Actemra Bula

Actemra

Actemra pode ser usado em monoterapia em caso de intolerância a
MTX ou quando o uso continuado de MTX é inapropriado.

Actemra é indicado para o tratamento de artrite
reumatoide ativa, moderada a grave em pacientes adultos, quando
tratamento anterior adequado com, pelo menos, um medicamento
antirreumático modificador da doença (DMARD) não tenha trazido os
benefícios esperados:

  • Após falha de esquema combinado com DMARDs convencionais,
    incluindo, necessariamente, o metotrexato, utilizados nas doses e
    pelo tempo indicados na bula de cada agente específico;
  • Após falha do agente anti-TNF, utilizado na dose e pelo tempo
    indicados na bula de cada agente específico.

Neste grupo de pacientes, Actemra pode ser usado isoladamente ou
em combinação com metotrexato (MTX) e/ou outros DMARDs.

Actemra em combinação com metotrexato (MTX) está indicado
também para tratamento da artrite idiopática juvenil poliarticular
(AIJP) em pacientes com 2 anos de idade ou mais que tiveram uma
resposta inadequada ao tratamento prévio com MTX. Actemra pode
ser usado isoladamente em casos de intolerância ao MTX ou quando a
continuidade do tratamento com MTX for inapropriada.

Actemra está indicado também para tratamento da artrite
idiopática juvenil sistêmica (AIJS) em pacientes com 2 anos de
idade ou mais que responderam inadequadamente a terapia prévia com
anti-inflamatórios não esteroides e corticosteroides sistêmicos. Na
AIJS, Actemra pode ser usado isoladamente ou em combinação com
MTX.

Como o Actemra funciona?


Actemra faz parte dos novos medicamentos antirreumáticos
biológicos modificadores da doença (DMARDs). É considerado um DMARD
biológico, porque organismos vivos estão envolvidos na sua
produção, o que não ocorre com DMARDs sintéticos, como o
metotrexato, por exemplo.

Actemra é um anticorpo (substância que ajuda na defesa do
organismo) humanizado que bloqueia a ação da interleucina 6 (IL-6),
uma proteína que promove a inflamação crônica na AR. Em pacientes
com AR, observam-se níveis elevados de IL-6 na articulação, e seus
níveis no sangue correlacionam-se bem com a atividade da
doença.

Tocilizumabe (TCZ) neutraliza a ação da IL-6, o que resulta em
melhora significativa e clinicamente superior, quando comparado ao
tratamento com DMARDs tradicionais (como o metotrexato [MTX] e
outros) em populações estudadas com AR ativa moderada a grave.

O uso de Actemra resultou em normalização dos níveis de
hemoglobina (é uma proteína que transporta oxigênio no sangue) em
pacientes com níveis de hemoglobina abaixo do limite de normalidade
no início dos estudos clínicos com Actemra. Em pacientes com níveis
normais de hemoglobina no início dos estudos, Actemra não causou
seu aumento significativo.

Actemra foi mais efetivo que a terapia controle na melhora da
qualidade de vida dos pacientes.

O tratamento continuado resulta, no mínimo, em eficácia
sustentada e, em alguns pacientes, pode promover benefícios
adicionais.

Contraindicação do Actemra

Actemra é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(alergia) conhecida ao tocilizumabe ou aos componentes da
fórmula.

O tratamento com Actemra não deve ser iniciado em pacientes com
infecções graves ativas.

Como usar o Actemra

Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado por um
profissional da saúde, em condições assépticas (livres de
contaminação). Antes de ser administrado, o conteúdo do frasco deve
ser misturado com soro fisiológico para infusão na veia (via
intravenosa).

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

A dose recomendada de tocilizumabe para pacientes com AR
é

8 mg/kg, administrada uma vez a cada quatro semanas.

A pacientes com peso corporal acima de 100 kg doses superiores a
800 mg por infusão não são recomendadas.

