dose de um agente alternativo, monitorizar a
  resposta do paciente e se for mantido um controle satisfatório na
  primeira hora, descontinuar o Cloridrato de Esmolol (substância
  ativa).

O uso de infusões de Cloridrato de Esmolol (substância ativa)
até 24 horas foi bem documentado além disso, dados limitados de 24
– 48 horas (N=48) indicaram que Cloridrato de Esmolol (substância
ativa) é bem tolerado até 48 horas.

Taquicardia e/ou Hipertensão lntra e
Pós-operatória

Nas condições intra e pós-operatórias, nem sempre é aconselhável
ajustar a dose de Cloridrato de Esmolol (substância ativa)
lentamente para obter um efeito terapêutico. Portanto, são
apresentadas duas opções de dose: dose para um controle imediato e
um controle gradual, quando o médico tem tempo para realizar o
ajuste.

Controle Imediato

Para tratamento da taquicardia e/ou hipertensão
intra-operatória, administrar uma dose em bolo de 80 mg
(aproximadamente 1 mg/kg) durante 30 segundos seguida por uma
infusão de 150 mcg/kg/min, se necessário. Ajustar a velocidade de
infusão conforme necessário até 300 mcg/kg/min para manter a
frequência cardíaca e/ou pressão arterial desejada.

Controle Gradual

Para tratamento de taquicardia e hipertensão pós-operatória, o
esquema terapêutico é o mesmo que o usado na taquicardia
supraventricular. Para iniciar o tratamento, administra-se uma
infusão da dose de ataque de 500 mcg/kg/min de Cloridrato de
Esmolol (substância ativa).por um minuto, seguida por uma infusão
de manutenção de quatro minutos de 50 mcg/kg/min. Se não for
observado um efeito terapêutico adequado dentro de cinco minutos,
repetir a mesma dose de ataque e continuar com uma infusão de
manutenção aumentada para 100 mcg/kg/min.

Observação: Doses mais altas (250-300 mcg/kg/min) podem
ser necessárias para um controle adequado da pressão arterial do
que as requeridas para o tratamento da fibrilação atrial,
‘flutter‘ e taquicardia sinusal. Um terço dos pacientes
com hipertensão pós-operatória necessitam de doses
elevadas.

Compatibilidade com os Fluidos Intravenosos Comumente
Usados

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) foi testado quanto à
compatibilidade com dez fluidos intravenosos comumente usados na
concentração final de 10 mg de cloridrato de esmoloI por mL.
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) mostrou-se compatível com
as seguintes soluções, sendo estável durante, no mínimo 24 horas,
em temperatura ambiente controlada ou sob refrigeração:

Injeção de dextrose (5%); Injeção de dextrose (5%) em ringer
lactato; Injeção de dextrose (5%) em ringer; Injeção de dextrose
(5%) em cloreto de sódio (0,45%); Injeção de dextrose (5%) em
cloreto de sódio (0,9%); Injeção de ringer lactato; Injeção de
cloreto de potássio (40 mEq/litro) em dextrose (5%); Injeção de
cloreto de sódio (0,45%); Injeção de cloreto de sódio (0,9%).

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não foi compatível com
a Injeção de bicarbonato de sódio (5%).

Observação: Produtos medicamentosos parenterais devem ser
inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e
alteração da cor antes da administração, sempre que a solução e o
recipiente assim o permitirem.

Precauções do Brevibloc Diluído

Concentrações de infusão de 20 mg/mL foram mais associadas com
irritação venosa e maior gravidade, incluindo tromboflebite, do que
as concentrações de 10 mg/mL. O extravasamento de soluções a 20
mg/mL pode acarretar uma reação local grave e possível necrose de
pele. Concentrações superiores a 10 mg/mL ou infusão em veias de
pequeno calibre ou através de cateteres do tipo
‘butterfly‘ devem ser evitadas.

