Arozep

Contraindicação do Arozep

Cloridrato de Donepezila (substância ativa) está contraindicado
em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de
donepezila, derivados de piperidina ou qualquer excipiente usado na
formulação.

Como usar o Arozep

Cloridrato de Donepezila (substância ativa) deve ser
administrado por via oral.

Posologia do Cloridrato de Donepezila

Adultos/Idosos

Cloridrato de Donepezila (substância ativa) deve ser tomado por
via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e
10 mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose
de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença
moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode
ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas.

Tratamento de manutenção

O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver
benefício terapêutico para o paciente.

Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição
gradativa dos efeitos benéficos de Cloridrato de Donepezila
(substância ativa). Não há evidências de efeito rebote ou de
abstinência após a descontinuação repentina da terapia.

Comprometimento renal e hepático

Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal
podem seguir um esquema posológico semelhante porque o
clearance do cloridrato de donepezila não é
significativamente alterado por essas condições.

Crianças

Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar
a segurança e a eficácia de Cloridrato de Donepezila (substância
ativa) em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de utilizar Cloridrato de Donepezila
(substância ativa) no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que
lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar
a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a
próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada
para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode
comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Arozep

Anestesia

Cloridrato de Donepezila (substância ativa) , como um inibidor
da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo
succinilcolina durante anestesia.

Condições cardiovasculares

Devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase
podem ter efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p.ex.,
bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente
importante em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou outras de
condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e
atrioventricular.

Condições gastrintestinais

Os colinomiméticos podem promover produção ácida gástrica.
Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto
a sintomas de sangramento gastrintestinal ativo ou ocultos,
especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex.
aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas
anti-inflamatórias não esteroides concomitantes (AINEs). Estudos
clínicos de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) em doses de
5 mg/dia a 10mg/dia não demonstraram aumento, em relação ao
placebo, na incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento
gastrintestinal.

Cloridrato de Donepezila (substância ativa) , como consequência
previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir
diarreia, náusea e vômito. Quando esses efeitos ocorrem, aparecem
com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5
mg/dia.

Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e
transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se
resolvido com o uso continuado de Cloridrato de Donepezila
(substância ativa). Os pacientes devem ser cuidadosamente
observados no início do tratamento e após o aumento da dose.

Perda de peso

Em um estudo de pacientes com nível moderadamente grave a grave
de doença de Alzheimer, 2,5% dos pacientes que permaneceram com
dose diária de 10 mg/dia apresentaram perda de peso, sendo que 4,9%
desses pacientes tiveram uma diminuição de peso ≥7% em comparação
ao seu peso base, no final do estudo.

Condições neurológicas

Acredita-se que os colinomiméticos tenham certo potencial para
causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser
também uma manifestação da doença de Alzheimer.

Condições pulmonares

Devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da
colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes com
história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)

Existem casos muito raros de relatos pós-comercialização de
síndrome neuroléptica maligna (SNM) em pacientes tratados com
Cloridrato de Donepezila (substância ativa) com ou sem medicamentos
antipsicóticos concomitantes. SNM é uma condição potencialmente
fatal caracterizada por hipertermia, rigidez muscular,
instabilidade autonômica (por ex. pulso ou pressão sanguínea
irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca),
consciência alterada e elevação dos níveis séricos de
creatinofosfoquinase (CPK). Sinais adicionais podem incluir
mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se um
paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM, ou
apresentar febre alta inexplicável na ausência de manifestações
clínicas adicionais de SNM, a terapia com Cloridrato de Donepezila
(substância ativa) deve ser descontinuada.

Rabdomiólise (Efeitos musculares)

Raros casos de rabdomiólise (incluindo insuficiência renal
aguda) foram relatados em pacientes tratados com Cloridrato de
Donepezila (substância ativa) , particularmente nos dias após o
início da dose e aumento da dose. A maioria destes casos ocorreu
independente da ocorrência de síndrome neuroléptica maligna
(SNM).

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para dor,
sensibilidade ou fraqueza muscular e, escurecimento da urina,
particularmente se acompanhado de mal estar e febre. Os níveis
sanguíneos de creatinofosfoquinase (CPK) devem ser avaliados nos
pacientes que apresentam estes sintomas. A terapia com Cloridrato
de Donepezila (substância ativa) deve ser descontinuada se forem
medidos níveis acentuadamente elevados de CPK e/ou se o paciente
desenvolver sinais e sintomas indicativos de rabdomiólise. Embora a
decisão de descontinuar Cloridrato de Donepezila (substância ativa)
deva ser baseada na avaliação clínica do médico que acompanha o
paciente, na maioria dos casos, a terapia deve ser interrompida
quando os níveis de CPK forem iguais ou superiores a 5 vezes o
limite superior. Deve-se ter cuidado particularmente na prescrição
de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) a pacientes com
fatores de pré-disposição/risco tais como histórico de distúrbios
musculares, hipotireoidismo não controlado, insuficiência hepática
ou renal e, em pacientes que receberam concomitantemente
medicamentos que podem causar rabdomiólise (por ex. estatinas,
antipsicóticos, inibidores seletivos de recaptação de serotonina /
inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina).

