Baraclude

Como Baraclude funciona?

Baraclude é um medicamento utilizado para o tratamento de
adultos com infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB).
Baraclude pode diminuir a quantidade de VHB no corpo, podendo
diminuir a habilidade do vírus para multiplicar-se e infectar novas
células do fígado. A terapia com Baraclude também pode melhorar a
condição do seu fígado. 

É importante permanecer sob o cuidado do seu médico enquanto
utiliza o medicamento. 

Contraindicação do Baraclude

Você não deve utilizar Baraclude se for alérgico ao entecavir ou
a qualquer componente da formulação.

Como usar o Baraclude

Baraclude deve ser administrado oralmente, com estômago vazio
(ou seja, pelo menos duas horas após as refeições ou duas horas
antes da próxima refeição).

Para segurança e eficácia desta apresentação, Baraclude não deve
ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve
ser somente pela via oral. 

Posologia 

Doença hepática compensada 

A dose recomendada de Baracludepara infecção crônica pelo vírus
da hepatite B em pacientes adultos e adolescentes de 16 anos ou
mais, virgens de tratamento por nucleosídeos, é de 0,5 mg (1
comprimido de 0,5mg), uma vez ao dia. 

A dose recomendada de Baraclude para pacientes adultos e
adolescentes de 16 anos ou mais, com história de viremia durante a
terapia com lamivudina, ou com presença de mutações de resistência
à lamivudina ou telbivudina é de 1 mg uma vez ao dia.

Doença hepática descompensada 

A dose recomendada de Baraclude para infecção crônica pelo vírus
da hepatite B em adultos e adolescentes de 16 anos ou mais, com
doença hepática descompensada, é de 1 mg, uma vez ao dia.

Pacientes com Insuficiência Renal 

Se você apresentar insuficiência renal (depuração de creatinina
menor que 50 mL/min), seu médico pode indicar um ajuste de dose.
Seu médico também pode indicar ajuste de dose se você estiver
fazendo hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua
(DPAC). O ajuste de dose deve ser realizado de acordo com o
resultado do seu exame de depuração de creatinina.

Pacientes com Insuficiência Hepática 

Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com
insuficiência hepática.

Pacientes Pediátricos e Adolescentes 

A segurança e eficácia de entecavir em pacientes com menos de 16
anos de idade não foram estabelecidas.

Pacientes Geriátricos 

Nenhum ajuste de dose é necessário em função da idade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Baraclude?

Caso você se esqueça de tomar Baraclude, tome assim que lembrar
e a próxima dose deve ser tomada no horário habitual. Caso esteja
perto do horário da próxima dose, pule a dose que foi esquecida.
Não tome duas doses ao mesmo tempo. 

Em caso de dúvidas, procure orientação de seu
médico.

Precauções do Baraclude

Atenção:

o tratamento com Baraclude não diminui o risco de transmissão do
VHB para outras pessoas através da relação sexual, compartilhamento
de agulhas ou exposição ao sangue. Converse com seu médico sobre
prática de relações sexuais seguras para proteger o seu parceiro.
Nunca compartilhe agulhas. Não divida itens pessoais que possam
conter sangue ou fluidos corpóreos, como escovas de dente ou
lâminas de barbear.

Exacerbações da Hepatite após Descontinuação do
Tratamento 

Exacerbações agudas de hepatite foram relatadas em pacientes que
descontinuaram o tratamento para Hepatite B, incluindo a terapia
com Baraclude. Pode ocorrer piora da condição hepática se você
descontinuar a terapia com o produto. 

Pacientes Coinfectados com HIV 

Baraclude não foi avaliado em pacientes coinfectados por HIV e
VHB que não estivessem recebendo simultaneamente algum tipo de
tratamento para HIV. Avise seu médico se você tem ou contraiu HIV.
Se você estiver utilizando Baraclude para tratar hepatite B crônica
e não está utilizando outros medicamentos para o HIV ao mesmo
tempo, a atividade futura dos tratamentos para HIV pode ser
reduzida. Aconselhamos que você realize um teste de HIV antes de
começar o tratamento com Baraclude e a qualquer momento após você
ter tido chance de estar exposto ao HIV. Baraclude não lhe
auxiliará na infecção por HIV.

Acidose Láctica e Hepatoxicidade 

Acidose láctica (distúrbio que leva a acidificação do sangue) e
hepatomegalia (fígado com o tamanho aumentado) grave com esteatose,
incluindo casos fatais, foram relatados com o uso de nucleosídeos
análogos isolados ou em combinação com antirretrovirais. 

Alguns pacientes que utilizam medicamentos do tipo de Baraclude
podem apresentar uma condição séria chamada acidose láctica.
Acidose láctica deve ser tratada no hospital.

Procure o seu médico caso você apresente algum dos
seguintes sinais de acidose láctica:

Fraqueza, cansaço, dor muscular incomum, problema respiratório,
dor de estômago acompanhada de náusea e vômito, frio especialmente
nos braços e pernas, tontura, batimento rápido ou irregular do
coração. 

Alguns pacientes podem também desenvolver problemas sérios de
fígado chamados de hepatotoxicidade com aumento do fígado
(hepatomegalia) e gordura no fígado (esteatose).

Procure o seu médico caso você apresente algum dos
seguintes sinais de problemas no fígado:

Pele ou olhos amarelados (icterícia), urina escura, não sentir
vontade de comer por alguns dias, sentir náusea, dor abdominal
baixa.

Pacientes com Insuficiência Renal 

Fale para o seu médico se você tem insuficiência renal. Você
pode precisar de um ajuste da dose de Baraclude.

Pacientes que Receberam Transplante de
Fígado 

Antes de iniciar a terapia com Baraclud e durante a
terapia, o paciente que recebeu transplante de fígado e está sob
tratamento com ciclosporina ou tacrolimo, deve ter a função renal
cuidadosamente avaliada. 

Gravidez e Amamentação 

Não se sabe se o uso de Baraclude é seguro durante a
gravidez. 