Devido ao fato de o metabólito ácido do Cloridrato de Esmolol
(substância ativa) ser primariamente excretado inalterado pelo rim,
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser administrado com
precaução a pacientes com função renal prejudicada. A meia-vida de
eliminação do metabólito ácido foi prolongada em 10 vezes e o nível
plasmático foi considerado elevado em pacientes com doença renal em
estágio final.

Deve-se tomar cuidado na administração intravenosa do Cloridrato
de Esmolol (substância ativa), uma vez que têm sido relatados
necrose e desprendimento da pele em associação com infiltração e
extravasamento de infusões intravenosas.

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo à
Fertilidade

Devido seu uso a curto prazo, não foram conduzidos estudos sobre
a carcinogenicidade, mutagenicidade ou reprodução com Cloridrato de
Esmolol (substância ativa).

Gravidez

Estudos de teratogenicidade em ratas nas doses intravenosas de
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) de até 300 mcg/kg/min (3
mg/kg/min) (dez vezes a dose de manutenção humana máxima) por 30
minutos, diariamente, não produziram evidência de toxicidade
materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade, enquanto que uma
dose de 10.000 mcg/kg/min (10 mg/kg/min) produziu toxicidade
materna e letalidade. Em coelhas, doses intravenosas diárias de até
10.000 mcg/kg/min (10 mg/kg/min) por 30 minutos não produziram
evidência de toxicidade materna, embriotoxicidade ou
teratogenicidade, enquanto que uma dose de 2.500 mcg/kg/min (2,5
mg/kg/min) produziu toxicidade materna mínima e aumento das
reabsorções fetais.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser usado durante a
gravidez somente se o beneficio potencial justificar o risco
potencial ao feto. Portanto, o seu médico deve ser informado se
estiver grávida ou amamentando.

Categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Mulheres Lactantes

Não se sabe se Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é
excretado no leite humano. Portanto, deve-se tomar cuidado quando
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) for administrado a
mulheres que estão amamentando.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia do Cloridrato de Esmolol (substância
ativa) em crianças não foram estabelecidas.

Hipotensão

Em ensaios clínicos, 20-50% dos pacientes tratados com
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) têm experimentado
hipotensão, geralmente definida como pressão sistólica inferior a
90 mm Hg e/ou pressão diastólica inferior a 50 mm Hg.
Aproximadamente 12% dos pacientes apresentam sintomatologia
(principalmente diaforese ou tontura).

Pode ocorrer hipotensão com qualquer dose, mas esta é
dose-relacionada, de forma que doses acima de 200 mcg/kg/min (0,2
mg/k:g/min) não são recomendadas. Os pacientes devem ser
monitorizados cuidadosamente, especialmente se a pressão arterial
pré-tratamento estiver baixa. Geralmente, a redução da dose ou
término da infusão reverte a hipotensão em 30 minutos.

Insuficiência Cardíaca

A estimulação simpática é necessária no suporte da função
circulatória na insuficiência cardíaca congestiva, sendo que o
bloqueio beta traz consigo o risco potencial de deprimir ainda mais
a contratilidade do miocárdio e precipitar uma insuficiência
cardíaca mais grave. A depressão contínua do miocárdio com agentes
betabloqueadores durante um certo período de tempo pode, em alguns
casos, levar à insuficiência cardíaca.

Ao primeiro sinal ou sintoma de insuficiência cardíaca iminente,
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser interrompido.
Embora a retirada possa ser suficiente devido a curta meia-vida de
eliminação do Cloridrato de Esmolol (substância ativa), também pode
ser considerado um tratamento específico. O uso do Cloridrato de
Esmolol (substância ativa) para controle da resposta ventricular em
pacientes com arritmias supraventriculares deve ser conduzido com
precaução quando o paciente está hemodinamicamente comprometido ou
está tomando outras drogas que diminuem qualquer ou todos os
seguintes parâmetros: resistência periférica, enchimento
miocárdico, contratilidade miocárdica ou propagação do impulso
elétrico no miocárdio. Apesar do rápido início e término dos
efeitos do Cloridrato de Esmolol (substância ativa), têm sido
relatados vários casos de óbitos em estados clínicos complexos onde
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) estava sendo usado
presumivelmente para controlar a frequência ventricular.

