Arzerra Bula

Arzerra

Arzerra é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia
linfocítica crônica (LLC) refratários à fludarabina e alentuzumabe
ou em pacientes refratários à fludarabina e para os quais
alentuzumabe é inapropriado.

Como o Arzerra funciona?


Arzerra contém ofatumumabe, que pertence a um grupo de
medicamentos chamados anticorpos monoclonais.

Arzerra é usado para tratar a leucemia linfocítica crônica
(LLC). A LLC é um câncer do sangue que afeta um tipo de leucócito
chamado de linfócito. No portador dessa doença, os linfócitos
multiplicam-se rápido demais e vivem muito tempo, por isso muitas
células desse tipo circulam em seu sangue. A LLC também pode afetar
outros órgãos do corpo. O anticorpo presente em Arzerra liga-se aos
linfócitos e faz com que essas células morram.

Contraindicação do Arzerra

Nenhuma contraindicação foi identificada até o presente
momento.

Como usar o Arzerra

Um médico administrará Arzerra a você por uma veia (via
intravenosa) na forma de gotejamento (infusão).

Posologia do Arzerra


A dose usual de Arzerra na primeira infusão é de 300 mg.
Essa dose será aumentada, geralmente para 1000 mg caso não
tenha sido tratado anteriormente ou 2.000 mg em caso de tratamento
de LLC recidivada ou refratária, nas infusões restantes.

Se você não foi tratado previamente para LLC, você receberá
normalmente um máximo de 13 infusões. Você receberá uma infusão
seguida por uma segunda infusão 8 dias depois. As infusões
remanescentes serão administradas uma vez por mês por até 11
meses.

Se você foi tratado previamente para LLC, você poderá receber um
total de 12 infusões, como geralmente recomendado. Receberá uma
infusão semanal por oito semanas. Após esse período, haverá um
intervalo de quatro a cinco semanas. As infusões remanescentes
serão, então, administradas uma vez por mês durante quatro
meses.

Antes de cada infusão de Arzerra, você receberá medicamentos que
ajudam a reduzir quaisquer reações à infusão. Esses medicamentos
podem ser anti-histamínicos (medicamentos usados para alergia),
esteroides (um tipo de hormônio) e analgésicos (medicamentos para
alívio da dor). Você será avaliado atentamente e, caso tenha
qualquer reação, ela será tratada.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Arzerra?


Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Arzerra

Antes de você ser tratado com Arzerra, seu médico
precisa saber:

  • Se você tem problemas do coração;
  • Se você tem doenças dos pulmões;
  • Se você já teve hepatite B (uma doença do fígado). Arzerra pode
    fazer com que a hepatite B se torne ativa novamente. Seu
    médico pode tratá-lo com um medicamento antiviral para ajudar a
    prevenir essa condição.

Verifique com seu médico se qualquer uma das situações seguintes
pode se aplicar a você. Você pode necessitar de exames
adicionais durante o tratamento com Arzerra.

Vacinações e Arzerra

Se você recebe qualquer vacina, informe seu médico, ou a pessoa
que administra essa vacina, que você está em tratamento com
Arzerra. Sua resposta à vacina pode ser menor, e nesse caso você
não ficaria totalmente protegido.

Reações à infusão

Medicamentos como este (anticorpos monoclonais) são
administrados no interior de uma veia (ou seja, por via
intravenosa) como infusão (gotejamento) durante várias horas. Pode
haver reações à infusão (efeitos colaterais) quando eles são
infundidos no interior do corpo. Você irá receber medicamentos como
anti- histamínicos, esteroides ou analgésicos para auxiliar a
reduzir qualquer reação.

Se você acha que já teve uma reação à infusão antes, informe seu
médico antes de ser tratado com Arzerra.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva
(LMP)

Medicamentos como Arzerra podem causar uma condição cerebral
grave e potencialmente fatal denominada leucoencefalopatia
multifocal progressiva (LMP). Informe seu médico imediatamente caso
você tenha perda de memória, dificuldade de raciocinar, dificuldade
de andar ou perda de visão. Se você teve esses sintomas antes do
tratamento com Arzerra, informe seu médico imediatamente sobre
qualquer modificação nesses sintomas.