A dose recomendada de tocilizumabe para pacientes com
AIJP é

  • 10 mg/kg para pacientes com menos de 30 kg;
  • 8 mg/kg para pacientes ≥ 30 kg, a ser administrada uma vez a
    cada quatro semanas por infusão intravenosa.

A dose recomendada de tocilizumabe para pacientes com
AIJS é

  • 12 mg/kg para pacientes com menos de 30 kg;
  • 8 mg/kg para pacientes ≥ 30 kg, a ser administrada uma vez a
    cada duas semanas por infusão intravenosa.

O tempo total recomendado de infusão de tocilizumabe é de uma
hora.

Caso você apresente alterações em exames laboratoriais, seu
médico poderá modificar a dose de tocilizumabe ou interromper o
tratamento.

Instruções especiais de administração

Crianças:

A segurança e a eficácia de tocilizumabe intravenoso em crianças
com condições diferentes de AIJP ou AIJS não foram estabelecidas.
Não há estudos com crianças abaixo de 2 anos.

Idosos:

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com idade superior
a 65 anos.

Insuficiência dos rins:

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
dos rins leve ou moderada. Actemra® não foi estudado em pacientes
com insuficiência dos rins grave.

Insuficiência do fígado:

A segurança e a eficácia de tocilizumabe não foram estudadas em
pacientes com insuficiência do fígado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Actemra?


Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de
Actemra.

Precauções do Actemra

Este medicamento deverá ser prescrito por médicos com
experiência no tratamento da AR e que tenham conhecimento
suficiente sobre o produto.

A substituição de Actemra por qualquer outro medicamento
biológico requer o consentimento do médico prescritor.

Infecções

Foram relatadas infecções sérias e, em alguns casos, fatais em
pacientes em tratamento com agentes imunossupressores, que incluem
tocilizumabe.

Pacientes com infecções ativas (em que o agente causal esteja
presente e se multiplicando) não devem iniciar tratamento com
Actemra, e sua administração deve ser interrompida, se o paciente
desenvolver infecção grave, até que seja resolvida. Informe seu
médico se você tem história de infecções recorrentes ou alguma
condição subjacente (por exemplo, diverticulite – inflamação do
intestino delgado ou grosso ou diabetes) que possa predispô-lo(a) a
infecções.

Procure imediatamente seu médico caso apareça qualquer sinal /
sintoma sugestivo de infecção, para garantir rapidamente a detecção
de infecções potencialmente graves e instituição de tratamento
apropriado.

Complicações da diverticulite (divertículos são sacos
que surgem na parede do intestino grosso):

Foram relatados eventos de perfuração diverticular como
complicação de diverticulite em pacientes tratados com Actemra.
Tocilizumabe deve ser usado com cautela em pacientes com histórico
de úlceras intestinais ou doença diverticular. Pacientes que
apresentam sintomas potencialmente indicativos de complicações de
doença diverticular, tais como dor abdominal, devem ser avaliados
prontamente para que haja identificação precoce de perfuração
gastrintestinal.

Tuberculose:

Embora os estudos clínicos não tenham demonstrado risco
aumentado de tuberculose, não se pode descartar a possibilidade de
reativação da tuberculose. Portanto, médicos, seus pacientes e os
responsáveis pelas crianças com AIJP ou AIJS com histórico de
infecção por tuberculose devem estar atentos quanto à manifestação
de sintomas da doença e realizar periodicamente radiografia de
tórax. Todos
os pacientes devem ser avaliados para infecção latente por
tuberculose antes do início da terapia com tocilizumabe. Pacientes
com tuberculose latente devem ser tratados com terapia
antimicobacteriana padrão antes do início do tratamento com
tocilizumabe.

Vacinas

Vacinas vivas e / ou vivas atenuadas não devem ser administradas
a pacientes que estão em tratamento com Actemra.

Não existem dados sobre a transmissão secundária de infecções de
pessoas que receberam vacinas vivas para pacientes em uso de
Actemra.