Taquicardia e/ou Hipertensão lntra e
Pós-operatória

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não deve ser empregado
como tratamento para hipertensão em pacientes nos quais a pressão
arterial aumentada seja primariamente devida à vasoconstrição
associada com hipotermia.

Doenças Broncoespásticas

Pacientes com doenças broncoespásticas não devem, em geral,
receber betabloqueadores. Devido a sua relativa seletividade e
ajustabilidade beta, Cloridrato de Esmolol (substância ativa) pode
ser usado com cuidado em pacientes com doenças broncoespásticas.
Entretanto, como a seletividade betal não é absoluta Cloridrato de
Esmolol (substância ativa) deve ser cuidadosamente usado para
obter-se a menor dose eficaz possível. No caso de broncoespasmo, a
infusão deve ser imediatamente interrompida; um agente
beta₂ estimulante pode ser administrado, se as condições
o permitirem, mas ele deve ser usado com particular cuidado se os
pacientes já apresentarem frequências ventriculares aceleradas.

Diabetes Mellitus e Hipoglicemia

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser usado com
cuidado em pacientes diabéticos que necessitem de um agente
betabloqueador. Os betabloqueadores podem mascarar a taquicardia
que ocorre com a hipoglicemia, mas outras manifestações, tais como
tontura e sudorese, podem não ser significativamente afetadas.

Reações Adversas do Brevibloc Diluído

Os índices de reações adversas seguintes estão baseados no uso
do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) em ensaios clínicos
envolvendo 369 pacientes com taquicardia supraventricular e mais de
600 pacientes intra e pós-operatórios envolvidos em ensaios
clínicos.

A maioria dos efeitos adversos observados nas situações de
ensaios clínicos controlados foi de natureza leve e transitória. O
efeito adverso mais importante tem sido a hipotensão. Têm sido
relatados óbitos na experiência pós-comercialização durante
patologias clínicas complexas nas quais Cloridrato de Esmolol
(substância ativa) estava sendo usado, presumivelmente, apenas para
controlar a frequência ventricular.

Frequência das Reações Adversas:

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Brevibloc
Diluído

Drogas que depletam catecolaminas, por exemplo, reserpina, podem
ter um efeito aditivo quando administradas com agentes
betabloqueadores. Pacientes tratados concomitantemente com
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) e um depletor de
catecolaminas devem, portanto, ser cuidadosamente observados quanto
à evidência de hipotensão ou bradicardia acentuada, que pode
resultar em vertigem, síncope ou hipotensão postural.

Um estudo de interação entre Cloridrato de Esmolol (substância
ativa) e varfarina mostrou que a administração concomitante de
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) e varfarina não altera os
níveis plasmáticos de varfarina. Concentrações de Cloridrato de
Esmolol (substância ativa) foram equivocadamente maiores quando
administradas com varfarina, mas isso não é provavelmente de
importância clínica.

Quando a digoxina e Cloridrato de Esmolol (substância ativa)
foram administradas concomitantemente, por via intravenosa, a
voluntários normais, houve um aumento de 10-20% nos níveis
sanguíneos de digoxina em alguns intervalos de tempo. A digoxina
não afetou a farmacocinética do Cloridrato de Esmolol (substância
ativa). Quando foram administrados, concomitantemente, morfina
intravenosa e Cloridrato de Esmolol (substância ativa), em
indivíduos normais, não foi observado nenhum efeito nos níveis
sanguíneos de morfina, mas os níveis sanguíneos de Cloridrato de
Esmolol (substância ativa), no equilíbrio, foram aumentados em 46%
na presença da morfina.