Baraclude deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o
benefício justificar o risco em potencial ao feto. Não há dados em
relação ao efeito que entecavir pode causar na transmissão de VHB
da mãe à criança. Portanto, devem-se fazer as intervenções
apropriadas para prevenir a infecção do bebê pelo VHB. 

Não é conhecido se entecavir é excretado no leite humano. A
amamentação não é recomendada em pacientes sob tratamento com
Baraclude.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Uso Pediátrico 

A segurança e eficácia de entecavir em pacientes com menos de 16
anos de idade não foram estabelecidas.

Interações medicamentosas

Medicamentos 

Como entecavir é predominantemente eliminado pelos rins, o uso
de medicamentos que reduzem a função renal ou que competem por
secreção tubular ativa, juntamente com Baraclude, pode aumentar as
concentrações destes medicamentos no sangue. A coadministração de
Baraclude com lamivudina, adefovir dipivoxila ou fumarato de
tenofovir desoproxila não resultou em significante interação
medicamentosa. Os efeitos que estas associações podem resultar não
foram avaliados. Os pacientes que estiverem utilizando associações
destes medicamentos devem ser cuidadosamente acompanhados.

Alimentos 

A presença de alimentos diminui a absorção de entecavir.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Baraclude

Em 2 estudos clínicos, entre os pacientes tratados com
Baraclude que nunca receberam terapia com nucleosídeos
(Baraclude também pertence a esta classe de medicamento) os eventos
adversos mais comuns para qualquer severidade com pelo menos uma
relação possível com Baraclude estão listados a seguir.

A frequência é definida como muito comum (ocorre em mais de 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento); comum (ocorre entre
1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento); incomum
(ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este
medicamento).

Distúrbios Psiquiátricos:

Incomum:

Insônia.

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Comum:

Cefaleia (dor de cabeça).

Incomum:

Tontura, sonolência.

Distúrbios Gastrointestinais:

Incomum:

Náusea, diarreia, dispepsia (indigestão), vômito.

Geral:

Comum:

Fadiga.

Em 2 estudos clínicos, em pacientes resistentes à lamivudina, os
eventos adversos mais comuns para qualquer seriedade com pelo menos
uma relação possível com Baraclude estão listados a
seguir. 

A frequência é definida como:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este
  medicamento).

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Comum:

Cefaleia.

Distúrbios Gastrointestinais:

Comum:

Diarreia, dispepsia.

Geral:

Comum:

Fadiga.

Populações especiais 

Reações adversas adicionais nos estudos, em pacientes com
hepatite B crônica e doença hepática descompensada, incluem
diminuição de bicarbonato sanguíneo (2%) e falência renal (lt;
1%).

No estudo, a taxa de morte cumulativa foi 23%, e as causas de
óbito foram geralmente relacionadas ao fígado, como esperado nesta
população. No estudo, a taxa cumulativa de carcinoma de fígado foi
12%.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas a seguir foram reportadas voluntariamente
por uma população de tamanho desconhecido, portanto, não se sabe a
possibilidade real estimada da frequência ou estabelecer uma
relação causal ao uso de Baraclude.

Distúrbios do sistema imune:

Reação anafilactóide (reação alérgica grave).

Distúrbios do metabolismo e alimentares:

Acidose láctica (distúrbio que leva a acidificação do sangue)
tem sido relatada, muitas vezes em associação com descompensação
hepática, outras condições médicas graves ou exposição à
medicamentos. Pacientes com cirrose descompensada podem ter maior
risco para acidose láctica.

Distúrbios hepatobiliares:

Aumento de transaminases (aumento de enzimas do fígado).

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos:

Alopecia (queda dos cabelos), erupção da pele.

Testes laboratoriais

Em alguns pacientes, os resultados de testes sanguíneos que
verificam como o fígado e pâncreas estão trabalhando, podem
piorar.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Baraclude

Cada comprimido revestido contém: 

0,5 mg de entecavir. 

Excipientes:

lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona,
povidona e estearato de magnésio.

O revestimento do comprimido contém dióxido de titânio,
hipromelose, macrogol, polissorbato 80.

Superdosagem do Baraclude

Existe um número limitado de relatos de superdose com Baraclude.
Voluntários sadios que receberam doses únicas de até 40 mg ou doses
múltiplas de até 20 mg/dia por até 14 dias, não apresentaram
aumento ou eventos adversos inesperados. Se ocorrer superdose,
procure o médico imediatamente, a fim de ser cuidadosamente
monitorado em relação à evidência de toxicidade e receber
tratamento de suporte padrão, se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Baraclude

Como Entecavir (substância ativa) é predominantemente eliminado
pelos rins, a coadministração de Entecavir (substância ativa) com
medicamentos que reduzem a função renal ou que competem pela
secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações dos dois
medicamentos no sangue.

A coadministração de Entecavir (substância ativa) com
lamivudina, adefovir dipivoxila ou fumarato de tenofovir
desoproxila resultou em interações medicamentosas não
significantes.

Os efeitos da coadministração de Entecavir (substância ativa)
com outros medicamentos que são excretados pelos rins ou que afetam
a função renal não foram avaliados.

Pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a eventos
adversos, quando Entecavir (substância ativa) é coadministrado com
estes medicamentos.

Interação Alimentícia do Baraclude

A presença de alimentos diminui a absorção de Entecavir
(substância ativa).

Ação da Substância Baraclude

Resultados de eficácia

Desfechos na semana 48

A segurança e a eficácia de Entecavir (substância ativa) foram
avaliadas em três estudos Fase III de controle ativo. Esses estudos
incluíram 1.633 pacientes com 16 anos de idade, ou mais, com
infecção crônica por hepatite B (HBsAg-positivo sérico durante pelo
menos 6 meses) acompanhada por evidência de replicação viral (DNA
do VHB sérico detectável, medido pela hibridização do bDNA ou por
ensaio PCR). Os pacientes apresentaram níveis de ALT
persistentemente elevados ao menos 1,3 vezes o limite superior da
normalidade (LSN) e inflamação crônica na biópsia do fígado,
compatível com um diagnóstico de hepatite viral crônica.