Em um estudo aberto randomizado, pacientes adultos com AR
tratados com tocilizumabe e MTX conseguiram produzir resposta às
vacinas contra pneumonia (vacina antipneumocócica 23-valente
(polissacarídea)) e tétano (toxoide tetânico), comparáveis com a
resposta de pacientes tratados apenas com MTX.

Recomenda-se que todos os pacientes, particularmente pacientes
pediátricos ou idosos, se possível, sejam vacinados de acordo com
as recomendações atuais antes de iniciar a terapia com Actemra. O
intervalo de administração entre vacinas vivas e a terapia com
Actemra deve estar de acordo com as recomendações de vacinação
relativas a agentes que alteram a função do sistema imunológico
(conhecidos como imunossupressores).

Reações de hipersensibilidade

Reações graves de hipersensibilidade (inclusive reação
anafilática – reação alérgica grave) foram relatadas em associação
a tocilizumabe. As reações de hipersensibilidade clinicamente
significativas que necessitaram de interrupção permanente de
Actemra foram tratadas com sucesso com corticosteroides injetáveis
(medicamento que podem ser utilizados em casos de alergia),
epinefrina e outras medicações sintomáticas. Tratamento apropriado
deve estar disponível para uso imediato em caso de reação
anafilática durante a infusão de tocilizumabe. Caso ocorra reação
anafilática ou outra reação de hipersensibilidade séria, a
administração de tocilizumabe deverá ser interrompida imediatamente
e permanentemente descontinuada.

Na fase de pós-comercialização, eventos de hipersensibilidade
grave e anafilaxia ocorreram em pacientes tratados com uma
variedade de doses de tocilizumabe, com ou sem terapias
concomitantes, pré-medicações e/ou reação de hipersensibilidade
prévia. Na fase de pós-comercialização, casos com desfecho fatal
foram relatados durante o uso de Actemra intravenoso. Esses eventos
ocorreram já na primeira infusão de tocilizumabe.

Doença hepática ativa e insuficiência
hepática

Informe seu médico se você possui alguma doença ativa no fígado
ou insuficiência hepática.

Reativação viral

Reativação viral (por exemplo, vírus da hepatite B) tem sido
relatada em terapias biológicas para artrite reumatoide. Em estudos
clínicos com tocilizumabe, os pacientes recrutados com resultados
positivos para o vírus da hepatite foram excluídos.

Distúrbios desmielinizantes

Os médicos devem estar vigilantes quanto a sintomas
potencialmente indicativos de início de distúrbios de
desmielinização central. O potencial para a desmielinização central
com Actemra é desconhecido até o momento, mas esclerose múltipla e
polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica foram relatadas
raramente em estudos clínicos para artrite reumatoide.

Risco cardiovascular

Pacientes com artrite reumatoide tem um risco elevado de doenças
cardiovasculares e devem ter os fatores de risco (como hipertensão
e hiperlipidemia) acompanhados e controlados como parte do
seguimento de rotina.

Artrite idiopática juvenil sistêmica

Síndrome de ativação macrofágica (SAM):

A SAM é uma doença grave com risco de morte que pode se
desenvolver em pacientes com AIJS. Actemra não foi estudado em
pacientes durante um episódio da SAM.

Exames laboratoriais

Neutropenia (diminuição do número de um dos tipos de glóbulos
brancos no sangue)

O tratamento com tocilizumabe associa-se à maior incidência de
neutropenia.

No entanto, não se observou associação entre neutropenia
relacionada ao tratamento de infecções sérias nos estudos
clínicos.

Deve-se ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com
tocilizumabe em pacientes com neutropenia.

O tratamento não é recomendado quando o número absoluto de
glóbulos brancos (neutrófilos) estiver abaixo de
500/mm3(0,5 x 109/L).