Nenhum outro parâmetro farmacocinético foi alterado.

O efeito do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) na duração
do bloqueio neuromuscular induzido pela succinilcolina foi estudado
em pacientes submetidos à cirurgia. O início do bloqueio
neuromuscular pela succinilcolina não foi afetado pelo Cloridrato
de Esmolol (substância ativa), mas a duração do bloqueio
neuromuscular foi prolongada de 5 a 8 minutos.

Embora as interações observadas nesses estudos não pareçam de
grande importância clínica, Cloridrato de Esmolol (substância
ativa) deve ser cuidadosamente ajustado em pacientes que estão
sendo concomitantemente tratados com digoxina, morfina,
succinilcolina ou varfarina.

Enquanto tratados com betabloqueadores, os pacientes com
história de reação anafilática grave a uma série de alergênicos
podem ser mais reativos a testes repetidos, sejam acidentais,
diagnósticos ou terapêuticos. Tais pacientes podem não responder às
doses usuais de epinefrina usadas para o tratamento de reações
alérgicas.

Deve-se tomar cuidado quando se considerar o uso do Cloridrato
de Esmolol (substância ativa) e do verapamil em pacientes com
depressão da função miocárdica. Paradas cardíacas fatais ocorreram
em pacientes recebendo ambas as drogas. Além disso, o Cloridrato de
Esmolol (substância ativa) não deve ser usado para controlar a
taquicardia supraventricular na presença de agentes que são
vasoconstritores e inotrópicos, tais como dopamina, epinefrina e
norepinefrina devido ao risco de bloqueio da contratilidade
cardíaca quando a resistência vascular sistêmica é alta.

Ação da Substância Brevibloc Diluído

Resultados de eficácia

Estudos clínicos demonstraram a eficácia e segurança do esmolol
no tratamento da taquiarritmias supraventriculares, hipertensão no
intra e pós-operatório e no controle da frequência cardíaca e
pressão arterial na isquemia miocárdica.

Taquirritimias supraventriculares

Em um estudo multicêntrico realizado pelo Esmolol Research
Group, esmolol se mostrou eficaz no manejo das taquiarritmias
supraventriculares atingindo um controle clínico de 79% (116 de 147
pacientes). A dose de esmolo! foi ajustada para conseguir uma
diminuição de 15% da frequência cardíaca com uma dose máxima de 300
mcg/kg/minuto até a conversão para o ritmo sinusal. Os pacientes
que apresentavam alto risco para desenvolver reações adversas com
uso de betabloqueador apresentaram boa tolerância ao esmolol.

Estudo realizado por Blansky demonstrou que esmolol apresentou
eficácia clínica similar à amiodarona no tratamento agudo de
taquiarritmias supraventriculares.

Hipertensão arterial

O esmolol (em dose única entre 100 e 200 mg) quando utilizado
para atenuar os efeitos hemodinâmicos da intubação orotraqueal
apresentou eficácia comprovada em vários estudos clínicos.

A I Diretriz de Avaliação Perioperatória publicada em 2007 pela
Sociedade Brasileira de Cardiologia aponta grau de recomendação I
para o uso do esmolol para o controle pré-operatório da Hipertensão
Arterial Sistêmica em procedimentos de intubação e em casos de
Cirurgia de Urgência ou Emergência no hipertireoidismo.

Estudos clínicos também evidenciam que esmolol apresenta
eficácia no controle da hipertensão pós-operatória de cirurgia
cardíaca e é equivalente ao uso de nitroprussiato de sódio.

Um estudo randomizado comparando esmolol com labetalol em
pacientes com hipertensão arterial pós-operatória de cirurgia
intracraniana. Demonstrou que ambos os fármacos foram eficazes no
controle da pressão arterial (88% esmolol frente a 92% do
labetalol), entretanto, a incidência de bradicardia foi menor com
esmolol (10%) que labetalol (60%) com as doses utilizadas. (Muzzi,
1990).