Obstrução intestinal

Houve relatos de casos de obstrução intestinal em pacientes sob
terapia com alguns tipos de anticorpos monoclonais, entre eles o
ofatumumabe. Informe seu médico imediatamente caso você tenha dor
abdominal, durante o uso de ofatumumabe.

Monitorização laboratorial

Seu médico poderá solicitar, ao longo do tratamento, exames de
sangue para verificar a contagem de neutrófilos e de plaquetas,
células do sangue e, se aplicável, recomendar um tratamento.

Síndrome da lise tumoral (SLT)

A síndrome de lise tumoral é caracterizada pela destruição
maciça de células malignas e consequente liberação do seu conteúdo
no sangue, podendo causar, por exemplo, danos nos rins. Nos
pacientes com LLC, a SLT pode ocorrer com o uso de ofatumumabe. Seu
médico avaliará a melhor maneira de tratar a SLT.

Reações Adversas do Arzerra

Como todos os medicamentos, Arzerra pode causar efeitos
colaterais, mas nem todas as pessoas apresentam esses
efeitos.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Infecção do trato respiratório inferior (infecção dos pulmões ou
vias aéreas, incluindo pneumonia), infecção do trato respiratório
superior (infecção das vias aéreas), neutropenia (diminuição no
número de neutrófilos no sangue), dispneia (falta de ar)*, tosse*,
enjoo*, diarreia*, rash (erupção na pele)*, pirexia
(febre)*, fadiga (cansaço)*.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Infecção por herpes viral, sepse (incluindo sepse
neutropênica e choque séptico), infecção do trato urinário,
neutropenia febril, hipersensibilidade (alergia)*, dor de cabeça*,
taquicardia (batimentos acelerados do coração)*, hipertensão
(aumento da pressão sanguínea)*, hipotensão (diminuição da pressão
sanguínea)*, dor orofaríngea (dor na faringe e laringe)*,
broncoespasmo (dificuldade para respirar)*, desconforto torácico*,
congestão nasal*, prurido (coceira)*, urticária (irritação)*, rubor
(vermelhidão)*, lombalgia (dor nas costas)*, calafrios (incluindo
tremores)*, hiper-hidrose (excesso de suor)*, síndrome de liberação
de citocinas (síndrome causada pela liberação em excesso de
citocinas que são substâncias produzidas pelo organismo para
comunicação imunológica entre as células)*, reação relacionada à
infusão.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Infecção e reativação da hepatite B, leucoencefalopatia
multifocal progressiva, reações anafiláticas (reações alérgicas
graves), inclusive choque anafilático (reação alérgica intensa)*,
síndrome da lise tumoral (síndrome causada por destruição maciça de
células malignas e consequente liberação do seu conteúdo no
sangue), braquicardia (diminuição dos batimentos do coração) *,
edema pulmonar (presença de líquido nos pulmões, que pode causar
dificuldade para respirar) *, hipóxia (baixa concentração de
oxigênio) *, obstrução do intestino delgado.

Esses eventos são provavelmente atribuíveis ao
ofatumumabe no quadro de uma reação à infusão, são ocasionalmente
graves, podendo levar à morte e, normalmente ocorrem tipicamente
após o início da infusão e dentro de 24 horas após a conclusão
desta.

Descrição de reações adversas selecionadas

Infecções

Dos 1.168 pacientes recebendo ofatumumabe nos estudos clínicos
para LLC, 682 pacientes (58%) tiveram uma infecção, incluindo
infecções bacterianas, virais ou fúngicas. Duzentos e sessenta e
oito (268) pacientes (23%) tiveram infecções grau ≥ 3 e 65
pacientes (6%) tiveram infecção fatal.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Arzerra

Gravidez e lactação

Converse com seu médico sobre a necessidade de utilizar um
método anticoncepcional confiável para evitar a gravidez enquanto
estiver tomando Arzerra e por seis meses após seu último
tratamento.

Se você estiver grávida, ou achar que pode estar, não tome
Arzerra sem falar com seu médico. Seu médico irá considerar os
benefícios para você e os riscos para seu bebê de tomar Arzerra
durante a gravidez. Não se sabe se os componentes de Arzerra podem
passar para o leite materno.