Na AR, a contagem de neutrófilos deve ser monitorada de quatro a
oito semanas após o início do tratamento e regularmente após esse
período.

Na AIJP e AIJS, a contagem de neutrófilos deve ser monitorada no
momento da segunda infusão e, posteriormente, de acordo com as boas
práticas clínicas.

Trombocitopenia (redução do número de plaquetas, células
responsáveis pela coagulação do sangue)

O tratamento com tocilizumabe associa-se à redução do número de
plaquetas.

No entanto, não se observou associação entre redução do número
de plaquetas relacionada ao tratamento e casos graves de
sangramento nos estudos clínicos.

Deve-se ter cautela ao considerar a introdução de tratamento com
tocilizumabe em pacientes com número reduzido de plaquetas. O
tratamento não é recomendado a pacientes com número de plaquetas
inferior a 50.000/mm3 (50 x 103/μL).

Na AR, a contagem de plaquetas deve ser monitorada de quatro a
oito semanas após o início do tratamento e regularmente após esse
período.

Na AIJP e AIJS, a contagem de plaquetas deve ser monitorada no
momento da segunda infusão e, posteriormente, de acordo com as boas
práticas clínicas.

Elevação das transaminases hepáticas (substâncias
existentes no fígado, responsáveis pela sua função)

Nos estudos clínicos, foi observada elevação leve a moderada das
transaminases hepáticas associada ao tratamento com tocilizumabe,
sem progressão para danos no fígado. Os aumentos nas transaminases
hepáticas foram mais frequentemente observados quando medicamentos
com potencial hepatotóxico (que são tóxicos para o fígado, tais
como metotrexato) foram administrados concomitantemente com
tocilizumabe.

Deve-se ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com
tocilizumabe em pacientes com elevação das transaminases ALT ou
AST. O tratamento não é recomendado a pacientes com ALT ou AST
acima de 5 x o limite superior da normalidade (LSN) (TGP ou TGO gt;
5 x LSN).

Na AR, as transaminases devem se monitoradas de quatro a oito
semanas após o início do tratamento e regularmente após esse
período.

Na AIJP e AIJS, as transaminases devem ser monitoradas no
momento da segunda infusão e, posteriormente, de acordo com as boas
práticas clínicas.

Parâmetros lipídicos (quantidade de
gordura)

Foram observadas elevações nos níveis de lipídios, tais como
colesterol, triglicérides e / ou lipoproteína de baixa densidade –
LDL – popularmente conhecido como mau colesterol.

Em pacientes tratados com tocilizumabe, os níveis de lipídios
devem ser monitorados de quatro a oito semanas após o início do
tratamento com tocilizumabe. Os pacientes devem ser tratados de
acordo com os protocolos clínicos locais para o tratamento de
hiperlipidemia.

Abuso e dependência

Não foram realizados estudos sobre efeitos potenciais de
dependência causados por tocilizumabe. No entanto, não existem
evidências de que o tratamento com tocilizumabe resulte em
dependência ou abuso.

Até o momento, não há informações de que tocilizumabe
possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte seu
médico.

Atenção diabéticos

Contém açúcar. Cada mL da solução de tocilizumabe contém 50 mg
de sacarose. Se o paciente for diabético, dependendo do volume de
tocilizumabe administrado, é conveniente realizar controle da
glicemia, por meio de Destrostix, após a infusão.

Interações medicamentosas

O metotrexato, os anti-inflamatórios gerais (não esteroidais) e
os corticosteroides não influenciaram a farmacocinética (etapas de
transformação do medicamento dentro do organismo, desde sua
ingestão até eliminação) de tocilizumabe em pacientes com AR.

Não há experiência do uso de tocilizumabe em combinação com
outros antagonistas de TNF ou outros tratamentos biológicos em
pacientes com artrite reumatoide. O uso de Actemra com outros
agentes biológicos não é recomendado.

