Blincyto Bula

Blincyto

Blincyto é usado para tratar adultos, adolescentes e crianças
com leucemia linfoblástica aguda. A leucemia linfoblástica aguda é
um câncer do sangue no qual um tipo específico de glóbulo branco
cresce descontroladamente.

Como o Blincyto funciona?


Este medicamento funciona ativando o sistema imunológico para
atacar e destruir esses glóbulos brancos cancerígenos anormais.

Contraindicação do Blincyto

Não use Blincyto:

  • Se você for alérgico (hipersensível) a blinatumomabe ou a
    qualquer dos ingredientes de Blincyto.
  • Se você não tiver certeza, converse com seu médico ou
    farmacêutico antes de receber Blincyto.

Como usar o Blincyto

Siga as instruções de seu médico, enfermeiro ou farmacêutico ao
receber Blincyto. Se tiver quaisquer outras perguntas em relação à
infusão de Blincyto, entre em contato com seu médico, enfermeiro ou
farmacêutico.

A administração de Blincyto será feita por meio de uma veia (via
intravenosa) continuamente por 4 semanas por uma bomba de infusão,
seguida de uma pausa de 2 semanas durante a qual você não receberá
a infusão (este é o ciclo de tratamento 1). Após essa pausa de 2
semanas, seu médico determinará se você receberá ciclos
adicionais.

O número de ciclos de tratamento e a dose que você receberá
dependerão de sua tolerabilidade e da resposta ao tratamento com
Blincyto; seu médico discutirá com você por quanto tempo você
receberá Blincyto. Além disso, o tratamento poderá ser
interrompido, a depender de sua tolerabilidade a Blincyto.

Instruções detalhadas para seu médico, enfermeiro e farmacêutico
sobre como preparar e infundir Blincyto estão incluídas na bula
destinada ao profissional da saúde. Seu médico irá determinar
quando sua bolsa de infusão de Blincyto será trocada, o que poderá
variar desde uma troca diária até uma troca a cada 4 dias. A taxa
de infusão pode ser mais rápida ou mais lenta a depender de quantas
vezes a bolsa será trocada.

Tratamento da LLA de linhagem B recidivada ou
refratária

Recomenda-se hospitalização no mínimo nos primeiros 9 dias do
primeiro ciclo e nos primeiros 2 dias do seu segundo ciclo. Para
todos os inícios e reinícios de ciclos subsequentes (por exemplo,
se o tratamento for interrompido por 4 horas ou mais), recomenda-se
supervisão por um profissional de saúde ou hospitalização.

Pacientes com peso corporal igual ou superior a 45
kg

Seu primeiro ciclo

Para a primeira semana de infusão de Blincyto, a bomba será
ajustada para infundir uma dose de 9 microgramas ao dia. Após o
julgamento de seu médico, sua dose de Blincyto aumentará para 28
microgramas ao dia para as semanas de tratamento 2, 3 e 4,
dependendo de sua resposta ao tratamento com Blincyto.

Os ciclos seguintes

Se seu médico determinar que você deve receber mais ciclos de
Blincyto, sua bomba será ajustada para infundir uma dose de 28
microgramas ao dia.

Você pode não ser capaz de notar a diferença entre as bolsas de
infusão de 9 microgramas ao dia e de 28 microgramas ao dia.

Pacientes com peso corporal inferior a 45
kg

A dose que sua bomba será ajustada para administração é baseada
em seu peso.

Seu primeiro ciclo

Após o primeiro ciclo de tratamento com Blincyto, a dose de
Blincyto deverá ser aumentada para as semanas 2, 3 e 4 de seu
primeiro ciclo, dependendo de sua resposta ao tratamento com
Blincyto.

Os ciclos seguintes

Seu médico determinará se mais ciclos de Blincyto deverão ser
administrados.

Você pode não ser capaz de notar a diferença entre a dose
administrada durante a primeira semana de seu primeiro ciclo e a
dose elevada administrada para o restante do primeiro ciclo e para
os ciclos subsequentes.

Terapia de manutenção

Seu médico pode recomendar até 4 ciclos de tratamento com
Blincyto como terapia de manutenção.

Blincyto será administrado em você por 4 semanas, seguido por um
intervalo de 8 semanas no qual você não receberá Blincyto.

Medicamentos administrados antes de cada ciclo de
Blincyto

Antes que Blincyto lhe seja administrado, você receberá outros
medicamentos (pré-medicação) para ajudar a reduzir as reações à
infusão e outros efeitos colaterais possíveis. Estes podem incluir
corticosteroides.

Cateter de infusão

Se você tiver um cateter para infusão, é muito importante manter
a área em torno do cateter limpa; caso contrário você poderá ter
uma infecção. Seu médico ou enfermeiro irá lhe mostrar como cuidar
do local do cateter.

Bomba de infusão e administração
intravenosa

Não ajuste as configurações da bomba, mesmo se houver um
problema com a bomba ou com os sons de alarme da bomba. Quaisquer
alterações na função da bomba podem resultar em doses muito altas
ou muito baixas.

Entre em contato com seu médico ou enfermeiro
imediatamente:

  • Se houver algum problema com a bomba ou com os sons de alarme
    da bomba;
  • Se a bolsa de infusão esvaziar antes da programação de troca de
    bolsa;
  • Se a bomba de infusão parar inesperadamente.

