Adempas Bula

Adempas

Adempas é usado em pacientes com HPTEC que não podem ser
operados (HPTEC inoperável) ou em pacientes com alta pressão
sanguínea no pulmão recorrente ou persistente após tratamento
cirúrgico.

Estudos clínicos para estabelecer e cácia incluíram
predominantemente pacientes em classe funcional da Organização
Mundial de Saúde (OMS) II – III.

Adempas diminui a alta pressão sanguínea nos vasos do pulmão e
leva a uma melhora na capacidade do exercício (aumentando a
capacidade do paciente para caminhar) e a uma melhora na classe
funcional (uma medida da Organização Mundial de Saúde (OMS) para a
gravidade dos sintomas e impacto nas atividades diárias).


Como o Adempas funciona?

A substância ativa de Adempas, o riociguate, estimula a enzima
guanilato ciclase solúvel (GCs). Funciona, então, através do
alargamento das artérias pulmonares (os vasos sanguíneos que ligam
o coração aos pulmões), o que torna mais fácil para o coração
bombear o sangue através dos pulmões.

Se você tiver alguma dúvida sobre o tempo de início de ação do
medicamento, converse com seu médico.

Contraindicação do Adempas

Você não deve usar Adempas se apresentar qualquer
uma das condições descritas abaixo. Caso você apresente alguma das
condições a seguir, consulte seu médico antes de iniciar o uso de
Adempas:

  • Se você estiver grávida;
  • Se você estiver tomando nitratos (medicamentos usados para
    tratar alta pressão sanguínea (hipertensão arterial) e doenças do
    coração) ou doadores de óxido nítrico (tal como amil nitrato) em
    qualquer forma;
  • Se você toma inibidores de PDE-5 (como as substâncias sildena
    la ou tadala la) usados para tratar a alta pressão sanguínea
    nas artérias pulmonares (hipertensão arterial pulmonar) ou
    problemas de ereção no homem (como as substâncias acima ou vardena
    la);
  • Se você tem pressão aumentada na sua circulação pulmonar
    associada com cicatrização dos pulmões, de causa desconhecida
    (pneumonia pulmonar idiopática).

Este medicamento é contraindicado durante a
gravidez.

Como usar o Adempas

Sempre utilizar este medicamento exatamente como prescrito por
seu médico. Consulte seu médico se você tiver alguma dúvida.

O tratamento deve apenas ser iniciado e monitorado por um médico
com experiência no tratamento de HPTEC.

Durante as primeiras semanas de tratamento seu médico precisará
medir sua pressão sanguínea pelo menos a cada duas semanas. Isto é
necessário para decidir a dose correta do medicamento para o seu
tratamento.

Posologia para adultos

Tratamento inicial

A dose inicial recomendada é de 1,0mg, três vezes ao dia por 2
semanas. Os comprimidos devem ser tomados três vezes ao dia, a cada
6 a 8 horas, com ou sem alimentos.

O seu médico aumentará a concentração de seus comprimidos a cada
2 semanas até no máximo 2,5mg, três vezes ao dia (a dose máxima
diária é de 7,5mg), a menos que você apresente alguma reação
adversa ou pressão sanguínea muito baixa. Se você apresentar
qualquer reação adversa mencionada, entre em contato com seu
médico.

Dose de manutenção

O seu médico continuará a prescrever Adempas até a maior dose na
qual você se sinta confortável, a menos que você apresente alguma
reação adversa ou apresente pressão sanguínea muito baixa. Se você
apresentar qualquer reação adversa mencionada, entre em contato com
seu médico.

Se a dose do medicamento não for tolerada, a redução da dose
pode ser considerada a qualquer momento por seu médico.

Descontinuação do tratamento

Não interrompa o tratamento com Adempas sem consultar antes seu
médico.

Caso o tratamento tenha que ser interrompido por 3 dias ou mais,
entre em contato com seu médico antes de reiniciar o
tratamento.

Considerações especiais para pacientes com problemas no
fígado ou rins

Se você tem problemas no fígado ou rins, converse com seu
médico. Pode ser necessário ajuste de dose.

Se você tem problemas graves de fígado (insuficiência hepática
Child Pugh C) ou problemas graves nos rins (depuração de creatinina
lt; 15mL/min ou se você está sob dialise) você não deve usar
Adempas uma vez que não há dados sobre o uso de Adempas em
pacientes com essas condições.

65 anos ou mais

Se você tem 65 anos de idade ou mais seu médico terá atenção
especial no ajuste de sua dose.

Outros medicamentos

Medicamentos usados para tratar doença do estômago ou azia, como
hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, devem ser tomados pelo
menos 1 hora após a ingestão de Adempas.