Se estiver amamentando, você deve conversar com seu médico antes
de tomar Arzerra.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação do médico ou
cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de
operar máquinas

Não se realizaram estudos para investigar os efeitos do
ofatumumabe sobre o desempenho ao dirigir ou sobre a habilidade de
operar máquinas.

Composição do Arzerra

Apresentação

Solução injetável. O produto é apresentado na concentração de 20
mg/mL em embalagem com 3 frascos-ampola (5 mL cada) ou 1
frasco-ampola (50 mL).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola com 5 mL contém:

100 mg de ofatumumabe.

Cada frasco-ampola com 50 mL contém:

1000 mg de ofatumumabe.

Excipientes:

arginina, acetato de sódio, cloreto de sódio, polissorbato 80,
edetato dissódico, ácido clorídrico, água para injetáveis.

Superdosagem do Arzerra

Não existem dados provenientes dos estudos clínicos sobre a
superdose de Arzerra.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Arzerra

Não foi observado efeito clinicamente relevante do ofatumumabe
com a clorambucila ou seu metabólito ativo.

Informe seu médico se você toma outro medicamento, se tomou
qualquer medicamento recentemente ou se começar a tomar novos
medicamentos. Isso inclui os que foram comprados sem receita
médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Arzerra

Resultados de Eficácia

A eficácia de Ofatumumabe (substância ativa) foi avaliada em
dois estudos clínicos (OMB110911 e OMB115991) em indivíduos com LLC
não tratada previamente considerados inapropriados para um
tratamento à base de fludarabina, e dois estudos clínicos
(Hx-CD20-406 E Hx-CD20- 402) em indivíduos com LLC com recidiva ou
refratária.

LLC não tratada
previamente

O estudo OMB110911 (randomizado, aberto, de grupos paralelos,
multicêntrico) avaliou a eficácia de Ofatumumabe (substância ativa)
em combinação com clorambucila em comparação à clorambucila
isoladamente em 447 indivíduos com LLC não tratada previamente
considerada inapropriada para tratamento à base de fludarabina (por
exemplo, devido à idade avançada ou presença de comorbidades). Os
indivíduos receberam Ofatumumabe (substância ativa) como infusões
intravenosas mensais (Ciclo 1: 300 mg dia 1 e 1000 mg dia 8. Ciclos
subsequentes: 1000 mg no dia 1 a cada 28 dias) em combinação com
clorambucila (10 mg/m2 via oral nos dias 1 a 7 a cada 28 dias) ou
clorambucila isoladamente (10 mg/m2 via oral nos dias 1 a 7 a cada
28 dias).

Os indivíduos receberam tratamento por um mínimo de 3 meses até
a melhor resposta ou até um máximo de 12 ciclos. A idade mediana
foi 69 anos de idade (variação: 35 a 92 anos de idade), 63% eram do
sexo masculino e 89% eram de etnia branca. Aproximadamente 60% dos
indivíduos receberam de 3 a 6 ciclos de Ofatumumabe (substância
ativa) e 32% receberam de 7 a 12 ciclos. A mediana do número de
ciclos concluídos em indivíduos foi 6 (dose total de Ofatumumabe
(substância ativa) de 6.300 mg).

O desfecho primário foi a mediana da sobrevida livre de
progressão média (mPFS), conforme avaliado por um Comitê de Revisão
Independente (IRC) de modo cego, utilizando as diretrizes (2008) do
Grupo de Trabalho Patrocinado pelo National Cancer Institute
(NCI-WG). A taxa de resposta global (ORR), incluindo resposta
completa (CR), também foi avaliada por um IRC, utilizando as
diretrizes do NCI-WG de 2008.

O Ofatumumabe (substância ativa) em combinação com clorambucila
revelou uma melhora estatisticamente significativa de 71% na mPFS
em comparação à clorambucila isoladamente (HR: 0,57; 95% CI:
0,45-0,72) (vide Tabela 1, Figura 1). Um benefício na PFS com a
adição de Ofatumumabe (substância ativa) foi observado em todos os
indivíduos, incluindo os com características biológicas de risco
desfavorável (como deleção de 17p ou 11q, deausência de mutação de
IgVH, β2M gt;3500 μg/L e ZAP-70).