Ao introduzir ou interromper tratamento com tocilizumabe em
pacientes tratados com atorvastatina, bloqueadores dos canais de
cálcio, teofilina, varfarina, fenitoína, ciclosporina ou
benzodiazepínicos, deve-se monitorar as doses desses medicamentos,
pois elas podem requerer ajuste, a fim de manter o efeito
terapêutico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Actemra

O perfil de segurança nesta seção foi baseada em 4458 pacientes
expostos a tocilizumabe em estudos clínicos; a maior parte desses
pacientes estava participando de estudos sobre AR (n = 4009),
enquanto que o restante da experiência vem de estudos sobre pAIJ (n
= 188), sAIJ (n = 112) e ACG (n = 149). O perfil de segurança de
tocilizumabe nessas indicações continua semelhante e não
diferenciada.

Os principais efeitos colaterais ocorridos durante o
tratamento com Actemra foram

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Infecções de vias aéreas superiores.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele), pneumonia,
herpes simples oral (tipo de erupção com vesículas causada por
vírus), herpes-zóster (reativação do vírus da varicela em uma raiz
nervosa, provocando dor geralmente intensa e vesículas na pele da
região correspondente àquele nervo, popularmente conhecido como
“cobreiro”), dor na região da barriga, ulcerações na boca (aftas),
gastrite, erupções (nome genérico para lesões de pele, geralmente
avermelhadas), coceira, urticária (erupção cutânea, com coceira,
caracterizada por placas salientes), dor de cabeça, tonturas,
aumento de enzimas do fígado, aumento da pressão sanguínea,
leucopenia e neutropenia (redução dos glóbulos brancos no sangue),
aumento de colesterol, aumento de peso, edema periférico, reações
alérgicas, reação no local de aplicação, tosse, falta de ar e
conjuntivite.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utiliza este medicamento):

Diverticulite (inflamação do intestino delgado ou grosso),
estomatite (aftas), úlcera gástrica, aumento da bilirrubina total
(pigmento produzido pelo fígado a partir da hemoglobina e que pode
se acumular em casos de lesão do próprio fígado ou das vias
biliares por onde é eliminado), aumento de triglicérides (tipo de
gordura dosado no sangue), nefrolitíase (condição na qual um ou
mais cálculos estão presentes na pélvis ou nos cálices do rim ou no
ureter), hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide).

Artrite reumatoide inicial – não tratado previamente com
metotrexato

O perfil de segurança global observado nos pacientes com artrite
reumatoide inicial, moderada a grave, que não haviam recebido
tratamento prévio com MTX e agentes biológicos e que foram tratados
com

Actemra, foi consistente com o perfil de segurança conhecido
para tocilizumabe.

Alterações laboratoriais

As alterações em exames laboratoriais encontradas nos estudos
clínicos referem-se a alterações de células sanguíneas (número
baixo de plaquetas e de neutrófilos), do figado (elevação de
enzimas do fígado) e dos parâmetros lipídicos (elevação de
colesterol total, LDL, HDL, triglicérides). Seu médico avaliará as
possíveis alterações laboratoriais.

Pós-comercialização

O perfil de segurança no período de pós-comercialização é
consistente com os dados dos estudos clínicos, com exceção de
relatos de anafilaxia fatal durante o tratamento com tocilizumabe
intravenoso. Síndrome de Stevens-Johnson (tipo de reação alérgica,
com descamação da pele e mucosas e formação de bolhas) tem sido
relatada durante o tratamento com tocilizumabe.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Actemra

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram realizados estudos específicos sobre os efeitos de
Actemra na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No
entanto, não existem evidências, a partir dos dados disponíveis, de
que tocilizumabe afete a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas.

Gravidez e amamentação

Não existem dados adequados sobre o uso de Actemra em gestantes.
Um estudo em macacos não demonstrou risco potencial de
dismorfogênese (malformações), mas demonstrou número maior de
aborto espontâneo / óbito com dose elevada. A relevância desses
dados para humanos é desconhecida.