Informações adicionais para populações
especiais

Crianças e adolescentes

A segurança e e cácia de Adempas não foi avaliada em
pacientes abaixo de 18 anos. Não há dados disponíveis. Portanto,
não é recomendado o uso de Adempas em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Em idosos (≥ 65 anos) deve-se ter cuidado especial durante a de
nição da dose individual.

Pacientes com problema no fígado

Informe ao seu médico se você tem problema leve ou moderado no
fígado.

Não é recomendado o uso de Adempas em pacientes com problema
grave no fígado.

Pacientes com problema no rim

Informe ao seu médico se você tem problema leve, moderado ou
grave nos rins. Deve-se ter cuidado especial durante a de nição da
dose individual.

Não é recomendado o uso de Adempas em pacientes com depuração de
creatinina lt; 15mL/min (o que indica um problema grave nos rins)
ou que estejam em diálise.

Fumantes

Os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar. O ajuste de
dose do riociguate pode ser necessário nos pacientes que pararam ou
começaram a fumar durante o tratamento. Informe ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Adempas?

Não tome duas doses ao mesmo tempo, caso você tenha esquecido
alguma dose. Se a dose de Adempas for esquecida, o tratamento deve
ser continuado com a próxima dose conforme prescrito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Adempas

Informe ao seu médico antes de tomar
Adempas:

  • Se você sentir respiração curta (dificuldade de respirar)
    durante o tratamento com Adempas, o que pode ser causado por um
    acúmulo de líquido nos pulmões (doença veno-oclusiva pulmonar).
    Fale com seu médico;
  • Se você teve recentemente sangramento grave do pulmão, se você
    foi submetido a algum tratamento para parar de tossir sangue
    (embolização arterial brônquica). Nesses casos, o risco de
    sangramento dos pulmões pode aumentar ainda mais. Informe ao seu
    médico se você toma medicamentos para prevenir coágulos de sangue
    (anticoagulantes). Seu médico irá monitorar a coagulação sanguínea
    regularmente;
  • Se você tem problemas no coração, na circulação ou está em
    tratamento com antihipertensivo (medicamentos usados para diminuir
    a pressão do sangue);
  • Se você toma medicamentos usados para o tratamento de infecções
    causadas por fungos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol), ou
    medicamentos para o tratamento da infecção por HiV (por
    exemplo, ritonavir);
  • Se você toma medicamentos conhecidos como inibidores da
    tirosina quinase usados para o tratamento do câncer (por exemplo,
    erlotinibe, ge tinibe) ou se você toma ciclosporina A, um
    medicamento usado para prevenir rejeição de órgãos transplantados.
    Neste caso, seu médico vericará sua pressão sanguínea
    regularmente, podendo ser considerada a possibilidade de redução da
    dose de riociguate;
  • Se você tem pressão sanguínea baixa (lt;95 mmHg) no início
    do tratamento;
  • Se seu fígado não funciona adequadamente (insuficiência
    hepática Child Pugh C);
  • Se seus rins não funcionam adequadamente (depuração de
    creatinina lt; 15 mL/min) ou se você está em diálise (técnica usada
    para filtrar o sangue artificialmente nas pessoas nas quais os rins
    não funcionam adequadamente).

O uso de Adempas não é recomendado, uma vez que não há estudos
sobre o uso de Adempas em pacientes com essas condições.

Reações Adversas do Adempas

Como todos os medicamentos, Adempas (riociguate) pode causar
reações adversas, embora nem todos os pacientes apresentem tais
reações.

As reações adversas mais graves foram tosse com sangue
(hemoptise) e sangramento dos pulmões (hemorragia pulmonar), sendo
observados casos fatais.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

As reações adversas mais comuns no tratamento com Adempas
(riociguate) são dor de cabeça, tontura, indigestão (dispepsia),
inchaço nos membros (edema periférico), náusea, diarreia,
vômito.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Inflamação no sistema digestivo (gastroenterite), redução do
número de células vermelhas do sangue (anemia incluindo respectivos
parâmetros laboratoriais), batimentos do coração rápidos ou
irregulares (palpitações), pressão sanguínea baixa (hipotensão),
tosse com sangue (hemoptise), sangramento do nariz (epistaxe),
congestão nasal, in amação do estômago (gastrite), azia
(doença do re uxo gastroesofágico), di culdade de engolir
(disfagia), dor no estômago e intestinos (dor abdominal e
gastrintestinal), constipação (intestino preso), inchaço abdominal
(distensão abdominal).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Sangramento dos pulmões (hemorragia pulmonar).

Foi relatada hemorragia pulmonar fatal nos estudos de extensão
não-controlados de longa duração.

As reações adversas mais graves foram tosse com sangue
(hemoptise) e sangramento dos pulmões (hemorragia pulmonar), sendo
observados casos fatais.