Tabela 1. Resumo da PFS com Ofatumumabe (substância
ativa) em combinação com clorambucila em comparação à clorambucila
em LLC não tratada previamente

IRC-Análises primárias avaliadas e subgrupo de PFS,
Meses

Clorambucila (N=226)

Ofatumumabe (substância ativa) e clorambucila
(N=221)

Mediana, todos os indivíduos

13,1

22,4

CI de 95%

(Valor P de proporção de risco)

(10,6, 13,8) 

0,57 (0,45,-0,72) plt;0,001

(19,0 25,2)

Idade ≥75 anos de idade (n = 119)

12,2

23,8

Deleção de 17p ou 11q (n = 90)

7,9

13,6

IgVH mutada (≤98%) (n= 177)

12,2

30,5

IgVH não mutada (gt;98%) (n= 227)

11,7

17,3

β2M ≤3500 μg/L (n= 109)

13,8 25,5

β2M gt;3500 μg/L (n= 322)

11,6 19,6

ZAP-70 positivo (n= 161)

9,7 17,7

ZAP-70 negativo (n= 100)

13,8 25,6

Abreviações:

β2M= microglobulina Beta-2, CI= intervalo de confiança;
LLC=Leucemia linfocítica crônica, IgVH= Região variável de cadeia
pesada de imunoglobulina, IRC= Comitê de Revisão Independente, N=
número, PFS= Sobrevida livre de progressão, ZAP= Proteína quinase
70 associada à cadeia Zeta.

Figura 1. Estimativa Kaplan-Meier de PFS

Tabela 2. Resumo de resultados secundários de
Ofatumumabe (substância ativa) em combinação com clorambucila
comparado a clorambucila em LLC não tratada
previamente

IRC-Resultado secundário avaliado

Clorambucila

 (N=226) 

Ofatumumabe (substância ativa) e clorambucila
(N=221)

ORR (%)
CI de 95%
Valor P

69

(62,1, 74,6)

plt;0,001

82

(76.7, 87.1)

CR (%)

1

12

CR com negatividade MRD (%)

0

37

Duração mediana de resposta, todos os
indivíduos, meses

13,2

(10,8, 16,4)

plt;0,001

22,1

(19,1, 24,6)

CI de 95%

Valor P

Abreviações:

CI= intervalo de confiança; CLL= Leucemia linfocítica crônica,
CR= Resposta completa, IRC= Comitê de Revisão Independente, MRD=
Doença residual mímina, N= Número, ORR= Taxa de resposta
Global.

O estudo OMB115991 avaliou a eficácia de Ofatumumabe (substância
ativa) em combinação com bendamustina em 44 indivíduos com LLC não
tratada previamente considerados inapropriados para tratamento à
base de fludarabina. Os indivíduos receberam Ofatumumabe
(substância ativa) como infusões intravenosas mensais (Ciclo 1 300
mg dia 1 e 1000 mg dia 8, ciclos subsequentes: 1000 mg no dia 1 a
cada 28 dias) em combinação com bendamustina 90 mg/m2 intravenosa
nos dias 1 a 2 a cada 28 dias.

Os indivíduos receberam tratamento por um mínimo de 3 ciclos até
a melhor resposta ou um máximo de 6 ciclos. O número mediano de
ciclos concluídos foi de 6 (dose total de Ofatumumabe (substância
ativa) de 6300 mg).

O desfecho primário foi ORR avaliada pelo investigador, de
acordo com as diretrizes da NCI-WG de 2008.

Os resultados deste estudo demonstraram que Ofatumumabe
(substância ativa) em combinação com bendamustina é uma terapia
eficaz, fornecendo uma ORR de 95% (CI de 95%: 85, 99) e uma CR de
43%. Mais da metade dos indivíduos (56%) com CR foi MRD negativa
após a conclusão do tratamento do estudo.