Gravidez

Os estudos, para avaliar o potencial teratogênico, conduzidos em
ratas prenhes nas doses até cerca de 35 vezes a dose humana (com
base no peso corpóreo) e em coelhas prenhes nas doses até
aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima testada (23 mg/dia)
não revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em
um estudo no qual ratas prenhes receberam aproximadamente 22 vezes
a dose humana do dia 17 da gestação ao dia 20 pós-parto, houve
pequeno aumento de natimortos e pequena diminuição da sobrevida dos
filhotes até o dia 4 pós-parto. Não foi observado efeito na dose
seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose
humana.

Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres
grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado durante a
gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos
potenciais ao feto.

Cloridrato de Donepezila (substância ativa) é um
medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite
humano e não existem estudos em mulheres lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

A demência ode causar comprometimento do desempenho da
capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além disso, o
cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras
musculares, principalmente ao iniciar ou aumentar a dose.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir
veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem
estar prejudicadas.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem,
eventualmente, causar reações alérgicas.

Este medicamento pode causar
doping.

Reações Adversas do Arozep

Estudos Clínicos

Doença de Alzheimer leve a moderadamente
grave

Os eventos adversos mais comuns (frequência ≥ 5% e duas vezes a
frequência de placebo em pacientes recebendo 10 mg/dia) foram;
diarreia, câimbra, fadiga, náusea, vomito e insônia (Tabela 1).

Outras reações adversas comuns (frequência ≥ 5% e ≥ placebo)
foram: cefaleia, dor, acidente, resfriado comum, distúrbio
abdominal e vertigem. Casos de sincope, bradicardia, bloqueio
sinoatrial, bloqueio atrioventricular e hipocalemia foram
observados. Não foram observadas anormalidades relevantes nos
valores laboratoriais associados ao tratamento, com exceção dos
pequenos aumentos das concentrações séricas de creatinofosfoquinase
muscular.

Eventos adversos relatados nos estudos clínicos
controlados em no mínimo 2% dos pacientes com doença de Alzheimer
leve a moderadamente grave em uso de cloridrato de donepezila e com
frequência mais alta que no grupo placebo:

Doença de Alzheimer grave

Os eventos adversos mais comuns (frequência ≥ 5% e duas vezes
mais frequente que placebo) são; diarreia, náuseas e
agressividade (Tabela 2).

Eventos adversos relatados nos estudos clínicos
controlados em no mínimo 5% dos pacientes com doença de Alzheimer
grave em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais alta
que no grupo placebo:

Experiência pós-comercialização

Existem relatos pós-comercialização de alucinações, agitação,
comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica,
úlcera duodenal, hemorragia gastrintestinal, rabdomiólise e
síndrome neuroléptica maligna (SNM).

Em casos de eventos adversos, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Arozep

Deve-se evitar a administração do Cloridrato de Donepezila
concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O Cloridrato de Donepezila e seus metabólitos não inibem o
metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina,
tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do
Cloridrato de Donepezila não é alterado pela administração
concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e
sertralina. Em um estudo em pacientes com doença de Parkinson que
receberam tratamento ideal com l-dopa/carbidopa, a administração do
Cloridrato de Donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os
níveis sanguíneos da l-dopa ou da carbidopa.

Nesse estudo, não foram observados efeitos sobre a atividade
motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima
3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no
metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa
realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a
quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e da CYP2D6,
respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto,
esses e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a
eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina,
poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Em um estudo em
voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações
médias da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores
que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam
a mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito
sobre a farmacocinética do cetoconazol.

Com base em estudos in vitro, a donepezila demonstra
pequena ou nenhuma evidência de inibição direta da CYP2B6, CYP2C8 e
CYP2C19 em concentrações clinicamente relevantes.

Os indutores enzimáticos como a rifampicina, a fenitoína, a
carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila.
Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é
desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas com
cautela. O Cloridrato de Donepezila tem potencial para interferir
com medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para
atividade sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos
como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um
estudo in vitro demonstrou que o Cloridrato de Donepezila
apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina.
Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas
colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a
condução cardíaca.

A donepezila não demonstrou ser substrato da glicoproteína-P em
um estudo in vitro.