Infarto agudo do miocárdio

Em estudos com pacientes com isquemia miocárdica aguda, o
esmolol se mostrou seguro e eficaz na diminuição da frequência
cardíaca e pressão arterial sem aumento da pressão capilar pulmonar
(PCP) e controle da dor anginosa, comprovando-se que os efeitos
hemodinâmicos revertem rapidamente com a suspensão da infusão.

Caraterísticas Farmacológicas

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é um agente
bloqueador do receptor adrenérgico betal – seletivo
(cardiosseletivo) com uma duração de ação muito curta (a meia-vida
de eliminação é de aproximadamente 9 minutos).

O Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é o
cloridrato do éster metílico do ácido
4-[2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino ]-propoxi] benzenopropanóico,
que tem a seguinte estrutura:

O Cloridrato de Esmolol (substância ativa) tem a fórmula
empírica C16H26N04Cl e o peso molecular de 331,8 g. É um pó
cristalino, de branco a opaco, relativamente hidrofílico, muito
solúvel em água e facilmente solúvel em álcool. Seu coeficiente de
partição (octanol/água) em pH 7,0 é de 0,42 comparados ao de 17,O
do propranolol. É uma solução apirogênica, estéril, límpida, de
incolor a amarelo claro.

Farmacologia Clínica

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é um agente bloqueador
do receptor adrenérgico beta1-seletivo (cardiosseletivo) com um
rápido início de ação e duração muito curta, sem atividade
simpatomimética intrínseca ou estabilizadora de membrana
significativa em doses terapêuticas. Sua meia-vida de eliminação,
após infusão intravenosa, é de aproximadamente 9 minutos.
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) inibe os receptores beta,
localizados principalmente no músculo cardíaco, mas este efeito não
é absoluto e em doses mais elevadas, ocorre a inibição dos
receptores beta2 localizados principalmente na musculatura
bronquiolar e vascular.

Farmacocinética e Metabolismo

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é rapidamente
metabolizado por hidrólise da ligação éster, principalmente pelas
esterases do citosol das hemácias e não pelas colinesterases
plasmáticas ou pela acetilcolinesterase da membrana eritrocitária.
A depuração corpórea total no homem é de cerca de 20 L/kg/h, que é
muito maior do que o trabalho cardíaco; assim, o metabolismo do
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não é limitado pela
velocidade do fluxo sanguíneo dos tecidos de metabolização, tais
como fígado, ou afetada pelo fluxo sanguíneo hepático ou renal.
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) tem uma meia-vida de
distribuição rápida de aproximadamente 2 minutos e uma meia-vida de
eliminação de aproximadamente 9 minutos.

Usando uma dose de ataque apropriada, os níveis sanguíneos de
equilíbrio do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) para doses
de 50-300 mcg/kg/min (0,05-0,3 mg/kg/min) são obtidos dentro de
cinco minutos. (O equilíbrio é atingido em, aproximadamente, 30
minutos sem a dose de ataque).

Os níveis sanguíneos de equilíbrio do Cloridrato de Esmolol
(substância ativa) aumentam linearmente acima desta faixa de dose e
as cinéticas de eliminação são independentes da dose acima desta
faixa.

Os níveis sanguíneos de equilíbrio são mantidos durante a
infusão, mas diminuem rapidamente após seu término.

Devido à sua meia-vida curta, os níveis sanguíneos do Cloridrato
de Esmolol (substância ativa) podem ser rapidamente alterados pelo
aumento ou diminuição da velocidade de infusão e rapidamente
eliminados pela descontinuação da infusão.

Consistente com a alta velocidade de metabolismo estabelecido no
sangue pelo Cloridrato de Esmolol (substância ativa), menos de 2%
da droga são excretados inalterados na urina. No intervalo de 24
horas do final da infusão, aproximadamente 73-88% da dose são
eliminados pela urina como metabólito ácido de Cloridrato de
Esmolol (substância ativa).