As atividades diárias normais não afetarão a forma como a bomba
de infusão e a administração intravenosa funcionam. Entre em
contato com o seu médico ou enfermeiro se tiver perguntas sobre
suas atividades diárias e a função da bomba.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Blincyto?


Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou do seu médico.

Precauções do Blincyto

Informe ao seu médico se qualquer dos casos seguintes
for aplicável, pois Blincyto pode não ser adequado:

  • Se você teve previamente problemas neurológicos (por exemplo,
    convulsões, perda de memória, confusão, desorientação, perda de
    equilíbrio ou dificuldade para falar);
  • Se você tiver uma infecção ativa;
  • Se você teve previamente uma reação pós

    infusão ao usar Blincyto.

Informe ao seu médico ou farmacêutico imediatamente se
você experimentar qualquer dos seguintes sintomas enquanto estiver
recebendo Blincyto, visto que pode ser necessário tratar a reação e
ajustar sua dose:

  • Se você apresentar convulsões, dificuldade para falar ou fala
    arrastada, confusão e desorientação ou perda de equilíbrio;
  • Se você desenvolver calafrios ou tremores ou se sentir quente;
    você deve medir sua temperatura para verificar a ocorrência de
    febre – estes podem ser sintomas de uma infecção;
  • Se você desenvolver uma reação a Blincyto em qualquer momento
    durante a infusão, que pode incluir tontura, inchaço da face,
    dificuldade para respirar, chiado no peito ou erupções
    cutâneas;
  • Se você apresentar dor de estômago grave e persistente, com ou
    sem náusea e vômito, visto que estes podem ser sintomas de uma
    condição grave e potencialmente fatal conhecida como pancreatite
    (inflamação do pâncreas).

Seu médico ou enfermeiro irá monitorar os sinais e sintomas
dessas reações.

Gravidez e amamentação

Os efeitos de Blincyto em mulheres grávidas não são
conhecidos.

Informe ao seu médico ou enfermeiro se você estiver grávida, se
achar que está grávida ou se você pretender engravidar. Seu médico
ajudará você a pesar os riscos e os benefícios em relação ao uso de
Blincyto durante a gravidez.

Mulheres que podem engravidar devem usar anticoncepcionais
durante o tratamento. Você também deve fazê-lo por 48 horas após o
último tratamento. Converse com o seu médico ou enfermeiro sobre
métodos contraceptivos adequados.

Informe ao seu médico ou enfermeiro caso você engravide durante
o tratamento com Blincyto. O seu médico pode precisar conversar com
você sobre precauções ao usar vacinação para o seu bebê.

Não é conhecido se os ingredientes no Blincyto passam para o
leite materno. Informe ao seu médico ou enfermeiro se estiver
amamentando ou planejando amamentar.

Você não deve amamentar durante o tratamento com Blincyto e por
pelo menos 48 horas após o último tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Dirigir e operar máquinas

Não dirija, não opere máquinas pesadas e não se envolva em
atividades perigosas enquanto estiver recebendo Blincyto. Blincyto
pode ocasionar problemas neurológicos como tonturas, convulsões e
confusão.

Reações Adversas do Blincyto

Como todos os medicamentos, Blincyto pode causar certos efeitos
colaterais, embora nem todos os pacientes os experimentem. Alguns
desses efeitos colaterais podem ser sérios.

Informe ao seu médico imediatamente se você apresentar
qualquer dos seguintes ou uma combinação dos seguintes efeitos
colaterais:

  • Calafrios, tremores, febre, aumento da frequência cardíaca,
    redução da pressão arterial, dor muscular, fadiga, tosse,
    dificuldade para respirar, confusão, vermelhidão, inchaço ou
    hematoma na área afetada ou no local da linha de infusão – estes
    podem ser sinais de uma infecção;
  • Eventos neurológicos – agitação (ou tremor), confusão,
    distúrbios da função cerebral (encefalopatia), dificuldade em se
    comunicar (afasia), convulsões;
  • Febre, inchaço, calafrios, redução ou aumento da pressão
    arterial e líquido nos pulmões, que podem se tornar graves – estes
    podem ser sinais da síndrome de liberação de citocinas;
  • Se você apresentar dor de estômago grave e persistente, com ou
    sem náusea e vômito, visto que estes podem ser sintomas de uma
    condição grave e potencialmente fatal conhecida como pancreatite
    (inflamação do pâncreas).

O tratamento com Blincyto pode causar uma redução das contagens
de certos glóbulos brancos, com ou sem febre (neutropenia febril ou
neutropenia) ou pode levar ao aumento das concentrações sanguíneas
de potássio, ácido úrico e fosfato e redução das concentrações
sanguíneas de cálcio (síndrome de lise tumoral). O seu médico
conduzirá exames de sangue regulares durante o tratamento com
Blincyto.