Ação da Substância Arozep

Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave^{1, 2,
3, 4, 5}

Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos
clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg
de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) provocou a inibição
no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida
nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente.
Demonstrou-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) em
eritrócitos pela donepezila está correlacionada a alterações da
ADAS-Cog, uma escala sensível que avalia alguns aspectos da
cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da
neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.

Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de
grau leve a moderadamente grave, foi realizada uma análise ao final
de 6 meses de tratamento com o Cloridrato de Donepezila (substância
ativa) usando uma combinação de três critérios de eficácia: a
ADAS-Cog, a CIBIC-plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração
com Base na Entrevista com o Médico com Informação dos Dados pelo
Cuidador — medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas
dos Domínios de Atividades Diárias da Escala de Graduação da
Demência Clínica — CDR (medida da capacidade de relacionamento na
comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).

Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir
foram considerados respondedores ao tratamento.

Resposta

• Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos;
• Ausência de piora da CIBIC-plus;
• Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de
  Atividades Diárias da CDR.

*plt;0,05.
**plt;0,01.

O Cloridrato de Donepezila (substância ativa) promoveu aumento
dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de
pacientes considerados respondedores ao tratamento. As porcentagens
de pacientes randomizados que completaram o estudo foram: Placebo
80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.

Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para
o grupo Cloridrato de Donepezila (substância ativa)
apresentaram uma ampla gama de respostas, mas os grupos com
tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar
melhoras significativas.

Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus
atingidas pelos pacientes designados para cada um dos três grupos
de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as
diferenças médias entre o medicamento e o placebo nesses grupos de
pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10
mg/dia de Cloridrato de Donepezila (substância ativa),
respectivamente. As diferenças foram estatisticamente
significativas. Não houve diferença estatisticamente significativa
entre os dois tratamentos ativos.

Doença de Alzheimer Grave^6,7,8

Estudo sueco de 6 meses

A eficácia de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) no
tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos
resultados de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado
por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em pacientes
com doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos
critérios NINCDS-ADRDA e DSM-IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e
quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram
randomizados para Cloridrato de Donepezila (substância ativa) ou
placebo. Para os pacientes randomizados para Cloridrato de
Donepezila (substância ativa), o tratamento foi iniciado com 5 mg
uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg
uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5%
dos pacientes tratados com Cloridrato de Donepezila (substância
ativa) estavam recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos
pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a 99.
Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens.
Quase todos os pacientes eram caucasianos. A doença de Alzheimer
provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos
pacientes tratados com Cloridrato de Donepezila (substância ativa)
e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).

Efeitos sobre a SIB (sigla em inglês para Bateria de
Piora da Severidade)

Após 6 meses de tratamento, a média de diferença na mudança dos
escores da escala SIB para os pacientes tratados com cloridrato de
donepezil comparada ao placebo foi de 5,9 unidades. O tratamento
com Cloridrato de Donepezila (substância ativa) foi, do ponto de
vista estatístico, significativamente superior ao placebo.

Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave

Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações
de alteração de ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com
Cloridrato de Donepezila (substância ativa), em comparação aos
pacientes tratados com placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento
com Cloridrato de Donepezila (substância ativa) foi, do ponto de
vista estatístico, significativamente superior ao placebo.

Estudo Japonês de 24 semanas

Em estudo de 24 semanas de duração, conduzido no Japão, 325
pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para
doses de 5mg/dia ou 10 mg/dia de Cloridrato de Donepezila
(substância ativa) administradas uma vez ao dia, ou placebo. 248
pacientes completaram o estudo com proporções similares de
pacientes completando o estudo em cada grupo de tratamento. A
medida de eficácia primária do estudo foi avaliada pela SIB e
CIBIC-plus. Após 24 semanas de tratamento, diferenças
estatisticamente significativas no tratamento foram observadas
entre as doses de 10 mg/dia de Cloridrato de Donepezila (substância
ativa) e placebo tanto no SIB quanto no CIBIC-plus. A dose de 5
mg/dia de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) demonstrou
superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo
na SIB, mas não na CIBIC-plus.

Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com
doença de Alzheimer grave

Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas com pacientes
com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343
indivíduos foram randomizados, 176 com Cloridrato de Donepezila
(substância ativa) e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5
mg/dia de donepezila (de liberação imediata) nas primeiras 6
semanas, seguida de 10 mg/dia de Cloridrato de Donepezila
(substância ativa) no restante da fase duplo-cega do estudo. O
Cloridrato de Donepezila (substância ativa) foi do ponto de vista
estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB
no parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF (diferença média
do LS de 5,32 pontos; P = 0,0001). No CIBIC-plus, a diferença
favoreceu o tratamento com Cloridrato de Donepezila (substância
ativa), mas não atingiu significância estatística (P = 0,0905).
Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3
(melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenças
estatisticamente significativas favorecendo o grupo de Cloridrato
de Donepezila (substância ativa) em relação ao grupo placebo para
ambas as população do ITT LOCF (P = 0,0156).