LLC após recidiva ou refratária

Administrou-se Ofatumumabe (substância ativa) como monoterapia a
223 pacientes com LLC refratária (estudo Hx-CD20-406). A idade
mediana era de 64 anos (variação: 41 a 87 anos) e a maioria era do
sexo masculino (73%) e branca (96%). Os pacientes receberam, em
média, cinco terapias prévias, inclusive rituximabe (57%). Dos 223
pacientes, 207 eram refratários à terapia com fludarabina e
alentuzumabe (n=95), ou eram refratários à fludarabina e tinham
linfadenopatia do tipo bulky (n=112) – definida como pelo menos um
linfonodo gt;5 cm – e não era adequado que recebessem alentuzumabe.
Havia dados sobre a citogenética basal (hibridização in situ por
fluorescência [FISH]) de 209 pacientes. Trinta e seis pacientes
apresentaram um cariótipo normal e detectaram-se aberrações
cromossômicas em 174 pacientes; 47 apresentaram deleção de 17p; 73,
deleção de 11q; 23, trissomia de 12q; e 31, deleção de 13q como
única aberração.

Os pacientes receberam 300 mg de Ofatumumabe (substância ativa)
na primeira infusão e 2.000 mg em todas as infusões subsequentes. O
esquema consistiu de oito infusões consecutivas, uma por semana,
seguidas, após intervalo de cinco semanas, por uma infusão mensal
durante os quatro meses seguintes. A maioria dos pacientes (90%;
200/223) recebeu pelo menos oito infusões, 68% (152/223) pelo menos
10 infusões e 51% (113/223) todas as 12 infusões.

O desfecho primário desse estudo foi a avaliação da eficácia de
Ofatumumabe (substância ativa) nas populações de pacientes,
conforme mensurado pela taxa de resposta durante período de 24
semanas. Um Comitê de Resposta Independente avaliou a resposta
global usando as diretrizes de 1996 do National Cancer Institute
Working Group (NCIWG) para LLC.

A taxa de resposta global foi de 49% no grupo de pacientes
refratários a alentuzumabe e fludarabina e 43% no grupo de
pacientes refratários a fludarabina e com linfonodos tipo bulky
(ver na Tabela 1 o resumo dos dados de eficácia do estudo). Além
disso, um grupo de pacientes (n=16) intolerantes/inelegíveis para o
tratamento com fludarabina e/ou intolerantes ao tratamento com
alentuzumabe e que não foram incluídos em nenhum dos dois grupos
acima foi tratado com Ofatumumabe (substância ativa); a taxa de
resposta global nesse grupo foi de 63% (IC de 95,3%: 35%, 85%).
Todos os pacientes apresentaram resposta de remissão parcial, com
exceção de um, do grupo refratário à fludarabina e com linfonodos
tipo bulky, que obteve remissão completa. A detecção de doença
estável foi a melhor resposta em 35% do grupo refratário a
alentuzumabe e fludarabina e em 46% do grupo refratário a
fludarabina e com linfonodos tipo bulky. Doença progressiva como
melhor resposta representou 5% no grupo refratário a alentuzumabe e
fludarabina e 8% no refratário a fludarabina e com linfonodos tipo
bulky.

Tabela 3. Resumo da resposta ao Ofatumumabe (substância
ativa) em pacientes com LLC refratária

Desfecho

Refratários a fludarabina e alentuzumabe

n = 95

Refratários a fludarabina e com linfonodos tipo
bulky

n = 112

Taxa de resposta global
Indivíduos que responderam, n (%) IC de 95,3% (%)

47 (49) 39, 60

48 (43) 33, 53

Taxa de resposta em pacientes com
terapia prévia com rituximabe Indivíduos que responderam, n (%)
IC de 95% (%)
IC de 95% (%) Deleção de 11q
Indivíduos que responderam, n (%) IC de 95% (%)

25/56 (45) 31, 59

19, 58

15/32 (47)
29, 65

23/61 (38) 26, 51

35, 70

6, 46

19/36 (53)

Sobrevida global mediana
Meses
IC de 95%

13,9

9,9, 18,6

17,4

15,0, 24,0

Sobrevida livre de
progressão
Meses
IC de 95%

4,6

3,9, 6,3

5,5

4,6, 6,4

Duração mediana da
resposta
Meses
IC de 95%

5,5

3,7, 7,2

6,4

4,6, 7,0

Tempo mediano até a
próxima terapia de LCC
Meses
IC de 95%

8,5

7,2, 9,9

8,2

7,0, 9,3

Também se demonstrou melhora dos componentes dos critérios de
resposta do NCIWG. Incluíram-se melhoras associadas a sintomas
constitucionais, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e citopenias
(ver Tabela 2).