Se você apresentar qualquer reação adversa, incluindo aquelas
não listadas nessa bula, fale com seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e,
embora as pesquisas tenham indicado e cácia e segurança aceitáveis,
mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Adempas

Crianças e adolescentes

Adempas  não é recomendado para pacientes abaixo de 18 anos
de idade, pois não há informações de seu uso em crianças e
adolescentes.

Gravidez e a amamentação

Não tome Adempas durante a gravidez. Se há alguma possibilidade
de você engravidar, use métodos anticoncepcionais con áveis
enquanto estiver em tratamento com Adempas. Se você estiver
grávida, pensa que está grávida, ou se estiver planejando car
grávida, consulte ao seu médico antes de tomar Adempas.

Se você estiver amamentando, consulte ao seu médico antes de
tomar Adempas, uma vez que este pode causar danos ao seu bebê.
Deve-se decidir se a amamentação deve ser interrompida ou se o
tratamento com Adempas deve ser suspenso.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam car grávidas durante o
tratamento.

Composição do Adempas

Cada comprimido
revestido 0,5mg contém:

Riociguate: 0,5mg.

Excipientes:

celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose
monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio,
hiprolose, propilenoglicol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido
1,0mg contém:

Riociguate: 1,0mg.

Excipientes:

celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose
monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio,
hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio e óxido de ferro
amarelo.

Cada comprimido revestido
1,5mg contém:

Riociguate: 1,5mg.

Excipientes:

celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose
monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio,
hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio e óxido de ferro
amarelo.

Cada comprimido revestido
2,0mg contém:

Riociguate: 2,0mg.

Excipientes:

celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose
monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio,
hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro
amarelo e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido
2,5mg contém:

Riociguate: 2,5mg.

Excipientes:

celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose
monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio,
hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro
amarelo e óxido de ferro vermelho.

Superdosagem do Adempas

Em caso de superdose, as reações adversas foram similares
àquelas observadas com doses mais baixas. Entre em contato com seu
médico, ele tratará os sintomas adequadamente.

Adempas não é eliminado por meio de diálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Adempas

Interações farmacocinéticas

Efeito de outras substâncias sobre
riociguate

O riociguate é eliminado principalmente através do metabolismo
oxidativo mediado pelo citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5,
CYP2J2), com direta excreção biliar/fecal do fármaco inalterado, e
excreção renal do fármaco inalterado via filtração glomerular.

Com base em estudos in vitro, o riociguate foi
considerado um substrato das proteínas de transporte de membrana
P-gp/BCRP. Inibidores ou indutores dessas enzimas ou
transportadores podem afetar a exposição do riociguate.

In vitro, cetoconazol, classificado como potente
inibidor do CYP3A4 e da glicoproteína-P (P-gp), mostrou ser um
‘inibidor de múltiplas vias do CYP e da P-gp/‘proteína resistente
ao câncer de mama’ (BCRP)’ no metabolismo e excreção do
riociguate.

A administração concomitante de 400 mg de cetoconazol uma vez ao
dia leva a um aumento de 150% (chegando a 370%) na ASC média do
riociguate e um aumento de 46% na Cmáx média. A
meia-vida terminal aumentou de 7,3 para 9,2 horas e a depuração
corpórea total reduziu de 6,1 para 2,4 L/h.

Portanto, não é recomendado o uso concomitante com potentes
inibidores das múltiplas vias de CYP e da P-gp/BCRP, como
antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol) ou
inibidores das proteases do HIV (por exemplo, ritonavir).

Fármacos que potencialmente inibem a P-gp/BCRP como o agente
imunossupressor ciclosporina A, devem ser usados com
cautela. Na investigação in vitro das isoformas do
CYP recombinante, o CYP1A1 catalisou mais efetivamente a formação
do principal metabólito de riociguate. A classe dos inibidores da
tirosina quinase foi identificada como potente inibidora do CYP1A1,
com erlotinibe e gefitinibe exibindo mais alto potencial inibitório
in vitro.

Portanto, as interações medicamento-medicamento pela inibição do
CYP1A1, podem resultar em uma exposição aumentada ao
riociguate, especialmente em fumantes. Portanto, potentes
inibidores do CYP1A1 devem ser usados com cautela.

A coadministração da claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia),
classificada como potente e seletivo inibidor do CYP3A4 e também
relatada como inibidor leve a moderado da P-gp, aumentou
moderadamente a ASC média do riociguate em 41%, sem alteração
significativa na Cmáx. Este fato não é considerado
clinicamente relevante.

O riociguate exibe uma solubilidade reduzida em pH neutro
comparado ao meio ácido.

A coadministração com medicamentos que aumentam o pH do trato
gastrintestinal superior podem levar a uma menor biodisponibilidade
oral.