A segurança e a eficácia de Entecavir (substância ativa) também
foram avaliadas em um estudo de 191 pacientes com doença hepática
descompensada infectados com VHB e em um estudo de 68 pacientes
coinfectados com VHB e HIV.

Pacientes Virgens de Nucleosídeo com Doença Hepática
Compensada

HBeAg-positivo

O AI 463022 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego
de Entecavir (substância ativa) 0,5mg uma vez ao dia
versus lamivudina 100mg uma vez ao dia, por no mínimo 52
semanas, em 709 pacientes virgens de nucleosídeo (de 715
randomizados) com infecção crônica por hepatite B e HBeAg
detectável. A idade média dos pacientes foi de 35 anos, 75% eram do
sexo masculino; 57% eram asiáticos, 40% eram caucasianos e 13%
haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-α. No
basal, os pacientes apresentaram uma média do Índice
Necroinflamatório de Knodell de nível 7,8, de DNA de VHB sérico
médio, avaliado através do ensaio Roche.

Amplicor PCR, de 9,66 log₁₀ cópias/mL e nível de ALT
sérico médio de 143 U/L.

Amostras de biópsia do fígado foram avaliadas em 89% dos
pacientes.

HBeAg-negativo (anti-HBe positivo/DNA do VHB
positivo):

O AI 463027 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego
de Entecavir (substância ativa) 0,5mg uma vez ao dia
versus lamivudina 100mg uma vez ao dia, por no mínimo 52
semanas em 638 pacientes virgens de nucleosídeo (de 648
randomizados), com infecção crônica por hepatite B HBeAg-negativo
(HBeAb-positivo). A idade média dos pacientes foi de 44 anos e 76%
eram do sexo masculino, 39% eram asiáticos e 58% eram caucasianos;
13% haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-α.

No basal, os pacientes apresentaram uma média do Índice
Necroinflamatório de Knodell de nível 7,8 de DNA de VHB sérico
médio, avaliado através do ensaio Roche.

Amplicor PCR, de 7,58 log₁₀ cópias/mL e um nível
médio de ALT sérica de 142 U/L.

Amostras de biópsia do fígado foram avaliadas em 88% dos
pacientes.

Nos Estudos AI 463022 e AI 463027, o Entecavir (substância
ativa) foi superior à lamivudina no objetivo primário da eficácia
de Melhora Histológica, definida como 2 pontos ou mais de redução
no Índice Necroinflamatório de Knodell, sem piora no Índice de
Fibrose de Knodell na semana 48 e no objetivo secundário de
avaliações de eficácia de redução na carga viral e normalização
ALT. A Melhora Histológica e a alteração no Índice de Fibrose de
Ishak são mostradas na Tabela 1. Avaliações dos resultados
bioquímicos, virológicos e sorológicos são mostradas na Tabela
2.

^a Pacientes com histologia basal avaliável (Índice
Necroinflamatório de Knodell basal ≥ 2).
^b ≥ 2 pontos de diminuição no Índice Necroinflamatório
de Knodell, desde os valores basais, sem piora do Índice de Fibrose
de Knodell.
^c Para o Índice de Fibrose de Ishak, melhora = ≥ 1 ponto
de diminuição desde o valor basal, e piora = ≥ 1 ponto de aumento
desde o valor basal.
* plt; 0,05.

^a Ensaio roche amplicor PCR (LLOQ= 300
cópias/mL).
*plt;0,05.

A melhora histológica foi independente dos níveis basais de DNA
de VHB ou ALT.

Pacientes resistentes à lamivudina com doença hepática
compensada

O AI 463026 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego
de Entecavir (substância ativa) em 286 pacientes (de 293
randomizados) com infecção crônica por hepatite B resistente à
lamivudina. Os pacientes que estavam recebendo lamivudina na
admissão ao estudo trocaram pelo Entecavir (substância ativa) 1mg
uma vez ao dia (sem um período de washout ou de
sobreposição), ou continuaram com a lamivudina 100mg por no mínimo
52 semanas. A idade média dos pacientes foi de 39 anos e 76% eram
do sexo masculino; 37% eram asiáticos e 62% eram caucasianos e 52%
haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-α. A média
de duração da terapia anterior com lamivudina foi 2,7 anos e 85%
apresentavam mutações de resistência à lamivudina no basal em um
exame investigacional. No basal, os pacientes apresentaram uma
média de Índice Necroinflamatório de Knodell de nível 6,5, de DNA
de VHB sérico médio, medido pelo ensaio Roche Amplicor PCR, de 9,36
log₁₀ cópias/mL e um nível sérico de ALT de 128 U/l.
Amostras de biópsia do fígado foram coletadas em 87% dos
pacientes.

Entecavir (substância ativa) foi superior à lamivudina nas
avaliações primárias de Melhora Histológica (utilizando o Índice de
Knodell na Semana 48). Esses resultados e a alteração no índice de
Fibrose de Ishak estão apresentados na Tabela 3. A Tabela 4
apresenta os resultados bioquímicos, virológicos e sorológicos.

^a Pacientes com histologia basal avaliável (Índice
Necroinflamatório de Knodell basal ≥ 2).
^b ≥ 2 pontos de diminuição no Índice Necroinflamatório
de Knodell, desde os valores basais, sem piora do Índice de Fibrose
de Knodell.
^c Para o índice de fibrose de Ishak, melhora é igual a≥
1 ponto de diminuição do basal e piora é igual a ≥ 1 ponto de
aumento do basal.
* p lt; 0,01.

^a Ensaio Roche Amplicor PCR.
* p lt; 0,0001.