Tabela 4. Resumo da melhora clínica com duração mínima
de dois meses em pacientes com LLC refratário e anormalidades no
momento basal.

Desfecho de eficácia ou parâmetro
hematológicoa

Pacientes com benefícios/Pacientes com anormalidade no
momento basal (%)

Refratários a fludarabina e alentuzumabe

Refratários a fludarabina e com linfonodos tipo
bulky

Contagem de linfócitos

   

Redução ≥50%

49/71 (69)

67/94 (71)

Normalização (≤4×109/L)

36/71 (51)

40/94 (43)

Resolução completa dos sintomas
constitucionaisb

21/47 (45)

37/61 (61)

Linfadenopatiac Melhora ≥50% Resolução
completa

51/88 (58) 17/88 (19)

59/105 (56) 16/105 (15)

Esplenomegalia Melhora ≥50% Resolução
completa

27/47 (57) 23/47 (49)

38/64 (59) 26/64 (41)

Hepatomegalia

   

Melhora ≥50%

14/24 (58)

18/30 (60)

Resolução completa

11/24 (46)

16/30 (53)

Hemoglobina de lt;11 g/dL no momento
basal a gt;11 g/dL após o momento basal

12/49 (24)

15/62 (24)

Contagem de plaquetas de ≤100×109/L no
momento basal a aumento gt;50% a partir do momento basal ou
gt;100×109/L após o momento basal

19/50 (38)

29/63 (46)

Neutrófilos de lt;1×109/L no momento
basal a gt;1,5×109/L após o momento basal

1/17 (6)

3/13 (23)

a Excluem-se as consultas dos pacientes desde o
momento da primeira transfusão, tratamento com eritropoietina
ou tratamento com fatores de crescimento. Para pacientes com
dados basais ausentes, os dados da última triagem/não agendados
foram considerados como basais.
A completa resolução dos sintomas constitucionais
(febre, sudorese noturna, fadiga, perda de peso), definida
como presença de quaisquer sintomas no momento basal seguida
por ausência de sintomas.
c Linfoadenopatia medida pela soma dos produtos dos
maiores diâmetros (SPD), conforme avaliação por exame físico.

Conduziu-se um estudo com variação de doses (Hx-CD20-402) em 33
pacientes com LLC recidivante ou refratária. A idade mediana era de
61 anos (variação: 27 a 82 anos), a maioria era do sexo masculino
(58%) e todos eram brancos. O tratamento com Ofatumumabe
(substância ativa) (administrado na forma de quatro infusões, uma
por semana) levou a uma taxa de resposta objetiva de 48% no grupo
que usou doses mais elevadas (n=27; 1a dose: 500 mg; 2a, 3a e 4a
doses: 2.000 mg) e incluiu 12 remissões parciais e 1 remissão
parcial nodular. No grupo que recebeu doses mais elevadas, o tempo
mediano de progressão foi de 15,6 semanas (IC de 95%: 15 a 22,6) na
população de análise total e de 23 semanas (IC: 20 a 31,4 semanas)
entre os respondedores. A duração da resposta foi de 16 semanas
(IC: 13,3 a 19,0) e o tempo até a próxima terapia para CLL foi de
52,4 semanas (IC: 36,9 a não estimável).

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Ofatumumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
humano (IgG1) que se liga especificamente a um epítopo distinto,
englobando as pequenas e as grandes alças extracelulares da
molécula CD20. O CD20 é uma fosfoproteína transmembrana expressa
nos linfócitos B, desde o estágio pré-B até o estágio de linfócito
B maduro, e nos tumores de células B. Os tumores de células B
incluem a LLC (em geral em associação com níveis mais baixos
de expressão da CD20) e linfomas não Hodgkin (em que gt;90% dos
tumores apresentam níveis altos de expressão da CD20). A molécula
CD20 não é eliminada da superfície celular nem internalizada após a
ligação aos anticorpos.