Outros efeitos colaterais incluem:

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

  • Infecções no sangue incluindo por bactérias, fungos, vírus ou
    outros tipos de infecção;
  • Redução das contagens de certos glóbulos brancos, com ou sem
    febre, neutropenia (febril), redução das contagens de glóbulos
    vermelhos, redução das contagens de plaquetas;
  • Febre, inchaço, calafrios, redução ou aumento da pressão
    arterial e líquido nos pulmões, que podem se tornar graves
    (síndrome de liberação de citocinas);
  • Não ser capaz de dormir;
  • Dor de cabeça;
  • Aumento da frequência cardíaca (taquicardia);
  • Pressão baixa;
  • Tosse;
  • Erupção cutânea;
  • Dor nas costas, dor óssea;
  • Febre (pirexia), inchaço nas mãos, tornozelos ou pés;
  • Aumento das concentrações de enzimas hepáticas (ALT, AST,
    GGT).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Ativação excessiva de glóbulos brancos associada a
    inflamação;
  • Aumento das contagens de glóbulos brancos no sangue, redução
    das contagens de certos glóbulos brancos (linfopenia), doença dos
    linfonodos;
  • Reação alérgica;
  • Complicações ocorridas após tratamento de câncer que levam ao
    aumento das concentrações sanguíneas de potássio, ácido úrico e
    fosfato e redução das concentrações sanguíneas de cálcio (síndrome
    de lise tumoral);
  • Confusão, desorientação;
  • Distúrbios da função cerebral (encefalopatia) como dificuldade
    em se comunicar (afasia), formigamento da pele (parestesia),
    convulsões, dificuldade de raciocínio ou processamento de
    pensamentos, dificuldades de memória;
  • Agitação (ou tremor), sonolência, dormência, tontura;
  • Pressão arterial alta (hipertensão);
  • Rubor;
  • Chiado no peito ou dificuldade para respirar (dispneia), tosse
    com fleuma;
  • Aumento da bilirrubina no sangue;
  • Dor nas extremidades;
  • Calafrios, dor torácica ou outra dor;
  • Baixas concentrações de anticorpos chamados “imunoglobulinas”,
    que ajudam o sistema imunológico a combater infecções (diminuição
    das imunoglobulinas);
  • Altas concentrações de algumas enzimas, incluindo enzimas
    sanguíneas e hepáticas;
  • Aumento de peso;
  • Sobredosagem, incluindo por acidente.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

  • Febre, inchaço, calafrios, redução ou aumento da pressão
    arterial e do líquido nos pulmões, que podem ser graves e que podem
    ser fatais (tempestade de citocinas);
  • Dificuldade para falar;
  • Problemas em nervos que afetam cabeça e pescoço, como
    distúrbios visuais, dificuldade em movimentos faciais, dificuldade
    em ouvir e dificuldade de deglutição (distúrbios dos nervos
    cranianos).

Alguns efeitos colaterais mais frequentemente observados
em adolescentes e crianças incluem:

  • Baixas concentrações de fósforo no sangue (hipofosfatemia),
    baixas concentrações de cálcio no sangue (hipocalcemia);
  • Sangramentos nasais (epistaxe);
  • Concentrações elevadas da enzima lactato desidrogenase (LDH) no
    sangue.

Informe ao seu médico, dentista ou farmacêutico se você
notar qualquer reação adversa. Informe também à empresa pelo
SAC.

Atenção:

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe ao seu médico.
Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Composição do Blincyto

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável 38,5
mcg:

Cada embalagem contém 1 frasco-ampola e 1 frasco-ampola de 10 mL
de Solução estabilizante IV.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada frasco-ampola contém:

12,5 mcg/mL*

Blinatumomabe

38,5 mcg

*Após a reconstituição com 3 mL de Água Estéril para
Injetáveis sem conservantes, o volume total resultante de solução
reconstituída é de 3,1 mL e cada mL contém 12,5 mcg de
blinatumomabe.

Cada frasco de Solução estabilizante IV
contém:

10 mL

Excipientes*

q.s.

**Mono-hidrato de ácido cítrico, di-hidrato de
trealose, cloridrato de lisina, polissorbato 80, hidróxido de
sódio.

Superdosagem do Blincyto

Entre em contato com o seu médico ou enfermeiro
imediatamente se:

  • Houver um problema com a bomba ou com os sons de alarme de sua
    bomba;
  • Você achar que pode ter recebido mais Blincyto do que deveria,
    por exemplo, a bolsa de infusão esvaziar antes do prazo planejado
    para a troca da bolsa.

Em caso de utilização de grande quantidade deste
medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem
ou a bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Blincyto

Informe ao seu médico ou enfermeiro se estiver tomando ou se
tomou recentemente ou se puder vir a tomar quaisquer outros
medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição
médica.

Informe ao seu médico ou enfermeiro se você acha que pode
precisar de vacinações em um futuro próximo, incluindo as
necessárias para viajar para outros países. Algumas vacinas não
podem ser administradas 2 semanas antes, no mesmo período ou alguns
meses após você receber o tratamento com Blincyto. O seu médico
verificará se você precisa de vacinação.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento de seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Blincyto

No Estudo 1, a segurança e a eficácia deste medicamento em
comparação com o standard of care (SOC) foram avaliadas em um
estudo randomizado, aberto, multicêntrico. Os pacientes elegíveis
tinham ≥ 18 anos de idade com LLA de linhagem B recidivada ou
refratária (tinham gt; 5% de blastos na medula óssea e alguma
recidiva em qualquer momento após transplante alogênico de
células-tronco hematopoiéticas (TCTH-alo), primeira recidiva não
tratada com a duração da primeira remissão lt; 12 meses ou
refratária após a última terapia).