Desfechos além da semana 48

A duração ideal de terapia com Entecavir (substância ativa) é
desconhecida. De acordo com os critérios dos protocolos dos estudos
de fase III, os pacientes descontinuaram o tratamento com Entecavir
(substância ativa) ou lamivudina após 52 semanas de acordo com a
definição de resposta baseada na supressão virológica do VHB
(lt;0,7 MEq/mL por ensaio de bDNA) e perda de HBeAg (em pacientes
HBeAg positivos) ou diminuição de ALT lt;1,25 X LSN (em pacientes
HBeAg negativos) na semana 48.

Pacientes que atingiram supressão virológica, mas não resposta
sorológica (HBeAg positivos) ou não atingiram ALT lt;1,25 X LSN
(HBeAg negativos) continuaram recebendo dose cega por 96 semanas ou
até a resposta ser atingida. Estes guias de gerenciamento
específicos para pacientes de protocolo não são destinados como
guias de práticas clínicas.

Pacientes virgens de tratamento com
nucleosídeo

Entre pacientes HBeAg-positivo, virgens de tratamento (Estudo
AI463022), 243 (69%) dos pacientes tratados com Entecavir
(substância ativa) e 164 (46%) tratados com lamivudina, continuaram
em tratamento cego por até 96 semanas. Entre os pacientes que
continuaram em tratamento cego no segundo ano, 180 (74%) e 60 (37%)
dos pacientes tratados com Entecavir (substância ativa) e
lamivudina, respectivamente, atingiram DNA de VHB lt;300 cópias/mL
por PCR no final do tratamento (até 96 semanas). 193 (79%) dos
pacientes tratados com Entecavir (substância ativa) atingiram ALT ≤
1 X LSN, comparado a 112 (68%) dos pacientes tratados com
lamivudina, e soroconversão de HBeAg ocorreu em 26 (11%) e em 20
(12%) dos pacientes tratados com Entecavir (substância ativa) e
lamivudina, respectivamente.

Entre pacientes HBeAg-positivo, virgens de tratamento, 74 (21%)
dos que receberam terapia com Entecavir (substância ativa) e 67
(19%) dos pacientes tratados com lamivudina, definiram resposta na
48o semana, descontinuaram o uso do medicamento e foram
acompanhados sem tratamento por 24 semanas. Entre os responsivos ao
Entecavir (substância ativa), 26 (35%) dos pacientes tiveram DNA de
VHB lt; 300 cópias/mL, 55 (74%) tiveram ALT ≤ 1 X LSN e, 56 (76%)
sustentaram soroconversão de HBeAg até o fim do acompanhamento.
Entre os responsivos à lamivudina, 20 (30%) dos pacientes
apresentaram DNA de VHB lt; 300 cópias/mL, 41 (61%) apresentaram
ALT ≤ 1 X LSN, e 47 (70%) dos pacientes sustentaram soroconversão
de HBeAg até o fim do acompanhamento.

Entre pacientes HBeAg-negativo (Estudo AI463027),virgens de
tratamento, 26 (8%) e 28 (9%) dos pacientes tratados com Entecavir
(substância ativa) ou lamivudina, respectivamente, continuaram em
tratamento cego por até 96 semanas. Neste pequeno tratamento
contínuo de coorte no ano dois, 22 pacientes tratados com Entecavir
(substância ativa) e 16 com lamivudina, apresentaram DNA de VHB lt;
300 cópias/mL por PCR, e 7 e 6 pacientes, respectivamente,
apresentaram ALT ≤ 1 X LSN no fim do tratamento (até 96
semanas).

Entre pacientes HBeAg-negativo, virgens de tratamento, 275 (85%)
dos tratados com Entecavir (substância ativa) e 245 (78%) dos
tratados com lamivudina definiram resposta na 48o semana,
descontinuaram o tratamento e foram acompanhados sem tratamento por
24 semanas. Neste coorte, poucos pacientes em cada braço do
tratamento tinham DNA de VHB lt; 300 cópias/mL por PCR no final do
acompanhamento. No fim do acompanhamento, 126 (46%) dos pacientes
tratados com Entecavir (substância ativa) e 84 (34%) daqueles
tratados com lamivudina apresentaram ALT ≤ 1 X LSN.

Pacientes resistentes à lamivudina

Entre os pacientes resistentes à lamivudina (Estudo AI463026),
77 (55%) dos tratados com Entecavir (substância ativa) e 3 (2%)
tratados com lamivudina continuaram em tratamento cego por até 96
semanas. Neste coorte de pacientes tratados com Entecavir
(substância ativa), 31 (40%) atingiram DNA de VHB lt; 300
cópias/mL, 62 (81%) dos pacientes tiveram ALT≤ 1 X LSN, e 8 (10%)
demonstraram soroconversão de HBeAg no fim do tratamento.

Populações Especiais

Pacientes com doença hepática descompensada

Em um estudo randomizado aberto, 191 pacientes com infecção
crônica por VHB com HBeAg-positivo ou negativo, com evidência de
descompensação hepática, definida como uma pontuação de
Child-Turcotte-Pugh (CTP) de 7 ou maior, receberam Entecavir
(substância ativa) 1mg uma vez ao dia ou adefovir dipivoxila 10mg
uma vez ao dia. Os pacientes eram ou virgens de tratamento para VHB
ou previamente tratados (excluindo pré-tratamento com Entecavir
(substância ativa), adefovir dipivoxila ou fumarato de tenofovir
desoproxila). Entecavir (substância ativa) foi superior ao adefovir
dipivoxila no desfecho de eficácia primário de alteração média do
valor basal no DNA de VHB sérico por PCR, na semana 24. Resultados
para os desfechos selecionados do estudo, na semana 24 e 48, são
apresentados na tabela 5.

O tempo para início de carcinoma hepatocelular ou morte
(qualquer um que ocorra primeiro) foi comparável nos dois grupos de
tratamento.