Actemra só deve ser usado se os potenciais benefícios clínicos
provenientes de seu uso para a mãe excederem os potenciais riscos à
saúde do feto.

Não se sabe se tocilizumabe é excretado no leite materno. Embora
alguns tipos de anticorpos passem para o leite humano, a absorção
de tocilizumabe pela criança por meio do aleitamento é improvável,
por causa da rápida desintegração dessas proteínas no estômago.

A decisão em manter / interromper o aleitamento materno ou
manter / interromper a terapia com Actemra deve ser adotada,
levando em consideração o benefício do aleitamento materno para a
criança e o benefício da terapia com tocilizumabe para a
paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Actemra

Apresentações

Solução injetável concentrada para diluição para infusão. Caixa
com 1 frasco-ampola com 80 mg/4 ml ou 200 mg/10 ml de
tocilizumabe.

Infusão intravenosa.

Uso adulto e pediátrico a partir de 2 anos.

Composição

Cada 1 mL de Actemra contém:

20 mg de tocilizumabe.

Princípio ativo:

Tocilizumabe.

Excipientes:

polissorbato 80, sacarose (50 mg/mL), fosfato de sódio dibásico
dodecaidratado, fosfato de sódio monobásico di-hidratado e água
para injetáveis.

Superdosagem do Actemra

Os dados disponíveis sobre superdose com Actemra são
limitados. Um caso de superdose acidental foi relatado em um
paciente com mieloma múltiplo (câncer de um dos tipos de células do
sangue, os plasmócitos, em que podem provocar também lesões nos
ossos) que recebeu uma dose única de 40 mg/kg IV.Apesar da dose
elevada, não foram observados efeitos colaterais.

Não foram observados efeitos colaterais graves provocados pelo
medicamento em voluntários saudáveis que receberam dose única de
até 28 mg/kg IV. Nesses indivíduos, observou-se queda do número de
glóbulos brancos, que foi limitante da dose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Actemra

Análises farmacocinéticas populacionais não detectaram efeito do
metotrexato, de anti-inflamatórios nãoesteroidais ou
corticosteroides na depuração de Tocilizumabe (substância ativa) em
pacientes com AR. Em pacientes com ACG, não foi observado nenhum
efeito acumulativo da dose de corticosteroides sobre a exposição a
Tocilizumabe (substância ativa).

Administração concomitante de dose única de 10 mg/kg de
Tocilizumabe (substância ativa) com 10 – 25 mg de metotrexato, uma
vez por semana, não apresentou efeito significativo na exposição ao
metotrexato.

Não há experiência do uso de Tocilizumabe (substância ativa) em
combinação com outros antagonistas de TNF ou outros tratamentos
biológicos em pacientes com artrite reumatoide. O uso de
Tocilizumabe (substância ativa) com outros agentes biológicos não é
recomendado.

A expressão das enzimas CYP450 é suprimida por citocinas, tais
como IL-6, que estimulam a inflamação crônica. Portanto, a
expressão de enzimas CYP450 pode ser revertida ao se iniciar
terapia com inibidores potentes de citocinas, como Tocilizumabe
(substância ativa). Estudos in vitro com cultura de
hepatócitos humanos demonstraram que IL-6 causou redução na
expressão enzimática dos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.
Tocilizumabe (substância ativa) normaliza a expressão dessas
enzimas.

O efeito de Tocilizumabe (substância ativa) nas enzimas CYP
(exceto CYP2C19 e CYP2D6) é clinicamente relevante para substratos
do CYP450, com janela terapêutica estreita e / ou para os quais a
dose deve ser ajustada individualmente.

Em um estudo com pacientes com artrite reumatoide, os níveis de
sinvastatina (CYP3A4) diminuíram em 57% uma semana após a
administração de dose única de Tocilizumabe (substância ativa),
níveis semelhantes ou discretamente maiores que os observados em
indivíduos saudáveis.