Os pacientes foram randomizados em uma razão 2:1 para receber
este medicamento ou 1 de 4 regimes de quimioterapia padrão
pré-especificada (SOC), selecionada pelo investigador. A
randomização foi estratificada por idade (lt; 35 anos
versus. ≥ 35 anos de idade), terapia de resgate anterior
(sim versus. não) e TCTH-alo anterior (sim
versus. não), conforme avaliado no momento do
consentimento. Os dados demográficos e características basais foram
bem equilibrados entre os dois braços (vide Tabela 1).

Tabela 1. Dados Demográficos e Características Basais no
Estudo 1

Característica

Este medicamento (N = 271)

Quimioterapia SOCa (N = 134)

Idade

Mediana, anos (mín., máx.)

37 (18, 80)

37 (18, 78)

Média, anos (DP)

40,8 (17,1)

41,1 (17,3)

lt; 35 anos, n (%)

123 (45,4)

60 (44,8)

≥ 35 anos, n (%)

148 (54,6)

74 (55,2)

≥ 65 anos, n (%)

33 (12,2)

15 (11,2)

≥ 75 anos, n (%)

10 (3,7)

2 (1,5)

Homens, n (%)

162 (59,8)

77 (57,5)

Raça, n (%)

   

Índios Americanos ou Nativos do
Alasca

4 (1,5)

1 (0,7)

Asiáticos

19 (7,0) 

9 (6,7)

Negros (ou Afro-Americanos)

5 (1,8)

3 (2,2)

Múltiplos

2 (0,7)

0

Nativos do Havaí ou Outra Ilha do
Pacífico

1 (0,4)

1 (0,7)

Outros

12 (4,4)

8 (6,0)

Brancos

228 (84,1)

112 (83,6)

Terapia de resgate anterior

164 (60,5)

80 (59,7)

TCTH-alo anteriorb

94 (34,7) 

 

46 (34,3)

Status no Grupo Cooperativo do Leste –
n (%)

 

 

0

96 (35,4)

52 (38,8)

1

134 (49,4)

61 (45,5)

2

41 (15,1) 

20 (14,9)

Desconhecido

0

1 (0,7)

Refratários após tratamento de resgate
– n (%)

 

 

Sim

87 (32,1)

34 (25,4)

Não

182 (67,2)

99 (73,9)

Desconhecido

2 (0,7) 

1 (0,7)

Máximo de blastos na medula óssea
central/local – n (%)

 

 

≤ 5%

0

0

gt; 5 a lt; 10%

9 (3,3)

7 (5,2)

10 a lt; 50%

60 (22,1) 

23 (17,2)

≥ 50%

201 (74,2) 

104 (77,6)

Desconhecido

1 (0,4) 

0

a  SOC = standard of care.
b  TCTH-alo = transplante alogênico de
células-tronco hematopoiéticas.

Este medicamento foi administrado como uma infusão intravenosa
contínua. No primeiro ciclo, a dose inicial foi de 9 mcg/dia para a
semana 1, em seguida 28 mcg/dia nas 3 semanas restantes. A
dose-alvo de 28 mcg/dia foi administrada no ciclo 2 e nos ciclos
subsequentes iniciando no dia 1 de cada ciclo. O ajuste de dose foi
possível em caso de eventos adversos. Dos 267 pacientes que
receberam este medicamento, o número mediano de ciclos de
tratamento foi 2 (variação: 0 a 9 ciclos); dos 109 pacientes que
receberam quimioterapia padrão (SOC), o número mediano de ciclos de
tratamento foi 1 (variação: 1 a 4 ciclos).

O desfecho primário foi sobrevida global (SG). O estudo
demonstrou melhora estatisticamente significativa na SG para os
pacientes tratados com este medicamento em comparação com a
quimioterapia padrão (SOC). Em pacientes com 0 terapias de resgate
anteriores, a razão de risco para SG foi 0,60 (0,39, 0,91), em
pacientes com 1 terapia de resgate anterior, a razão de risco para
SG foi 0,59 (0,38, 0,91) e em pacientes com mais de 2 terapias de
resgate anteriores, a razão de risco para SG foi 1,13 (0,64, 1,99).
O benefício de SG foi independente de transplante; resultados
consistentes foram observados após recenseamento no momento do
TCTH. Ver Figura 1 e Tabela 2 para os resultados de eficácia do
Estudo 1.