O metabolismo do Cloridrato de Esmolol (substância ativa)
resulta na formação do ácido livre correspondente e metanol. Foi
demonstrado em animais que o metabólito ácido tem, aproximadamente,
111.500 da atividade do esmolol e, em voluntários normais, seus
níveis sanguíneos não correspondem ao nível de betabloqueio. O
metabólito ácido tem uma meia-vida de eliminação de,
aproximadamente, 3,7 horas, sendo excretado na urina com uma
velocidade de depuração aproximadamente equivalente à velocidade da
filtração glomerular. A excreção do metabólito é significativamente
diminuída em pacientes com disfunção renal, com aumento da
meia-vida de eliminação de cerca de dez vezes em relação à de
indivíduos normais, estando os níveis plasmáticos consideravelmente
elevados.

Os níveis sanguíneos do metanol, monitorizados em indivíduos
recebendo Cloridrato de Esmolol (substância ativa) por até 6 horas,
na dose de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min), e 24 horas, na dose de
150 mcg/kg/min (0,15 mg/kg/min), aproximaram-se dos níveis
endógenos, tendo sido inferiores a 2% dos níveis geralmente
associados com toxicidade do metanol.

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) mostrou ligar-se em 55%
às proteínas plasmáticas humanas, enquanto o metabólito ácido
liga-se em apenas 10%.

Farmacodinâmica

Os estudos de farmacologia clínica em voluntários normais têm
confirmado a atividade betabloqueadora do Cloridrato de Esmolol
(substância ativa), mostrando redução da frequência cardíaca em
repouso e durante exercício e atenuação dos aumentos de frequência
cardíaca induzidos pelo isoproterenol.

Os níveis sanguíneos do Cloridrato de Esmolol (substância ativa)
correlacionam-se com a extensão de bloqueio beta. Após o término da
infusão, observa-se uma recuperação substancial do bloqueio beta em
10-20 minutos.

Em estudos de eletrofisiologia humana, Cloridrato de Esmolol
(substância ativa) produziu efeitos típicos de um betabloqueador:
diminuição da frequência cardíaca, aumento na duração do ciclo
sinusal, prolongamento do tempo de recuperação do nódulo sinusal,
prolongamento do intervalo AH durante o ritmo sinusal normal e
durante a frequência atrial e um aumento na duração do cicio
anterógrado de Wenckebach.

Em pacientes submetidos a angiografia radionuclídea, Cloridrato
de Esmolol (substância ativa), nas doses de 200 mcg/kg/min (0,2
mg/kg/min), produziu reduções na frequência cardíaca, na pressão
arterial sistólica, no produto pressão/frequência, fração de ejeção
ventricular esquerda e direita e índice cardíaco em repouso, que
foram semelhantes em magnitude aos produzidos pelo propranolol
intravenoso (4 mg).

Durante o exercício, o Cloridrato de Esmolol (substância ativa)
produziu reduções na frequência cardíaca, no produto
pressão/frequência e índice cardíaco, que foram também semelhantes
àquelas produzidas pelo propranolol, mas provocou uma queda
significativamente maior na pressão arterial sistólica. Em
pacientes submetidos a cateterização cardíaca, a dose terapêutica
máxima de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) do Cloridrato de Esmolol
(substância ativa) produziu efeitos semelhantes e, além disso,
houve aumentos clinicamente não-significativos na pressão
diastólica final do ventrículo esquerdo e pressão capilar pulmonar
encunhada. Trinta minutos após a descontinuação da infusão de
Cloridrato de Esmolol (substância ativa), todos os parâmetros
hemodinâmicos haviam retomado aos níveis pré-tratamento.