O pré-tratamento e o cotratamento com o inibidor da bomba de
próton omeprazol (40 mg uma vez ao dia) reduziu a ASC média do
riociguate em 26% e Cmáx média em 35%. Este fato não é
considerado clinicamente relevante.

A coadministração de antiácido hidróxido de alumínio / magnésio
reduziu a ASC média do riociguate em 34% e a Cmáx média
em 56%. Antiácidos devem ser administrados pelo menos 1 hora
após Riociguate (substância ativa).

A bosentana, que mostrou ser um indutor moderado do CYP3A4, leva
a uma redução na concentração plasmática de riociguate no estado de
equilíbrio em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) de
27% sem comprometimento da eficácia da combinação.

O uso concomitante de riociguate com potentes indutores de
CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva
de São João) podem também levar a uma redução da concentração
plasmática do riociguate.

Efeitos de riociguate sobre outras
substâncias

O riociguate e seus principais metabólicos não são inibidores e
nem indutores das principais isoformas do CYP (incluindo CYP 3A4)
ou transportadores (por exemplo, P-gp / BCRP) in vitro em
concentrações plasmáticas terapêuticas.

Demonstrou-se in vivo ausência de interações farmacocinéticas
mútuas entre o riociguate e o substrato do CYP3A4 de midazolam.

As pacientes não devem engravidar durante o tratamento com
Riociguate (substância ativa). O riociguate (2,5 mg três vezes
ao dia) não teve efeito clinicamente significativo na exposição de
contraceptivos orais combinados contendo levonorgestrel e
etinilestradiol quando administrado concomitantemente à mulheres
saudáveis.

O riociguate e seus principais metabólitos mostraram ser
potentes inibidores do CYP1A1 in vitro. Portanto, não se
deve descartar interações medicamento-medicamento clinicamente
relevantes em coadministrações que são significativamente
eliminadas por biotransformação mediada pelo CYP1A1, como no caso
do erlotinibe ou da granisetrona.

Interações farmacodinâmicas

Nitratos

Riociguate (substância ativa) 2,5 mg potencializa o efeito na
redução da pressão sanguínea da nitroglicerina sublingual (0,4 mg)
administrada 4 e 8 horas após sua ingestão. Portanto, a
coadministração de Riociguate (substância ativa) com nitratos ou
doadores de óxido nítrico (como amil nitrito) em qualquer forma é
contraindicada.

Inibidores de PDE-5

Estudos pré-clínicos em modelos animais mostraram efeito aditivo
na redução da pressão sanguínea sistêmica quando riociguate foi
combinado tanto com sildenafila quanto com vardenafila. Em alguns
casos, em doses maiores, foram observados outros efeitos aditivos
na pressão sanguínea sistêmica.

Em um estudo de interação exploratório com 7 pacientes com HAP
em tratamento estável com sildenafila (20 mg, três vezes por dia) e
dose única de riociguate (0,5 mg e 1 mg sequencialmente) mostrou
efeitos hemodinâmicos aditivos. Neste estudo não foram investigadas
doses acima de 1 mg de riociguate.

Foi conduzido um estudo de combinação de 12 semanas em 18
pacientes com HAP em tratamento estável com sildenafila (20 mg,
três vezes por dia) e riociguate (1,0 mg – 2,5 mg, três vezes por
dia) comparado à sildenafila apenas.

Em uma extensão de longo prazo (não-controlada), o uso
concomitante de sildenafila e riociguate resultou em uma elevada
taxa de descontinuação, predominantemente devido a hipotensão. Não
houve evidência de efeito clínico favorável desta combinação na
população estudada.

A coadministração de riociguate com inibidores de PDE-5 (como
sildenafila, tadalafila, vardenafila) é contraindicada.

Varfarina/ Femprocumona

O tratamento concomitante de riociguate e varfarina não alterou
o tempo de protrombina induzido pelo anticoagulante. Também não se
espera que haja alteração no tempo de protrombina com o uso
concomitante de riociguate com outros derivados cumarínicos (por
exemplo, femprocumona).

Demonstrou-se ausência de interação farmacocinética in vivo
entre riociguate e o substrato do CYP2C9 de varfarina.

Ácido acetilsalicílico

O riociguate não potencializa o tempo de sangramento causado
pelo ácido acetilsalicílico nem afeta a agregação plaquetária em
humanos.

Informações adicionais para populações
especiais

Em fumantes a exposição ao riociguate é reduzida em 50-60%.
Portanto, os pacientes são aconselhados a pararem de fumar.

Ação da Substância Adempas

Resultados de Eficácia

Desenho de Estudo

Foi conduzido um estudo fase III, randomizado, duplo-cego,
multinacional, multicêntrico, placebo-controlado (CHEST-1) em
pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC).
Foram incluídos pacientes inoperáveis (avaliados por um comitê
adjunto independente) ou com HPTEC persistente ou recorrente após
serem submetidos a endarterectomia pulmonar.