Tabela 2. Resultados de eficácia em pacientes ≥ 18 anos
de idade com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de linhagem B
recidivada ou refratária com cromossomo Philadelphia negativo
(Estudo 1)

 

Este medicamento (N = 271)

Quimioterapia SOC (N = 134)

Sobrevida global

Mediana, meses [IC 95%]

7,7 (5,6, 9,6)

4,0 (2,9 a 5,3)

Relação de Risco [IC
95%]a

0,71 (0,55, 0,93)

Valor pb

0,012

Remissão Completa (RC)

RCc/RCh*d/RCie, n (%)
[IC 95%]

119 (43,9) (37,9, 50,0)

33 (24,6) (17,6, 32,8)

Diferença no tratamento [IC 95%]

19,3 (9,9, 28,7)

Valor pb

lt; 0,001

RC, n (%) [IC 95%]

91 (33,6) (28,0, 39,5)

21 (15,7) (10,0, 23,0)

Diferença no tratamento [IC 95%]

17,9 (9,6, 26,2)

Valor pf

lt; 0,001

Duração da RC/RCh*/RCig

Mediana, meses [IC 95%]

7,3 (5,8, 9,9)

4,6 (1,8, 19)

Sobrevida livre de Eventosh

Estimativa em 6 meses% [IC 95%]

30,7 (25, 36,5)

12,5 (7,2, 19,2)

Razão de Risco [IC 95%]

0,55 (0,43, 0,71)

Resposta DRMj para RC/RCh*/RCi

n1/n2 (%)j [IC 95%]

74/97 (76,3) (66,6, 84,3)

16/33 (48,5) (30,8, 66,5)

a. Com base no modelo de Cox estratificado.
b. O valor p foi derivado a partir do teste de log-rank
estratificado.
c. A RC foi definida como ≤ 5% de blastos na medula
óssea, sem evidência de doença e recuperação completa das contagens
sanguíneas periféricas (plaquetas gt; 100.000/microlitros e
contagem absoluta de neutrófilos [CAN] gt; 1.000/microlitros).
d. A RCh* (remissão completa com recuperação
hematológica parcial) foi definida como ≤ 5% de blastos na medula
óssea, sem evidência de doença e recuperação parcial das contagens
sanguíneas periféricas (plaquetas gt; 50.000/microlitros e CAN gt;
500/microlitros).
e. RCi (remissão completa com recuperação
hematológica incompleta) foi definida como ≤ 5% de blastos na
medula óssea, sem evidência de doença e recuperação incompleta das
contagens sanguíneas periféricas (plaquetas gt; 100.000/microlitros
ou CAN gt; 1.000/microlitros).
f. O valor p foi derivado por meio de teste de
Cochran-Mantel-Haenszel.
g. A duração da RC/RCh*/RCi foi definida como o
tempo desde a primeira resposta à recidiva ou morte, o que ocorrer
primeiro. A recidiva foi definida como recidiva hematológica
(blastos na medula óssea gt; 5% após RC) ou uma recidiva
extramedular.
h. O tempo de SLE foi calculado a partir da
randomização até a data de avaliação da doença indicando uma
recidiva após alcançar uma RC/RCh*/RCi ou morte, o que ocorrer
primeiro. Os pacientes que não alcançarem uma RC/RCh*/RCi dentro de
12 semanas do início do tratamento são considerados falhas de
tratamento e recebem uma duração da SLE de 1 dia.
i. Resposta DRM (doença residual mínima) foi
definida como DRM por PCR ou citometria de fluxo lt; 1 x 10-4.
j. n1: número de pacientes que alcançaram resposta
DRM e RC/RCh*/RCi; n2: número de pacientes que alcançaram
RC/RCh*/RCi.

No Estudo 2, a segurança e a eficácia deste medicamento foram
avaliadas em um estudo em regime aberto, multicêntrico, de braço
único. Os pacientes elegíveis tinham ≥ 18 anos de idade com LLA de
linhagem B recidivada ou refratária com cromossomo Philadelphia
negativo (recidivada com a duração da primeira remissão ≤ 12 meses
no primeiro resgate ou recidivada ou refratária após a primeira
terapia de resgate ou recidivada dentro de 12 meses do TCTH
alogênico, e tinham ≥ 10% de blastos na medula óssea).

Este medicamento foi administrado como uma infusão intravenosa
contínua. No primeiro ciclo, a dose inicial foi de 9 mcg/dia para a
semana 1, em seguida 28 mcg/dia nas 3 semanas restantes. A
dose-alvo de 28 mcg/dia foi administrada no ciclo 2 e nos ciclos
subsequentes iniciando no dia 1 de cada ciclo. O ajuste de dose foi
possível em caso de eventos adversos. A população tratada incluiu
189 pacientes que receberam pelo menos uma infusão deste
medicamento; o número mediano de ciclos de tratamento foi dois
(variação: 1 a 5). Os pacientes que responderam a este medicamento,
mas recidivaram posteriormente tiveram a opção de ser tratados
novamente com este medicamento. Entre os pacientes tratados, a
idade mediana era de 39 anos (variação: 18 a 79 anos), 64 dos 189
(33,9%) haviam sido submetidos a um TCTH antes de receber este
medicamento e 32 dos 189 (16,9%) haviam recebido mais de 2 terapias
de resgate anteriores.

O desfecho primário foi a taxa de RC/RCh* dentro de dois ciclos
de tratamento com este medicamento. Oitenta e um dos 189 (42,9%)
pacientes alcançaram RC/RCh* dentro dos primeiros dois ciclos de
tratamento com a maioria das respostas (64 de 81) ocorrendo dentro
do ciclo 1 de tratamento. Ver Tabela 3 e Figura 2 para os
resultados de eficácia do Estudo 2. Quatro pacientes alcançaram RC
durante os ciclos subsequentes, resultando em uma taxa de RC
cumulativa de 35,4% (67 de 189; IC 95%: 28,6% a 42,7%). Trinta e
dois dos 189 (16,9%) pacientes foram submetidos a um TCTH alogênico
em RC/RCh* induzida com este medicamento.