A cardiosseletividade relativa do Cloridrato de Esmolol
(substância ativa) foi demonstrada em 10 pacientes portadores de
asma leve. As infusões de Cloridrato de Esmolol (substância ativa)
(100, 200 e 300 mcg/kg/min (0, 1, 0,2 e 0,3 mg/kg/min) produziram
aumentos nãosignificativos na resistência específica das vias
aéreas, em comparação com placebo. Na dose de 300 mcg/kg/min (0,3
mg/kg/min), Cloridrato de Esmolol (substância ativa) produziu um
ligeiro aumento na sensibilidade broncomotora a estímulos de ar
seco.

Esses efeitos não foram clinicamente significativos, sendo
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) bem tolerado por todos os
pacientes.

Seis dos pacientes também receberam propranolol intravenoso,
sendo que dois apresentaram broncoespasmo sintomático com a dose de
1 mg, necessitando de tratamento com broncodilatador. Outro
paciente, tratado com propranolol, também experimentou
broncoespasmo induzido por ar seco. Nenhum efeito adverso pulmonar
foi observado nos pacientes com DPOC que receberam doses
terapêuticas de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) para
tratamento de taquicardia supraventricular (51 pacientes) ou em
condições perioperatórias (32 pacientes).

Taquicardia Supraventricular

Em dois estudos comparativos controlados, multicêntricos,
randomizados, duplo-cegos de Cloridrato de Esmolol (substância
ativa) com placebo e propranolol, doses de manutenção de 50 a 300
mcg/kg/min (0,5 a 0,3 mg/kg/min) de Cloridrato de Esmolol
(substância ativa) mostraram-se mais efetivas do que as de placebo
e, aproximadamente tão eficazes quanto o propranolol, 3-6 mg
administrado em injeções em bolo, no tratamento da taquicardia
supraventricular, principalmente fibrilação atrial e
‘flutter‘ atrial.

A maioria desses pacientes desenvolveu essas arritmias no
período pós-operatório. Cerca de 60-70% dos pacientes tratados com
Cloridrato de Esmolol (substância ativa) apresentaram o efeito
terapêutico desejado (uma redução de 20% na frequência cardíaca,
uma diminuição na frequência cardíaca para menos do que 100 bpm, ou
raramente, conversão a RSN), sendo que, aproximadamente, 95% dos
que responderam, o fizeram na dose de 200 mcg/kg/min (0,2
mg/kg/min) ou menos.

A dose eficaz média do Cloridrato de Esmolol (substância ativa)
foi de, aproximadamente, 100-115 mcg/kg/min (0,1-0,115 mg/kg/min)
nos dois estudos. Outros estudos multicêntricos controlados em
relação ao estado basal apresentaram resultados essencialmente
semelhantes. Na comparação com propranolol, aproximadamente 50% dos
pacientes em ambos os grupos, Cloridrato de Esmolol (substância
ativa) e propranolol, eram concomitantemente tratados com digoxina.
As velocidades de resposta foram ligeiramente maiores com ambos os
betabloqueadores nos pacientes tratados com digoxina.

Em todos os estudos ocorreram diminuições significativas da
pressão arterial em 20-50% os pacientes, que foram identificados
tanto como relatos de reações adversas pelos investigadores, como
pela observação de uma pressão sistólica inferior a 90 mm Hg ou
pressão diastólica menor do que 50 mmHg.

A hipotensão foi sintomática (principalmente diaforese ou
tontura) em aproximadamente 12% dos pacientes, tendo a terapia sido
descontinuada em, aproximadamente, 11 % dos pacientes, cerca da
metade dos quais estava sintomática.

Em comparação com o propranolol, a hipotensão foi
aproximadamente 3 vezes mais frequente com Cloridrato de Esmolol
(substância ativa) (53% vs. 17%). A hipotensão foi rapidamente
reversível com a diminuição da velocidade de infusão ou após
descontinuação da terapia com Cloridrato de Esmolol (substância
ativa). Tanto para Cloridrato de Esmolol (substância ativa) como
para o propranolol, a hipotensão foi menos frequentemente relatada
em pacientes recebendo digoxina concomitantemente.

Brevibloc-Diluido, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.