A ligação do Ofatumumabe (substância ativa) ao epítopo
membrana-proximal da molécula CD20 induz o recrutamento e a
ativação da via do complemento na superfície celular, levando à
citotoxicidade dependente do complemento e à consequente lise das
células tumorais. Demonstrou-se que o Ofatumumabe (substância
ativa) induz a uma apreciável lise de células com níveis altos de
expressão das moléculas de defesa do complemento. Além disso, a
ligação do Ofatumumabe (substância ativa) induz à morte celular
através da citotoxicidade mediada por células dependentes de
anticorpos. Também se demonstrou que o Ofatumumabe (substância
ativa) induz à lise celular tanto nas células que expressam altos
níveis quanto nas que expressam baixos níveis de CD20, assim como
nas células resistentes ao rituximabe.

Efeitos farmacodinâmicos

A contagem de células B periféricas diminuiu após a primeira
infusão de Ofatumumabe (substância ativa) em pacientes com
neoplasias hematológicas malignas. Entre os pacientes com LLC
refratária, a diminuição mediana das células B foi de 22% após a
primeira infusão e de 92% na oitava semana de infusão. As contagens
de células B periféricas permaneceram baixas durante o restante da
terapia na maioria dos pacientes e permaneceram abaixo do valor
inicial por até 15 meses após a última dose em pacientes que
responderam à terapia.

Em indivíduos com LLC não tratada previamente, o decréscimo da
mediana nas contagens de células B após o primeiro ciclo e antes do
ciclo semestral foi de 94% e gt; 99% para Ofatumumabe (substância
ativa) em combinação com clorambucila e 73% e 97% para clorambucila
isoladamente. 6 meses após a última dose, os decréscimos da mediana
nas contagens de célula B foram de gt; 99% para Ofatumumabe
(substância ativa) em combinação com clorambucila e 94% para
clorambucila isoladamente.

Imunogenicidade

Existe potencial de imunogenicidade no uso de proteínas
terapêuticas, tais como o Ofatumumabe (substância ativa).

Amostras séricas de mais de 440 indivíduos no programa clínico
de LLC foram testadas para anticorpos antiOfatumumabe (substância
ativa) durante e após os períodos de tratamento que variaram de 4 a
45 semanas [por ensaio imunoabsorvente ligado às enzimas (ELISA) ou
Eletroquimioluminescência]. Não houve formação de anticorpos contra
Ofatumumabe (substância ativa) em indivíduos com LLC após o
tratamento com Ofatumumabe (substância ativa).

Farmacocinética

Absorção

O Ofatumumabe (substância ativa) é administrado por infusão
intravenosa. Portanto, o estudo da absorção não se aplica ao caso.
Concentrações séricas máximas de Ofatumumabe (substância ativa)
foram em geral observadas no final ou pouco após o final da
infusão. Dados farmacocinéticos de 215 pacientes com LLC refratária
estavam disponíveis. A média geométrica do valor da Cmáx
era de 63 μg/mL após a primeira infusão (300 mg); depois da oitava
infusão semanal (sétima infusão de 2.000 mg), a média geométrica do
valor da Cx passou a ser de 1.391 μg/mL, e a média
geométrica do valor da ASC(0-∞) era de 463.418 μg.h/mL; após a
décima segunda infusão (quarta infusão mensal; 2.000 mg), a média
geométrica do valor da Cmáx era de 827 μg/mL e a média
geométrica da ASC(0-∞) foi de 203,536 μg.h/mL. Em indivíduos com
LLC não tratada previamente que recebem Ofatumumabe (substância
ativa) e clorambucila, os valores Cmáx da média
geométrica após a primeira infusão (300 mg), a infusão de 1000 mg
no dia 8 e a infusão de 1000 mg no quarto ciclo mensal foram 52
μg/mL, 241 μg/mL e 285 μg/mL, respectivamente; o valor da média
geométrica ASC(0-τ) no quarto ciclo foi 65.100 μg.h/mL.

Distribuição

O Ofatumumabe (substância ativa) apresenta pequeno volume de
distribuição, com valores médios de Vss (Valor da solução
estocástica) que variam de 1,7 a 8,1 L nos diversos estudos, níveis
de dose e números de infusões.

Metabolismo

O Ofatumumabe (substância ativa) é uma proteína cuja via
metabólica esperada é a degradação até pequenos peptídeos e
aminoácidos individuais por enzimas proteolíticas ubíquas. Estudos
clássicos sobre biotransformação não foram realizados.