Pacientes coinfectados com HIV e VHB

O AI 463038 foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado
com placebo de Entecavir (substância ativa) versus
placebo, em 68 pacientes coinfectados com HIV e VHB, que
apresentaram recorrência de viremia de VHB enquanto recebiam um
regime HAART (highly active antiretroviral therapy)
[terapia antirretroviral altamente ativa] contendo lamivudina. Os
pacientes continuaram com seu regime HAART contendo lamivudina
(300mg/dia) e foram designados para acrescentar 1mg de Entecavir
(substância ativa) uma vez ao dia (51 pacientes) ou placebo (17
pacientes), durante 24 semanas, seguidas por uma fase aberta, por
um período adicional de 24 semanas, em que todos os pacientes
receberam Entecavir (substância ativa). No basal, os pacientes
apresentaram um nível sérico médio de DNA do VHB, por PCR, de 9,13
log₁₀ cópias/mL. 99% dos pacientes eram HBeAg-positivos
no basal, com um nível basal médio de ALT de 71,5 U/l.

Os níveis médios de RNA de HIV permaneceram estáveis em
aproximadamente 2 log₁₀ cópias/mL até a semana 24 da
terapia cega. Os resultados bioquímicos e virológicos na semana 24
são apresentados na Tabela 6. Não há dados em pacientes
coinfectados com HIV e VHB, que não receberam terapia prévia com
lamivudina.

Entecavir (substância ativa) não foi avaliado em pacientes
coinfectados com HIV e VHB que não estivessem recebendo
simultaneamente tratamento efetivo para HIV.

^a Todos os pacientes também receberam um regime HAART
contendo lamivudina.
^b Ensaio Roche Amplicor PCR (LLOQ = 300
cópias).
^c Porcentagem de pacientes com ALT anormal (gt; 1 X LSN)
no basal que atingiram normalização ALT (n= 35 para Entecavir
(substância ativa) e n= 12 para placebo).
* p lt; 0,0001.

Para pacientes originalmente determinados para Entecavir
(substância ativa), no fim da fase aberta (semana 48), 8% dos
pacientes tinham DNA de VHB lt; 300 cópias/mL por PCR, a principal
alteração do basal de DNA de VHB por PCR foi de – 4,20
log₁₀ cópias/mL, e 37% dos pacientes com ALT anormal no
basal tiveram normalização ALT (lt; 1 X LSN).

Pacientes que receberam transplante de
fígado

A segurança e eficácia de Entecavir (substância ativa) 1mg uma
vez ao dia foram avaliadas em um estudo aberto, braço único, com 65
pacientes que haviam recebido transplante de fígado devido a
complicações decorrentes de infecção crônica por VHB e com DNA de
VHB lt; 172 UI/mL (aproximadamente 1000 cópias/ml) no momento do
transplante. A população do estudo era composta por 82% do sexo
masculino, 39% caucasianos e 37% asiáticos, com idade média de 49
anos; 89% eram HBeAg-negativos no momento do transplante. Dos 61
pacientes avaliados quanto a eficácia (recebendo Entecavir
(substância ativa) por pelo menos 1 mês), 60 receberam também
imunoglobulina anti-hepatite B, como parte do regime de profilaxia
pós-transplante. Na semana 72 pós-transplante, nenhum dos pacientes
avaliados apresentou recorrência de VHB [definida como DNA de VHB ≥
50 UI/mL (cerca de 300 cópias/ml)] pela análise da última
observação realizada (LOCF). A frequência e a natureza dos eventos
adversos encontrados neste estudo foram consistentes com aqueles
esperados para pacientes fígado transplantados e também com o
perfil de segurança já conhecido para Entecavir (substância
ativa).

Grupos raciais/étnicos

A segurança e eficácia de Entecavir (substância ativa) 0,5mg uma
vez por dia foram avaliadas em um estudo aberto, braço único, em
pacientes com infecção crônica por VHB, HBeAg-positivo ou negativo,
virgem de nucleosídeos, negros/afroamericanos (n = 40) e hispânicos
(n = 6). Neste estudo, 76% dos pacientes eram do sexo masculino,
com idade média de 42 anos; 57% HBeAg-positivo, com valor basal
médio de DNA de VHB de 7,0 log₁₀ UI/mL e valor basal
médio de ALT de 162 U/L. Na semana 48, 32 de 46 pacientes (70%)
tiveram DNA de VHB lt;50 UI/mL (cerca de 300 cópias/ml), 31 dos 46
pacientes (67%) apresentaram normalização da ALT (≤ 1 vez LSN) e 12
de 26 (46%) de HBeAg-positivos tiveram soroconversão do HBe.

Características farmacológicas

Entecavir (substância ativa) é um análogo de nucleosídeo
guanosino, com atividade seletiva contra o vírus da hepatite B
(VHB). O nome químico do Entecavir (substância ativa) é
2-amino-1,9-diidro-9-[(1S,3R,4S)-4-hidróxi-3-(hidroximetil)-2-metileno-ciclopentil]-6H-purina-6-ona,
monoidratado. Sua fórmula molecular é C 12 H 15 N 5 O 3 •H 2 O, que
corresponde a um peso molecular de 295,3.

O Entecavir (substância ativa) apresenta a seguinte
fórmula estrutural:

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

O Entecavir (substância ativa) é um análogo de nucleosídeo
guanosino, com uma atividade contra a polimerase do VHB. Ele é
eficientemente fosforilado na forma ativa de trifosfato (TP), que
tem uma meia-vida intracelular de 15 horas. Através da competição
com o substrato natural deoxiguanosina TP, Entecavir (substância
ativa)-TP inibe funcionalmente todas as três atividades da
polimerase viral (transcriptase reversa, rt): (1) atividade
principal da polimerase VHB, (2) transcrição reversa da fita
negativa do mensageiro pregenômico do RNA, e (3) síntese da fita
positiva de DNA do VHB. Entecavir (substância ativa)-TP é um
inibidor fraco das polimerases de DNA celularα, β, e δ e da
polimerase de DNA mitocondrial γ com valores de Ki variando de 18 a
gt;160μM.