Tabela 3. Resultados de eficácia em pacientes ≥ 18 anos
de idade com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de linhagem B
recidivada ou refratária com cromossomo Philadelphia negativo
(Estudo 2).

N = 189

Remissão completa
(RC)a/Remissão completa com recuperação hematológica
parcial (RCh*)b, n (%) [IC 95%]

81 (42,9%) [35,7% a 50,2%]

RC, n (%) [IC 95%]

63 (33,3%) [26,7% a 40,5%]

RCh*, n (%) [IC 95%]

18 (9,5%) [5,7% a 14,6%]

Medula óssea hipoplásica ou aplásica
sem blastoc, n (%) [IC 95%]

17 (9%) [5,3% a 14,0%]

Remissão parciald, n (%)
[IC 95%]

5 (2,6%) [0,9% a 6,1%]

Sobrevida livre de
recidivae (SLR) mediana para RC/RCh* [IC 95%]

5,9 meses [4,8 a 8,3 meses]

Sobrevida global mediana [IC 95%]

6,1 meses [4,2 a 7,5 meses]

a. A RC foi definida como ≤ 5% de blastos na medula
óssea, sem evidência de doença, e recuperação completa das
contagens sanguíneas periféricas (plaquetas gt; 100.000/microlitros
e contagem absoluta de neutrófilos [CAN] gt;
1.000/microlitros).
b. A RCh* foi definida como ≤ 5% de blastos na medula
óssea, sem evidência de doença, e recuperação parcial das contagens
sanguíneas periféricas (plaquetas gt; 50.000/microlitros e CAN gt;
500/microlitros).
c. Medula óssea hipoplásica ou aplásica sem blastos foi
definida como ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de
doença, recuperação insuficiente das contagens periféricas:
plaquetas ≤ 50.000/microlitros e/ou CAN ≤ 500/microlitros.
d. A remissão parcial foi definida como 6% a 25% de
blastos na medula óssea com uma redução de pelo menos 50% em
relação à fase basal.
e. A recidiva foi definida como recidiva hematológica
(blastos na medula óssea gt; 5% após RC) ou uma recidiva
extramedular.

Figura 2. Taxa de RC/RCh* Durante os Primeiros Dois
Ciclos por Subgrupo (Estudo 2)

Para avaliar melhor a sobrevida, foi conduzida uma análise com
ponto de referência pré-especificado comparando respondedores e não
respondedores na semana 5 dos ciclos 1 e 2. A sobrevida global
mediana foi de 11,2 meses (IC 95%: 7,8 meses para não estimável)
entre os pacientes que alcançaram RC/RCh* (N = 60) e 3,0 meses (IC
95%: 2,4 a 4 meses) entre não respondedores (N = 101) na análise do
ciclo 1. A sobrevida global mediana foi de 9,9 meses (IC 95%: 6,8
meses para não estimável) entre os indivíduos que alcançaram
RC/RCh* (N = 79), e 2,7 meses (IC 95%: 1,6 a 4,5 meses) entre os
não respondedores (N = 50) na análise do ciclo 2.

Em uma análise exploratória pré-especificada, 60 dos 73
pacientes avaliáveis com DRM com RC/RCh* (82,2%) também tinham uma
resposta DRM (definida como DRM por PCR lt; 1 x 10-4).

No Estudo 3, a segurança e a eficácia deste medicamento foram
avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico, de escalonamento de
dose em 36 pacientes (incluindo 23 pacientes tratados em uma dose
equivalente à dose proposta no registro) ≥ 18 anos de idade com LLA
de linhagem B recidivada e/ou refratária (primeira ou maior
recidiva, refratária, ou recidiva após transplante de
células-tronco hematopoiéticas [TCTH]). Quinze dos 36 (41,7%)
pacientes haviam passado por transplante de células-tronco
hematopoiéticas (TCTH) alogênico antes de receber este medicamento.
A taxa de remissão completa/remissão completa com recuperação
hematológica parcial (RC/RCh*) foi de 69,4% [25 dos 36 pacientes
(IC 95%: 51,9% a 83,7%): 15 (41,7%; IC 95%: 25,5% a 59,2%) RC; 10
(27,8%; IC 95%: 14,2% a 45,2%) RCh*]. Vinte e dois dos 25 (88%)
pacientes com RC hematológica também tiveram respostas Doença
Residual Mínima (DRM) (definida como DRM por PCR lt; 1 x 10-4). A
duração mediana da remissão foi de 8,9 meses, a sobrevida livre de
recidiva (SLR) mediana foi de 7,6 meses. A sobrevida global (SG)
mediana foi de 9,8 meses.

No Estudo 4, este medicamento foi avaliado em um estudo de
confirmação, multicêntrico, de braço único em 116 pacientes ≥ 18
anos de idade com DRM incluindo 5 pacientes (4,3%) com LLA
Philadelphia positivo. O desfecho primário foi a proporção de
pacientes que alcançaram resposta DRM completa definida pela
ausência de DRM após um ciclo de tratamento com este medicamento. A
percentagem de pacientes que alcançaram resposta DRM completa após
um ciclo de tratamento foi de 77,9% (IC 95%: 69,1% a 85,1%).