A população de pacientes incluiu homens e mulheres entre 18 e 80
anos de idade. Setenta e dois por cento (72%) dos pacientes tinham
HPTEC inoperável, 28% tinham HPTEC persistente ou recorrente após
endarterectomia pulmonar.

A maioria dos pacientes estava em Classe Funcional OMS II (31%)
ou III (64%) no início do estudo. A média da distância percorrida
no teste de caminhada de 6 minutos (TC6) no período basal foi 347
m. Nenhum paciente foi submetido a tratamento prévio (os
medicamentos específicos para hipertensão arterial pulmonar – HAP
foram excluídos).

O estudo CHEST-1 incluiu 261 pacientes tratados e válidos em
termos de segurança, randomizados para um dos dois grupos de
tratamento: titulação da dose individual de riociguate (TDI) até
2,5 mg, três vezes por dia (n = 173, referido-se como o grupo
riociguate) ou placebo (n = 88). Durante uma fase de titulação de 8
semanas, a dose de riociguate foi titulada a cada duas semanas com
base na pressão sanguínea sistólica do paciente e sinais ou
sintomas de hipotensão. Uma dose individualizada foi atingida ao
final da titulação.

Desfechos de eficácia

Todos os valores de p estão baseados no teste estratificado
Wilcoxon (a não ser que um teste diferente seja mencionado). Todos
os Intervalos de Confiança (IC) 95% e efeitos do tratamento estão
baseados na análise da covariância (ANCOVA).

Desfecho primário

O desfecho primário foi a alteração da distância percorrida no
TC6, na semana 16 (última visita) em relação ao período basal
comparada ao placebo.
Melhoras na distância percorrida foram aparentes da semana 2 em
diante, e na semana 16 (n = 261) o aumento da distância percorrida
no TC6 no grupo riociguate foi de 46 m (IC 95%: 25m a 67m;
plt;0,0001) comparado ao placebo (análise “intention to treat” –
ITT, veja Tabela 1).

Melhoras de riociguate sobre o placebo foram observadas em todos
os subgrupos avaliados. Pacientes inoperáveis (n = 189)
demonstraram um aumento da distância percorrida no TC6 de 54 m (IC
95%: 29 m a 79 m), e paciente com HPTEC persistente ou recorrente
após endarterectomia pulmonar (n = 72) demonstraram um aumento da
distância percorrida no TC6 de 27 m (IC 95%: -10 m a 63 m).

Tabela 1: Efeitos de riociguate na distância percorrida
no TC6 no estudo CHEST-1 na semana 16 (última visita; conjunto da
análise ITT)

População total de pacientes

riociguate (TDI) (n=173)

placebo (n=88)

Período basal (m) [DP]

342 [82]

356 [75]

Alteração a partir do período basal
(m) [DP]

39 [79]

-6 [84]

Diferença placebo-corrigida (m) IC
95%; [valor de p]

46
25 m a 67 m; [lt;0,0001]

População de paciente inoperável

riociguate (TDI) (n=121)

placebo (n=68)

Período basal (m) [DP]

335 [83]

351 [75]

Alteração a partir do período basal
(m) [DP]

44 [84]

-8 [88]

Diferença placebo-corrigida (m) IC
95%

54
29 m a 79 m

População de paciente com HPTEC pós-endarterectomia
pulmonar

riociguate (TDI) (n=52)

placebo (n=20)

Período basal (m) [DP]

360 [78]

374 [72]

Alteração a partir do período basal
(m) [DP]

27 [68]

2 [73]

Diferença placebo-corrigida (m) IC
95%

27
-10 m a 63 m

Desfechos secundários

Melhoras na distância percorrida foram complementadas com
melhoras consistentes nos desfechos secundários clinicamente
relevantes.

Foi mostrada para as seguintes variáveis secundárias de eficácia
uma melhora estatisticamente significava para o grupo riociguate
sobre o placebo:

  • Resistência vascular pulmonar (RVP): redução significativa na
    RVP (plt;0,0001, alteração média placebo-corrigida a partir do
    período basal de -246 dyn*s*cm-5; IC 95% -303 a -190; plt;0,0001;
    veja Tabela 2).
  • NT-proBNP: redução significativa da NT-proBNP (alteração média
    placebo-corrigida a partir do período basal -444 ng/L, IC -843 a
    -45; veja Tabela 2).
  • Classe funcional OMS: melhora significativa de pelo menos uma
    classe funcional no grupo riociguate na semana 16 (última visita)
    de 33% vs. 15% no grupo placebo e um declínio de pelo menos uma
    classe funcional foi observado em 5% dos pacientes no grupo
    riociguate vs. 7% no grupo placebo (p = 0,0026; veja Tabela 3). A
    classe funcional foi inalterada em 62% dos pacientes no grupo
    riociguate vs. 78% no grupo placebo.