Atividade antiviral

A concentração de Entecavir (substância ativa) que inibiu 50% da
síntese do DNA viral (EC₅₀) foi de 0,004 μm em células
humanas HepG2 transfectadas com o tipo selvagem de VHB. O valor
médio de EC₅₀ para Entecavir (substância ativa) contra
VHB resistentes à lamivudina (rtL180M, rtM204V) foi de 0,026 μM
(entre 0,010 -0,059μM).

A coadministração de inibidores da transcriptase reversa de
nucleosídeo (ITRNs) de HIV com o Entecavir (substância ativa) não
tem a probabilidade de reduzir a eficácia antiviral do Entecavir
(substância ativa) contra o VHB, ou de nenhum desses agentes contra
o HIV. Em ensaios de combinação do VHB in vitro, a
atividade antiviral do Entecavir (substância ativa), não foi
afetada pela presença de abacavir, didanosina, lamivudina,
estavudina, tenofovir ou zidovudina. Em ensaios antivirais do HIV,
o Entecavir (substância ativa) não apresentou efeito sobre a
atividade anti-HIV in vitro destes seis ITRNs ou
emtricitabina em concentrações gt; 100 vezes a C_máx de
Entecavir (substância ativa) com 1mg de dose.

Atividade antiviral contra o HIV

Uma análise abrangente da atividade inibitória do Entecavir
(substância ativa) em isolados laboratoriais e clínicos do HIV tipo
1 (HIV-1), utilizando-se uma variedade de células e condições de
ensaio, resultou em valores de EC₅₀ que variaram de
0,026 a gt; 10 μM. Os valores mais baixos de EC50 foram observados
quando houve diminuição da carga viral utilizada no ensaio. Em
cultura de células, o Entecavir (substância ativa) selecionou para
uma substituição M184I na transcriptase reversa do HIV, em
concentrações micromolares, confirmando sua pressão inibitória em
concentrações elevadas. Variantes do HIV, com substituição M184V,
apresentaram perda de sensibilidade ao Entecavir (substância
ativa).

Resistência ao fármaco

In vitro

Em ensaios baseados em células, reduções de 8 a 30 vezes na
sensibilidade fenotípica do Entecavir (substância ativa) foram
observadas para as cepas resistentes à lamivudina.

Para reduções adicionais (gt;70 vezes) na sensibilidade
fenotípica do Entecavir (substância ativa), foi necessária a
presença de substituições aminoácidas no rtM204I/V com ou sem
alteração em rtL180M, e substituições adicionais nos resíduos
rtT184, rtS202, ou rtM250 ou a combinação destas substituições com
ou sem uma substituição rtI169 na transcriptase reversa do VHB.

Estudos clínicos

Pacientes virgens de tratamento com
nucleosídeo:

Avaliações genotípicas foram realizadas em amostras (gt;300
cópias/mL de soro com DNA de VHB) de 562 pacientes tratados com
Entecavir (substância ativa) por até 96 semanas em estudos com
pacientes virgens de tratamento com nucleosídeo (AI463022,
AI463027, e estudo de extensão AI463901). Na semana 96, a evidência
de substituição de aminoácido na rtS202G, com substituições na
rtM204V e rtL180M, foi detectada em VHB de 2 pacientes (2/562 =
lt;1%), e um deles apresentou rebote virológico (≥1 log de aumento
sobre nadir).

Além disso, substituições de aminoácido na rtM204I/V e rtL180M,
rtL80I, ou rtV173L, que levaram à diminuição da sensibilidade
fenotípica ao Entecavir (substância ativa) na ausência de mudanças
na rtT184, rtS202, ou rtM250, foram detectados no VHB de 3
pacientes (3 / 562 = lt;1%) que apresentaram rebote virológico.
Para pacientes que continuaram o tratamento após 48 semanas, 75%
(202/269) tiveram DNA de VHB lt;300 cópias /mL no final do
tratamento (até 96 semanas). Pacientes virgens de tratamento
HBeAg-positivo (n=243) e HBeAg-negativo (n=39), que falharam para
atingir a resposta completa definida do estudo em 96 semanas,
continuaram o tratamento com Entecavir (substância ativa) em um
estudo de extensão.

A resposta completa para HBeAg-positivo foi lt;0,7 MEq/mL
(aproximadamente 7 x 105 cópias/mL) de DNA de VHB sérico e perda de
HBeAg e, para HBeAg-negativo foi lt;0,7 MEq/mL de DNA de VHB e
normalização ALT. Pacientes receberam 1mg de Entecavir (substância
ativa) uma vez ao dia por um período adicional de até 144 semanas.
Desses 282 pacientes, 141 pacientes HBeAg-positivo e 8 pacientes
HBeAg-negativo entraram no estudo de extensão de acompanhamento de
longa duração e foram avaliados para resistência ao Entecavir
(substância ativa). Entre os 149 pacientes que entraram no estudo
extensão, 88% (131/149), 92% (137/149) e 92% (137/149) atingiram
DNA de VHB sérico lt;300 cópias/mL nas semanas 144, 192 e 240
(incluindo final do tratamento), respectivamente. Nenhuma nova
substituição associada à resistência ao Entecavir (substância
ativa) foi identificada na comparação dos genótipos dos isolados
avaliados com seus respectivos isolados basais. A probabilidade
cumulativa de desenvolvimento das substituições relacionadas à
resistência ao Entecavir (substância ativa) em rtT184, rtS202, ou
rtM250 (na presença das substituições em rtM204V e rtL180M) nas
semanas 48, 96, 144, 192 e 240 foi 0,2%; 0,5%; 1,2%, 1,2% e 1,2%,
respectivamente.

Pacientes resistentes à lamivudina

Avaliações genotípicas foram realizadas em amostras disponíveis
de 190 pacientes tratados com Entecavir (substância ativa) por até
96 semanas em estudos de VHB resistente à lamivudina (AI463026,
AI463014, AI463015, e estudo de extensão AI463901). Na semana 96,
substituições de aminoácidos associadas à resistência em rtS202,
rtT184, -ou rtM250, com ou sem alterações em rtI169, na presença de
substituições aminoácidas em rtM204I/V com ou sem rtL180M, rtL80V
ou rtV173L/M surgiram no VHB de 22 pacientes (22/190 = 12%), sendo
que 16 apresentaram rebote virológico≥ (1 log₁₀ de
aumento sobre nadir) e 4 nunca tiveram supressão viral lt;300
cópias/mL.