Uma análise agrupada de dados multicêntricos e históricos
(Estudo 5) em pacientes adultos com LLA recidivada ou refratária (n
= 694 com dados de RC disponíveis; n = 1.112 com dados de SG
disponíveis) foi realizada para fornecer um resumo dos principais
resultados clínicos entre pacientes que receberam terapia de
resgate. A definição da RC incluiu pacientes que experimentaram
recuperação completa da medula óssea com recuperação completa da
contagem sanguínea periférica bem como alguns pacientes em alguns
centros com recuperação parcial da contagem sanguínea periférica.
Os dados históricos incluíram pacientes com LLA recidivada ou
refratária que tiveram recaída dentro de 12 meses do tratamento
inicial, foram refratários a tratamento(s) anterior(s), recaíram
dentro de 12 meses de um TCTH alogênico, ou estavam em um segundo
ou posterior tratamento de resgate. Entre esses pacientes, a taxa
de RC, ajustada ao perfil do paciente no Estudo 2 foi de 23,8% (IC
95%: 19,8% a 27,5%) e a SG mediana foi de 3,3 meses (IC 95%: 2,8 a
3,6 meses).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Foram observadas respostas farmacodinâmicas imunes consistentes
nos pacientes estudados. Durante a infusão intravenosa contínua ao
longo de 4 semanas, a resposta farmacodinâmica foi caracterizada
pela ativação e redistribuição inicial das células T, rápida
depleção das células B periféricas, e elevação transitória das
citocinas.

A redistribuição das células T periféricas (ou seja, adesão das
células T ao endotélio dos vasos sanguíneos e/ou a transmigração
para os tecidos) ocorreu após o início da infusão deste medicamento
ou do escalonamento de dose. As contagens de células T inicialmente
declinaram dentro de 1 a 2 dias e em seguida voltaram aos valores
basais dentro 7 a 14 dias na maioria dos pacientes. O aumento das
contagens de células T acima da fase basal (expansão das células T)
foi observado em poucos pacientes.

As contagens de células B periféricas diminuíram rapidamente a
valores indetectáveis durante o tratamento nas doses ≥ 5
mcg/m2/dia ou ≥ 9 mcg/dia na maioria dos indivíduos. Não
foi observada recuperação da contagem de células B periféricas
durante o período de 2 semanas sem tratamento com este medicamento
entre os ciclos de tratamento. Ocorreu depleção incompleta das
células B nas doses de 0,5 mcg/m2/dia e 1,5
mcg/m2/dia e em poucos não respondedores em doses mais
altas.

As citocinas incluindo IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12,
TNF-α, e IFN-γ foram medidas, e IL-6, IL-10, e IFN-γ estavam mais
elevadas. A elevação transitória das citocinas foi observada nos
primeiros 2 dias após o início da infusão deste medicamento. As
concentrações elevadas de citocinas voltaram ao valor basal dentro
de 24 a 48 horas durante a infusão. Nos ciclos de tratamento
subsequentes, a elevação das citocinas ocorreu em menos pacientes
com menor intensidade em comparação com as 48 horas iniciais do
primeiro ciclo de tratamento.

Classe farmacológica

Anticorpo bispecífico ativador das células T (BiTE).

Mecanismo de ação

Blinatumomabe é um anticorpo bispecífico ativador das células T
(BiTE) que se liga especificamente ao CD19 expresso na superfície
das células de origem da linhagem B e ao CD3 expresso na superfície
das células T. Ele ativa as células T endógenas conectando o CD3 no
complexo do receptor de células T (TCR) com o CD19 nas células B
benignas e malignas. A atividade antitumoral da imunoterapia com
blinatumomabe não é dependente das células T contendo um TCR
específico ou de antígenos peptídicos apresentados pelas células
cancerosas, mas é de natureza policlonal e independente das
moléculas do antígeno leucocitário humano (HLA) das células-alvo.
Blinatumomabe medeia a formação de uma sinapse citolítica entre a
célula T e a célula tumoral, liberando enzimas proteolíticas para
matar tanto as células-alvo em proliferação quanto as que estão em
repouso. Blinatumomabe é associado com regulação positiva
transitória das moléculas de adesão celular, produção de proteínas
citolíticas, liberação de citocinas inflamatórias, e proliferação
de células T, e resulta na eliminação de células CD19+.

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, há
potencial para imunogenicidade. A imunogenicidade deste medicamento
foi avaliada usando um imunoensaio de rastreamento com tecnologia
de detecção eletroquimioluminescence (ECL) para a detecção da
ligação de anticorpos antiblinatumomabe. Para pacientes cujos soros
foram positivos no teste de imunoensaio, foi realizado um ensaio
biológico in vitro para detectar anticorpos neutralizantes.

Nos estudos clínicos de pacientes adultos com LLA tratados com
este medicamento, menos de 2% tiveram teste positivo para
anticorpos antiblinatumomabe. Dos pacientes que desenvolveram
anticorpos antiblinatumomabe, a maioria teve atividade
neutralizante in vitro.