Referências
Bibliográficas

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Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Cloridrato de Donepezila (substância ativa) (substância ativa) é
um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a
colinesterase predominante no cérebro. O Cloridrato de Donepezila
(substância ativa) é cerca de 1000 vezes mais potente como inibidor
dessa enzima em comparação a butirilcolinesterase, uma enzima que
está presente principalmente fora do sistema nervoso central
(SNC).

Farmacologia clínica

As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais
cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns
deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica.
Acredita-se que o Cloridrato de Donepezila (substância ativa)
exerça sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica.
Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina através da
inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há
comprovação de que a donepezila mude o curso do processo de
demência subjacente.

Farmacocinética

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a
4 horas após a administração oral de 5 mg e 10 mg comprimidos
revestidos. As concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de
forma proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal é
de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas
diárias múltiplas resulta em aproximação gradativa do estado de
equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o
início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as
concentrações plasmáticas do Cloridrato de Donepezila (substância
ativa) e a atividade farmacodinâmica relacionada mostram pouca
variabilidade em relação ao decorrer do dia.

Os alimentos não alteraram a absorção do Cloridrato de
Donepezila (substância ativa).

Distribuição

A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas
plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de massa
conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h após a
administração de uma dose única de 5 mg de Cloridrato de Donepezila
(substância ativa) marcado com 14C, aproximadamente 28% do fármaco
marcado permaneceu não recuperado. Isso indica que a donepezila
e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10
dias.

Metabolismo e excreção

A donepezila é metabolizada pelo fígado e a via
predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus
metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose recuperada foram
encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes. Além disso, o
fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na
urina. Os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o
M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via
glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via
hidrólise) e o M6 (via N-oxidação). As concentrações plasmáticas da
donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas.
Sexo, raça e história de tabagismo não influenciaram de modo
clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da
donepezila. A farmacocinética da donepezila ainda não
foi formalmente estudada em pacientes com doença de Alzheimer.
No entanto, os níveis plasmáticos médios dos pacientes foram bem
próximos dos observados em voluntários saudáveis. Dentro da
variação de peso corpóreo de 50 a 110kg, o clearance
aumentou de 7,77L/h para 14,04 L/h, com valor de 10L/h para
indivíduos com 70Kg.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Geral

Extensos testes em animais experimentais demonstraram que
Cloridrato de Donepezila (substância ativa) causa alguns efeitos
adicionais aos efeitos farmacológicos previstos com a sua ação como
inibidor de colinesterase.

Mutagenicidade

O Cloridrato de Donepezila (substância ativa) não é genotóxico
em mutação reversa bacteriana e ensaios de linfoma tk de
camundongo. Em ensaios in vitro de aberração cromossômica,
alguns efeitos clastogênicos foram observados em concentrações
abertamente tóxicas para as células e 3000 vezes maior que as
concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio por 10 mg/dia. No
entanto, nenhum potencial clastogênico foi observado no modelo de
micronúcleos de camundongos in vivo e não foram observados
danos no DNA em ensaios in vivo/in vitro UDS. Em resumo, a
donepezila foi negativa numa bateria de ensaios de genotoxicidade
(mutação bacteriana reversa in vitro, linfoma tk de
camundongo in vitro, aberração cromossômica in
vitro e micronúcleos em camundongos in vivo).

Carcinogenicidade

Não há evidência de potencial efeito carcinogênico através de
resultados de um estudo de carcinogenicidade de 88 semanas de
cloridato de donepezila conduzido em camundongos CD-1 em doses de
até 180 mg/kg/dia (aproximadamente 39 vezes a dose máxima estudada
em humanos (23 mg/dia), ou no estudo de carcinogenicidade de 104
semanas em ratos Sprague-Dawley com doses de até 30 mg/kg/dia
(aproximadamente 13 vezes a dose máxima recomendada em humanos com
base em mg/m²).

Fertilidade

A administração de Cloridrato de Donepezila (substância ativa)
em machos e fêmeas, antes e durante o acasalamento, e continuando
na fêmea através de implante, não mostrou efeito na fertilidade nas
doses maiores que 10 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a dose
máxima estudada em humano (23 mg/dia) em base mg/m²). O
Cloridrato de Donepezila (substância ativa) não foi teratogênico em
ratos e coelhos. O Cloridrato de Donepezila (substância ativa) teve
um pequeno efeito sobre os natimortos e a sobrevivência dos
filhotes quando administrados em ratas gravidas em doses de ate 10
mg/kg/dia.

Arozep, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.