O VHB de 4 desses pacientes possuía substituições de resistência
ao Entecavir (substância ativa) no basal e adquiriu alterações no
tratamento com Entecavir (substância ativa). Além dos 22 pacientes,
3 outros apresentaram rebote virológico com o surgimento de
rtM204I/V e rtL180M, rtL80V, ou rtV173L/M. Para isolados de
pacientes que apresentaram rebote virológico com o aparecimento de
substituições de resistência (n=19), a média de alteração nos
valores de EC₅₀ do Entecavir (substância ativa) quando
comparado à referência, foi 19 vezes no basal e 106 vezes no
período de rebote virológico. Para pacientes que continuaram o
tratamento além das 48 semanas, 40% (31/77) tinha DNA de VHB lt;300
cópias/mL no final do tratamento (até 96 semanas).

Pacientes resistentes à lamivudina (n=157), que falharam para
atingir resposta completa definida do estudo na semana 96,
continuaram o tratamento com Entecavir (substância ativa).

Os pacientes receberam 1mg de Entecavir (substância ativa) uma
vez ao dia por um período adicional de até 144 semanas. Desses
pacientes, 80 entraram no estudo de acompanhamento de longa duração
e foram avaliados para a resistência ao Entecavir (substância
ativa). Nas semanas 144, 192 e 240 (incluindo o final do
tratamento), 34% (27/80), 35% (28/80), e 36% (29/80),
respectivamente, atingiram DNA de VHB lt; 300 cópias/mL. A
probabilidade cumulativa de desenvolvimento de substituições
rtT184, rtS202, ou rtM250 associadas à resistência ao Entecavir
(substância ativa) (na presença de substituições rtM204I/V com ou
sem rtL180M) nas semanas 48, 96, 144, 192 e 240 foi 6,2%, 15%,
36,3%, 46,6% e 51,5%, respectivamente. O VHB de 6 pacientes
desenvolveu substituições de aminoácidos na rtA181C/G/S/T enquanto
eram tratados com Entecavir (substância ativa), e desses, 4
desenvolveram substituições de resistência ao Entecavir (substância
ativa) nas rtT184, rtS202, ou rtM250 e um tinha uma substituição na
rtT184S no basal. Dos 7 pacientes cujo VHB tinha uma substituição
na rtA181 no basal, 2 pacientes também tinham substituições na
rtT184, rtS202, ou rtM250 no basal e outros 2 pacientes
desenvolveram-nas enquanto estavam sob tratamento com Entecavir
(substância ativa).

Resistência Cruzada

Resistência cruzada foi observada entre análogos de nucleosídeos
de VHB. Em ensaios baseados em células, Entecavir (substância
ativa) apresentou inibição de 8 a 30 vezes menor na síntese do DNA
de VHB para o VHB contendo substituições de resistência à
lamivudina e telbivudina rtM204I/V com ou sem rtL180M em relação ao
vírus selvagem de VHB. Substituições rtM204I/V com ou sem rtL180M,
rtL80I/V,ou rtV173L, que estão associadas com resistência à
lamivudina e telbivudina, também decrescem a sensibilidade
fenotípica ao Entecavir (substância ativa). A eficácia de Entecavir
(substância ativa) contra VHB com substituições associadas à
resistência ao adefovir não foram estabelecidas nos estudos
clínicos. Isolados de VHB de pacientes resistentes à lamivudina com
falha na terapia com Entecavir (substância ativa), foram
susceptíveis ao adefovir em cultura celular, mas permaneceram
resistentes à lamivudina. Genomas recombinantes de VHB codificando
substituições associadas à resistência ao adefovir em rtN236T ou
rtA181V, apresentaram 0,3 e 1,1 vezes de alteração na
susceptibilidade ao Entecavir (substância ativa) em cultura
celular, respectivamente.

Farmacocinética

As farmacocinéticas de dose única e múltipla de Entecavir
(substância ativa) foram avaliadas em voluntários sadios e
pacientes com infecção crônica de hepatite B.

Absorção

Em voluntários sadios, Entecavir (substância ativa) foi
rapidamente absorvido com pico de concentração plasmática ocorrendo
entre 0,5 e 1,5 horas após administração oral. Houve um aumento
proporcional a dose nos valores de pico de concentração plasmática
(C_máx) e área sobre a curva (ASC) no estado de
equilíbrio de acordo com doses múltiplas diárias entre 0,1 e 1mg. O
estado de equilíbrio foi atingido após 6-10 dias da administração
de uma dose única diária com acúmulo aproximado de 2 vezes a
concentração. C_máx e concentração plasmática no estado
de equilíbrio foram de 4,2 e 0,3 ng/mL, respectivamente, para a
dose de 0,5mg, e 8,2 e 0,5 ng/mL, respectivamente, para dose de
1mg.

Efeitos da alimentação na absorção oral: A administração oral de
Entecavir (substância ativa) 0,5mg com refeição padrão gordurosa
(945 kcal, 54,6 g de gordura) ou refeição leve (379 kcal, 8,2 g de
gordura) resultou em atraso na absorção (1-1,5 hora alimentado vs.
0,75 hora em jejum), diminuição no C_máx de 44-46%, e
diminuição no ASC de 18-20%.

Distribuição

Baseando-se no perfil farmacocinético de Entecavir (substância
ativa) após administração oral, o volume aparente de distribuição
estimado para Entecavir (substância ativa), está em excesso no
total de água presente no corpo, sugerindo que Entecavir
(substância ativa) é distribuído extensivamente nos tecidos.