Foi mostrado efeito a favor do grupo riociguate (abaixo do valor
limite do teste hierárquico – todos os desfechos subsequentes não
podem ser considerados estatisticamente significativos em um senso
formal porque a significância estatística não pode ser atingida
para tempo de piora clínica no teste hierárquico das variáveis
secundárias de eficácia) para:

  • Tempo de piora clínica: pacientes tratados com riociguate
    experimentaram um atraso no tempo de piora clínica em comparação
    com os pacientes tratados com placebo (p = 0,1724; teste log-rank
    estratificado). Foi observada uma tendência para menor incidência
    dos eventos de piora clínica na semana 16 (última visita) em
    pacientes tratados com riociguate (2,3%) em comparação ao placebo
    (5,7%) (p = 0,2180, estimativa Mantel-Haenszel, veja Tabela 4,
    Figura 1).
  • Escala Borg CR 10: melhora na escala Borg CR 10 (-0,8 para
    riociguate vs. +0,2 para placebo, p = 0,0035).
  • Qualidade de vida europeia (EQ-5D): melhora na EQ-5D (alteração
    a partir do período basal 0,13; IC 95% 0,06 a 0,21;
    plt;0,0001).
  • Vivendo com Hipertensão Pulmonar: melhora do teste “Vivendo com
    Hipertensão Pulmonar” (alteração a partir do período basal -5,8; p
    = 0,1220; IC 95% -10,45 a -1,06).

Tabela 2: Efeitos de riociguate no estudo CHEST-1 no RVP
e NT-proBNP na semana 16 (última visita)

Tabela 3: Efeitos do riociguate na alteração da classe
funcional no estudo CHEST-1 na semana 16 (última visita; conjunto
da análise ITT)

Alteração na classe funcional

riociguate (n=173)

placebo (n=87)

Melhorou

57 (33%)

13 (15%)

Estável

107 (62%)

68 (78%)

Piorou

9 (5%)

6 (7%)

Valor de p = 0,0026

Tabela 4: Efeitos do riociguate no estudo CHEST-1 nos
eventos de piora clínica (conjunto da análise ITT)

Eventos de piora clínica

Riociguate (TDI) (n=173)

placebo (n=88)

Pacientes com qualquer piora
clínica*

4 (2,3%)

5 (5,7%)

Morte

2 (1,2%)

3 (3,4%)

Hospitalização devido à hipertensão
pulmonar

0

1 (1,1%)

Redução da distância percorrida no TC6
devido à hipertensão pulmonar

1 (0,6%)

2 (2,3%)

Piora persistente de classe funcional
devido à hipertensão pulmonar

0

1 (1,1%)

Início de um novo tratamento para
hipertensão pulmonar

2 (1,2%)

1 (1,1%)

* Valor de p = 0,2180 (estimativa Mantel-Haenszel).

Nota:

Pacientes podem ter apresentado mais de um evento de piora
clínica.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier do estudo CHEST-1 para o
tempo de piora clínica (Bay 63-2521 = riociguate; conjunto da
análise ITT)

Parâmetros hemodinâmicos

Foi realizada cateterização do coração direito no início e no
final do período do estudo placebo- controlado em 233 pacientes
para gerar um compreensivo conjunto de dados hemodinâmicos
cardiopulmonares (veja Tabela 5).

Mostrou-se uma redução estatisticamente significativa da RVP
(veja informações descritas anteriormente), pressão arterial
pulmonar média (PAPmédia) (-5,0 mmHg ̧ plt;0,0001) e um aumento no
índice cardíaco (0,47 L/min/m2; plt;0,0001) no grupo riociguate
comparado com o placebo.

A melhora nas variáveis hemodinâmicas descritas acima também
foram observadas em outros parâmetros hemodinâmicos relevantes.

Tabela 5: CHEST-1, alteração nos parâmetros
hemodinâmicos a partir do período basal até a última visita:
Comparação entre riociguate 1,0 – 2,5 mg (RIO) e placebo (PBO)
(conjunto da análise ITT)

Tratamento de HPTEC em longo prazo

Um estudo aberto de extensão (CHEST-2) incluiu 237 pacientes que
completaram o CHEST-1. A duração média de tratamento na data de
corte foi 388 dias com duração mediana de 336 dias (variação de 15
a 989 dias) e uma exposição total de riociguate de 206 pacientes ao
ano.
Foram observadas no CHEST-2 melhoras adicionais na distância
percorrida no TC6 e na classe funcional.

A probabilidade de sobrevida em 1 ano foi de 98%.