A formação de anticorpos antiblinatumomabe pode afetar a
farmacocinética deste medicamento.

Se houver suspeita de formação dos anticorpos antiblinatumomabe
com um efeito clinicamente significativo, o Serviço de Atendimento
ao Consumidor (SAC) da Amgen deverá ser contactado.

A detecção da formação de anticorpos antiblinatumomabe é
altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio.
Adicionalmente, a incidência observada de formação de anticorpos
(incluindo anticorpo neutralizante) em um ensaio pode ser
influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio,
a manipulação da amostra, o tempo de coleta da amostra,
medicamentos concomitantes, e doença subjacente. Por essas razões,
a comparação da incidência de anticorpos antiblinatumomabe com a
incidência de anticorpos a outros produtos pode não ser
correta.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de blinatumomabe parece linear ao longo de uma
variação de dose de 5 a 90 mcg/m2/dia (aproximadamente
equivalente a 9 a 162 mcg/dia) em pacientes adultos. Após infusão
intravenosa contínua, a concentração sérica no estado de equilíbrio
dinâmico (Css) foi alcançada dentro de um dia e permaneceu estável
ao longo do tempo. O aumento nos valores médios de Css foi
aproximadamente proporcional à dose na variação testada. Nas doses
clínicas de 9 mcg/dia e 28 mcg/dia para o tratamento de LLA
recidivada/refratária, a Css média (DP) foi de 211 (258) pg/mL e
621 (502) pg/mL, respectivamente.

Distribuição

O volume de distribuição médio estimado baseado na fase terminal
(Vz) foi de 4,52 (2,89) L com infusão intravenosa contínua de
blinatumomabe.

Metabolismo

A via metabólica de blinatumomabe não foi caracterizada. Tal
como outras terapias com proteínas, espera-se que este medicamento
seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos pelas vias
catabólicas.

Eliminação

O clearance sistêmico médio estimado com infusão intravenosa
contínua em pacientes recebendo blinatumomabe nos estudos clínicos
foi de 2,92 (2,83) L/h. A meia vida média foi de 2,11 (1,42) horas.
Quantidades insignificantes de blinatumomabe foram excretadas na
urina nas doses clínicas testadas.

Peso corpóreo, Área de superfície corpórea, Sexo, e
Idade

Uma análise farmacocinética da população foi realizada para
avaliar os efeitos das características demográficas sobre a
farmacocinética de blinatumomabe. Os resultados sugerem que idade
(18 a 80 anos de idade), sexo, peso corpóreo (44 a 134 kg), e área
de superfície corpórea (1,39 a 2,57 m2) não influenciam
a farmacocinética de blinatumomabe.

Comprometimento renal

Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética de
blinatumomabe em pacientes com comprometimento renal.

A análise farmacocinética mostrou uma diferença de
aproximadamente 2 vezes nos valores médios de clearance de
blinatumomabe entre indivíduos com disfunção renal moderada e
função renal normal. Visto que foi observada elevada variabilidade
intraindividual (CV% até 95,6%), e os valores de clearance em
indivíduos com comprometimento renal ficaram essencialmente dentro
da variação observada em indivíduos com função renal normal, não é
esperado impacto da função renal clinicamente significativo na
evolução clínica.

Dados de Segurança Pré-Clínica/Toxicologia não
clínica

Blinatumomabe apresenta reação cruzada apenas no chimpanzé.
Consequentemente, os dados de segurança pré-clínica com
blinatumomabe são limitados. Uma molécula substituta murina com
atividade biológica semelhante em camundongos foi desenvolvida para
uso em testes não clínicos. Dados de estudos de duração de até 13
semanas com a molécula substituta murina em camundongos revelaram
os efeitos farmacológicos esperados incluindo liberação de
citocinas, redução nas contagens de leucócitos, depleção de células
B, reduções nas células T, e redução da celularidade em tecidos
linfoides. Estas alterações foram revertidas após a cessação do
tratamento.

Mutagenicidade

Não foram conduzidos estudos de mutagenicidade com
blinatumomabe; contudo, não é esperado que blinatumomabe altere o
DNA ou os cromossomos.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
blinatumomabe.

Cuidados de Armazenamento do Blincyto

Caso a bolsa de administração intravenosa seja entregue em sua
casa, as bolsas intravenosas contendo a solução de Blincyto para
infusão chegarão em uma embalagem especial. Não abra a embalagem.
Conserve a embalagem em temperatura ambiente. Não refrigere ou
congele a embalagem.

A embalagem será aberta por seu enfermeiro e as bolsas
intravenosas serão armazenadas sob refrigeração (2°C a 8°C) até a
infusão, e a infusão será feita em não mais que 10 dias após a
preparação. Uma vez à temperatura ambiente (até 30°C) a solução
será infundida dentro de 96 horas.

Não descarte quaisquer medicamentos pelo esgoto ou no lixo
doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como
descartar os medicamentos que você não usa mais.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Blincyto

Reg. MS 1.0244.0011

Farm. Resp.:

Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103.

Importado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146 – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – S
CNPJ: 18.774.815/0001-93.

Fabricado por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG
Biberach – Alemanha

Embalado por:

Amgen Manufacturing Limited
Juncos – Porto Rico

Venda sob prescrição médica.

Blincyto, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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