A ligação de Entecavir (substância ativa) às proteínas
plasmáticas humanas in vitro, foi aproximadamente 13%.

Metabolismo e eliminação

Após a administração de ¹⁴C-Entecavir (substância
ativa) em humanos e ratos, nenhum metabólito oxidativo ou acetilado
foi observado. Quantidade mínima de metabólitos de fase II
(conjugados de glucuronida e sulfato) foi observada.

Entecavir (substância ativa) não é um substrato, inibidor ou
indutor do sistema enzimático CYP450.

Após atingir níveis de pico, as concentrações plasmáticas de
Entecavir (substância ativa) diminuíram de maneira biexponencial
com meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 128-149
horas. O índice de acúmulo observado de fármaco é aproximadamente 2
vezes maior com dose única diária, sugerindo um tempo de meia-vida
efetivo do acúmulo de aproximadamente 24 horas.

Entecavir (substância ativa) é predominantemente eliminado pelos
rins com recuperação urinária do fármaco inalterado no estado de
equilíbrio variando de 62%-73% da dose administrada. A depuração
renal é independente da dose e varia entre 360 e 471mL/min
sugerindo que Entecavir (substância ativa) passa tanto por
filtração glomerular quanto por secreção da rede tubular.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Entecavir (substância ativa) após uma dose
única de 1mg foi estudada em pacientes (sem infecção crônica por
hepatite B) com graus selecionados de insuficiência renal,
incluindo pacientes cuja insuficiência renal era controlada por
hemodiálise ou por diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC).
Os resultados são apresentados na Tabela 7:

Tabela 7: Parâmetros farmacocinéticos em individuos com
graus selecionados de função renal:

Após uma dose única de 1mg de Entecavir (substância ativa)
administrado 2 horas antes da sessão de hemodiálise, foi removida
aproximadamente 13% da dose de Entecavir (substância ativa) durante
4 horas de hemodiálise. DPAC removeu aproximadamente 0,3% da dose,
durante 7 dias.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Entecavir (substância ativa) após uma dose
única de 1mg foi estudada em pacientes (sem infecção crônica por
hepatite B) com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh
classe B ou C). A farmacocinética do Entecavir (substância ativa)
foi semelhante entre os pacientes com insuficiência hepática e
indivíduos saudáveis de controle; portanto, nenhum ajuste na
dosagem de Entecavir (substância ativa) é recomendado para
pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes que Receberam Transplante de
Fígado

Existem dados limitados sobre a eficácia e segurança de
Entecavir (substância ativa) em pacientes que receberam transplante
de fígado. Em um pequeno estudo piloto de uso de Entecavir
(substância ativa) em receptores de transplante de fígado,
infectados por VHB, com uma dose estável de ciclosporina A (n=5) ou
de tacrolimo (n = 4), a exposição ao Entecavir (substância ativa)
foi de aproximadamente 2 vezes a exposição em indivíduos saudáveis,
com função renal normal. A função renal alterada contribuiu para o
aumento da exposição ao Entecavir (substância ativa) nesses
pacientes. O potencial de interações farmacocinéticas entre
Entecavir (substância ativa) e ciclosporina A ou tacrolimo não foi
formalmente avaliado.

Pacientes Geriátricos

O efeito da idade na farmacocinética do Entecavir (substância
ativa) foi avaliado através da administração de uma dose única oral
de 1mg em voluntários jovens e idosos sadios. A ASC de Entecavir
(substância ativa) foi de 29,3% maior em voluntários idosos em
relação aos jovens.

A disparidade na exposição entre voluntários jovens e idosos foi
provavelmente atribuída a diferenças na função renal. O ajuste de
dose de Entecavir (substância ativa) deve ser baseado na função
renal do paciente e não na idade.

Sexo/Raça

Sexo ou raça não interfere no perfil farmacocinético de
Entecavir (substância ativa).

Interações medicamentosas

O metabolismo de Entecavir (substância ativa) foi avaliado em
estudos in vitro e in vivo. Entecavir (substância
ativa) não é um substrato, inibidor ou indutor do sistema
enzimático citocromo P450 (CYP450). Em concentrações de até
aproximadamente 10.000 vezes maiores que aquelas obtidas em
humanos, Entecavir (substância ativa) não inibiu nenhuma das
principais enzimas do CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 e 2E1.
Em concentrações de até aproximadamente 340 vezes maiores que
aquelas observadas em humanos, Entecavir (substância ativa) não
induziu as enzimas humanas do CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 e
2B6.

É improvável que a farmacocinética do Entecavir (substância
ativa) seja afetada pela coadministração de agentes que também
sejam metabolizados pelo sistema CYP450, induzem ou inibem o
sistema CYP450. Da mesma maneira, é improvável que a
farmacocinética de conhecidos substratos de CYP seja afetada pela
coadministração de Entecavir (substância ativa).

O estado de equilíbrio farmacocinético de Entecavir (substância
ativa) e medicamentos coadministrados não foi alterado em estudos
de interação de Entecavir (substância ativa) com lamivudina,
adefovir dipivoxila e fumarato de tenofovir desoproxila.

Cuidados de Armazenamento do Baraclude

Conservar o frasco bem fechado em temperatura ambiente (entre 15
e 30ºC). Manter o produto dentro do cartucho para proteger da
luz

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e
organolépticas 

Baraclude 0,5 mg:

Comprimido revestido com filme de cor branca a esbranquiçada,
triangular, com “BMS” gravado em um lado e “1611” gravado no outro
lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Baraclude

Reg. MS – 1.0180.0377

Responsável Técnico: 

Dra. Elizabeth M. Oliveira – CRF-SP nº 12.529

Fabricado por: 

AstraZeneca Pharmaceuticals LP 4601 Highway 62 East 
Mount Vernon – Indiana – EUA

Importado por: 

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA. 
Rua Verbo Divino, 1711 – Chácara Santo Antônio – São Paulo – SP
CNPJ 56.998.982/0001-07 

Venda sob prescrição médica.

Baraclude, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.