Pacientes com hipertensão pulmonar associada com
pneumonias intersticiais idiopáticas (HP- PII)

Um estudo fase II, randomizado, duplo cego, controlado com
placebo (RISE-IIP) para avaliar eficácia e segurança de riociguate
em pacientes com hipertensão pulmonar sintomática associada com
pneumonias intersticiais idiopáticas (HP-PII) foi encerrado antes
da data prevista. Uma avaliação dos resultados interinos mostrou um
risco aumentado de mortalidade e eventos adversos graves em
pacientes tratados com riociguate em comparação com os que
receberam placebo. Os dados disponíveis não indicam um benefício
clinicamente significativo de riociguate no tratamento destes
pacientes.

O riociguate é portanto, contraindicado em pacientes com
hipertensão pulmonar associada com pneumonias intersticiais
idiopáticas (HP-PII).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação e efeitos
farmacodinâmicos

O riociguate é um estimulante da guanilato ciclase solúvel
(GCs), uma enzima do sistema cardiopulmonar e receptor do óxido
nítrico (NO).

Quando o NO se liga à GCs, a enzima catalisa a síntese da
molécula sinalizadora guanosina monofosfato cíclico (GMPc). A GMPc
intracelular desempenha uma importante função na regulação dos
processos que influenciam no tônus vascular, proliferação, fibrose
e inflamação.

A hipertensão pulmonar está associada à disfunção endotelial,
deficiência na síntese de óxido nítrico e estimulação insuficiente
da via NO-GMPc-GCs.

O riociguate tem dois mecanismos de ação. Este sensibiliza a GCs
ao NO endógeno estabilizando a ligação NO-GCs. E também estimula
diretamente a GCs através de um sítio de ligação diferente,
independentemente do NO. O riociguate restaura a via NO-GCs-GMPc e
leva ao aumento da geração de GMPc.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de riociguate é alta (94%). O
riociguate é rapidamente absorvido com concentração máxima
(Cmax) aparecendo 1 – 1,5 horas após a ingestão do
comprimido.

A ingestão com alimentos não interfere na área sob a curva (ASC)
do riociguate. A Cmax foi reduzida a uma menor extensão
(35% menor). Isto não é considerado clinicamente relevante.
Portanto, o riociguate pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Distribuição

A ligação à proteína plasmática em humanos é alta, de
aproximadamente 95%, com a albumina sérica, sendo a
α1-glicoproteína ácida o principal componente ligante.
O volume de distribuição é moderado com volume de distribuição no
estado de equilíbrio de aproximadamente 30 L.

Metabolismo / Biotransformação

A N-desmetilação, catalisada pelos CYP 1A1, CYP 3A4, CYP 3A5 e
CYP 2J2, é a principal via de biotransformação do riociguate
levando ao seu principal metabólito ativo circulante (atividade
farmacológica: 1/10 a 1/3 do riociguate) o qual é adicionalmente
metabolizado ao N-glicuronídeo farmacologicamente inativo.

O CYP1A1 catalisa a formação do principal metabólito do
riociguate no fígado e pulmões e é conhecido por ser induzido por
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, por exemplo, presentes na
fumaça do cigarro.

Eliminação / Excreção

O riociguate total (componente de origem e metabolitos) é
excretado por via renal (33-45%) e biliar/fecal (48-59%).
Aproximadamente 4 a 19% da dose administrada foi excretada como
riociguate inalterado pelos rins. Aproximadamente 9-44% da dose
administrada foi encontrada como riociguate inalterado nas
fezes.

Com base em dados in vitro, o riociguate e seus
principais metabólitos são substratos de proteínas transportadoras
P-gp (glicoproteína P) e BCRP (proteína de resistência ao câncer de
mama).

Com uma depuração sistêmica de cerca de 3-6 L/h, o riociguate
pode ser classificado como uma substância de baixa depuração. A
meia-vida de eliminação é de cerca de 7 horas em indivíduos sadios
e de cerca de 12 horas nos pacientes.

Linearidade / Não-linearidade

A farmacocinética de riociguate é linear de 0,5 a 2,5 mg.

A variabilidade interindividual (CV%) da exposição ao riociguate
(ASC) para todas as doses é de aproximadamente 60%.

Informações adicionais para populações
especiais

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos (≥ 65 anos) apresentaram concentrações
plasmáticas mais altas que pacientes jovens, sendo os valores
médios de ASC aproximadamente 40% mais elevados em idosos,
principalmente devido à reduzida depuração total (aparente) e
renal.

Pacientes com disfunção hepática

Não há alteração clinicamente relevante na exposição em
indivíduos cirróticos com disfunção hepática leve (classificada
como Child Pugh A).

Em indivíduos cirróticos com disfunção hepática moderada
(classificada como Child Pugh B), a ASC média para riociguate foi
aumentada em 50-70% quando comparada ao controle sadio.