Eliminação

O Ofatumumabe (substância ativa) é eliminado por duas vias: uma
independente do alvo, similar a outras moléculas de IgG, e uma
mediada pelo alvo, relacionada à ligação às células B. Houve
depleção rápida e sustentada das células B CD20+ após a primeira
infusão de Ofatumumabe (substância ativa), deixando número reduzido
de células CD20+ disponíveis para o anticorpo se ligar nas infusões
subsequentes. Em consequência, os valores de clearance do
Ofatumumabe (substância ativa) foram mais baixos e os valores de
t1/2 se mostraram significativamente maiores após as últimas
infusões do que após a infusão inicial. Durante as infusões
semanais repetidas, a ASC e os valores da Cmáx do Ofatumumabe
(substância ativa) aumentaram mais que o acúmulo esperado com base
nos dados da primeira infusão.

Nos vários estudos em pacientes com LLC com recidiva ou
refratária, os valores geométricos médios de clearance e t1/2 foram
de 64 mL/h (variação de 4,3-1.122 mL/h) e 1,3 dia (variação de
0,2-6,0 dias) após a primeira infusão; de 8,5 mL/h (variação de
1,3-41,5 mL/h) e 11,5 dias (variação de 2,3-30,6 dias) após a
quarta infusão; de 11,7 mL/h (variação de 3,9-54,2 mL/h) e 13,6
dias (variação de 2,4-30,6 dias) após a oitava infusão; e de 12,1
mL/h (variação de 3,0-233 mL/h) e 11,5 dias (variação de 1,8-36,4
dias) após a décima segunda infusão.
Em indivíduos com LLC não tratada previamente que recebem
Ofatumumabe (substância ativa) e clorambucila, os valores t1⁄2 da
média geométrica CL para Ofatumumabe (substância ativa) foram 15,4
mL/h (variação 4,1-146 mL/h) e 18,5 dias (variação 2,7-8,.6 dias)
após a quarta infusão.

Populações especiais de pacientes

Idosos (com idade igual ou superior a 65
anos)

A idade não foi considerada fator significativo na
farmacocinética do Ofatumumabe (substância ativa) em uma análise
farmacocinética transversal de base populacional dos estudos em
pacientes cuja idade variava de 21 a 87 anos.

Crianças e adolescentes (até 18 anos de
idade)

Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes
pediátricos.

Gênero

O gênero teve efeito modesto (12%) sobre o volume central de
distribuição do Ofatumumabe (substância ativa) em uma análise de
estudo populacional transversal, com valores de ASC e
Cmáx mais elevados observados em pacientes do sexo
feminino (48% dos pacientes dessa análise eram homens e 52% eram
mulheres). Esses efeitos não são considerados clinicamente
relevantes, e não se recomenda nenhum ajuste posológico.

Insuficiência renal

Não se considerou o clearance de creatinina basal calculada um
fator significativo na farmacocinética do Ofatumumabe (substância
ativa) em uma análise de base populacional de estudo transversal
com pacientes cujos valores de clearance de creatinina variaram de
26 a 287 mL/min. Não se recomenda nenhum ajuste posológico nos
casos de insuficiência renal de intensidade leve a moderada
(clearance de creatinina gt;30 mL/min). Existem dados
farmacocinéticos limitados sobre pacientes com insuficiência renal
grave (clearance de creatinina lt;30 mL/min).

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais para avaliar os efeitos em
pacientes com insuficiência hepática. As moléculas de IgG1, tais
como o Ofatumumabe (substância ativa), são catabolizadas por
enzimas proteolíticas ubíquas, que não se encontram restritas ao
tecido hepático. Portanto, é improvável que modificações da função
hepática tenham qualquer efeito sobre a eliminação do Ofatumumabe
(substância ativa).

Cuidados de Armazenamento do Arzerra

O produto deve ser armazenado sob refrigeração em temperatura de
+2oC a +8oC, protegido da luz. Não congelar.

O frasco-ampola deve ser mantido em sua embalagem original até o
momento de uso do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características
organolépticas

Líquido de transparente a opalescente, de incolor a
amarelo-pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Arzerra

MS: 1.0068.1133

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited.
Barnard Castle, Reino Unido

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a
hospitais.

Arzerra, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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