Não há dados em pacientes com disfunção hepática grave
(classificada como Child Pugh C), portanto o uso deste medicamento
(riociguate) não é recomendado nesses pacientes.

Pacientes com disfunção renal

No geral, os valores médios de exposição normalizada de peso e
dose para riociguate foram mais elevados em indivíduos com
distúrbio renal comparados com indivíduos com função renal normal.
Valores correspondentes para o metabólito principal foram mais
elevados em indivíduos com disfunção renal quando comparados a
indivíduos sadios.

Em indivíduos com disfunção renal leve (depuração de creatinina
80-50 mL/min), moderada (depuração de creatinina lt; 50-30 mL/min)
ou grave (depuração de creatinina lt;30 mL/min), as concentrações
plasmáticas do riociguate (ASC) foram aumentadas em 43%, 104% ou
44%, respectivamente .

Não há dados em pacientes com depuração de creatinina lt;15
mL/min ou em diálise. Portanto, seu uso não é recomendado em
pacientes com depuração de creatinina lt;15 mL/min ou em
diálise.

Devido à alta ligação do riociguate às proteínas plasmáticas não
se espera que este seja dialisável.

Categorias de sexo, diferenças interétnicas,
peso

Dados de farmacocinética não mostram diferenças relevantes
devido ao sexo/gênero, etnia ou peso na exposição ao
riociguate.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

Há uma relação direta entre a concentração plasmática de
riociguate e os parâmetros hemodinâmicos como a resistência
vascular pulmonar e sistêmica, pressão sanguínea sistólica e débito
cardíaco.

O riociguate é rapidamente absorvido com concentração máxima
(Cmax) em 1 – 1,5 horas após a ingestão do comprimido. O
tempo para início de ação, medido como efeito sobre os parâmetro
hemodinâmicos, é 1 a 1,5 horas.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados não-clínicos não revelaram risco específico para
humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de
segurança, toxicidade de dose única, fototoxicidade, genotoxicidade
e carcinogenicidade.

Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida
foram principalmente devido à atividade farmacodinâmica aumentada
do riociguate (hemodinâmica e efeitos relaxantes do músculo
liso).

Em ratos adolescentes, de crescimento rápido, foram observados
efeitos na formação dos ossos (ou seja, um aumento na massa óssea
total). Nenhum desses efeitos foi observado após a administração de
riociguate em ratos adultos.

Em ratos, não foram observados efeitos na fertilidade de machos
e fêmeas.

Estudos de desenvolvimento de toxicidade em ratos e coelhos
mostraram toxicidade reprodutiva do riociguate. Em ratos, foi
observada uma taxa aumentada de malformação cardíaca bem como uma
reduzida taxa de gestação devido à reabsorção precoce na exposição
sistêmica materna de 8,1 vezes a exposição humana (ASC não ligado
de 207 mcg.h/L em 2,5 mg, três vezes ao dia).

Em coelhos, a partir de uma exposição sistêmica de 3,8 vezes a
exposição humana (ASCnão ligado de 207 mcg.h/L em 2,5 mg, três
vezes ao dia) foram observados aborto e toxicidade fetal.

Em ratos, com uma exposição sistêmica correspondente a até 7
vezes a exposição humana, este medicamento (riociguate) mostrou-se
não-carcinogênico.

Em estudos de carcinogenicidade em camundongos, com níveis de
exposição muito próximos à exposição terapêutica em humanos, foram
observadas motilidade gastrintestinal comprometida, disbiose e
inflamação crônica seguida por degeneração da mucosa e hiperplasia
reativa bem como por um aumento estatisticamente não significativo
em tumores intestinais.

Esta sequência de eventos é uma reação típica em camundongos a
estímulos tipo inflamação ou degeneração, portanto esses tumores
não são considerados relevantes para humanos.

Cuidados de Armazenamento do Adempas

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre
15°C e 30°C).

Mantenha o medicamento em sua embalagem original, protegido da
umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

  • Adempas 0,5mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo,
    branco, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e
    “0.5”.
  • Adempas 1,0mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo,
    amarelo pálido, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com
    “R” e “1”.
  • Adempas 1,5mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo,
    amarelo alaranjado, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro
    com “R” e “1.5”.
  • Adempas 2,0mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo,
    laranja pálido, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com
    “R” e “2”.
  • Adempas 2,5mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo,
    laranja avermelhado, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro
    com “R” e “2.5”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Adempas

Venda sob prescrição médica.

MS-1.7056.0107
Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP n° 16532

Fabricado por:

bayer Pharma Ag
Leverkusen – Alemanha

Importado por:

Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100 04779-900 – Socorro – São Paulo – SP
C.N.P.J. n° 18.459.628/0001-15

Adempas, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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