Ao introduzir ou interromper o tratamento com Tocilizumabe
(substância ativa), em pacientes tratados com medicamentos cujas
doses devam ser individualmente ajustadas ou que sejam
metabolizados via CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (por exemplo:
atorvastatina, bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina,
varfarina, fenitoína, ciclosporina ou benzodiazepínicos), deve-se
monitorar as doses desses medicamentos, que podem requerer ajuste,
a fim de manter seu efeito terapêutico. O efeito de Tocilizumabe
(substância ativa) na atividade enzimática do CYP450 pode persistir
por várias semanas após a interrupção da terapia, por causa de sua
longa meia-vida de eliminação (t1/2).

Fonte: Bula do profissional do medicamento
Actemra.

Ação da Substância Actemra

Resultados de Eficácia


Artrite reumatoide A eficácia de Tocilizumabe (substância
ativa), administrado por via intravenosa, no alívio dos sinais e
sintomas de artrite reumatoide foi avaliada em cinco estudos
randomizados, duplos-cegos e multicêntricos. Os estudos I –
incluíram pacientes com idade gt; 18 anos com artrite reumatoide
ativa diagnosticada de acordo com os critérios do American College
of Rheumatology (ACR) e com, pelo menos, oito articulações
dolorosas e seis edemaciadas no período basal.

Tocilizumabe (substância ativa) foi administrado por via
intravenosa a cada quatro semanas em monoterapia (Estudo I), em
combinação com MTX (Estudos II, III, V) ou em combinação com outros
medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (Estudo
IV).

O Estudo I avaliou 673 pacientes que não haviam recebido MTX nos
seis meses anteriores à randomização e cujo tratamento prévio com
MTX não havia sido interrompido em decorrência de efeitos tóxicos
importantes ou ausência de resposta.1 A maioria (67%)
dos pacientes nunca havia recebido MTX. Tocilizumabe (substância
ativa) foi administrado, em monoterapia, na dose de 8 mg/kg a cada
quatro semanas. O grupo comparativo recebeu MTX semanal (dose
titulada de 7,5 mg até um máximo de 20 mg por semana, ao longo de
oito semanas). O desfecho primário foi a proporção de pacientes com
resposta ACR 20 na semana 24.

O Estudo II, com duração de dois anos, avaliou 1.196 pacientes
com resposta clínica inadequada ao MTX. Doses de 4 ou 8 mg/kg de
Tocilizumabe (substância ativa) ou placebo foram administradas de
forma duplo-cega a cada quatro semanas, durante 52 semanas, em
combinação com dose estável de MTX (10 – 25 mg/semana).2
O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta ACR
20 na semana 24. Na semana 52, os desfechos coprimários foram a
prevenção de danos nas articulações e a melhora da função
física.10 O Estudo III avaliou 623 pacientes com
resposta clínica inadequada ao MTX. Doses de 4 ou 8 mg/kg de
Tocilizumabe (substância ativa) ou placebo foram administradas a
cada quatro semanas, em combinação com dose estável de MTX (10 – 25
mg por semana).3

O Estudo IV avaliou 1.220 pacientes com resposta inadequada à
terapia prévia para AR, incluindo um ou mais DMARDs.4
Doses de 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa) ou placebo
foram administradas a cada quatro semanas, em combinação com dose
estável de DMARD. O Estudo V avaliou 499 pacientes com resposta
clínica inadequada ou intolerante a um ou mais medicamentos
anti-TNF.5 O agente anti-TNF foi interrompido antes da
randomização. Doses de 4 ou 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância
ativa) ou placebo foram administradas a cada quatro semanas, em
combinação com MTX estável (10 – 25 mg/semana). O desfecho primário
dos estudos III a V foi a proporção de pacientes com resposta ACR
20 na semana 24.10

A porcentagem de pacientes com respostas ACR 20, 50 e 70, nos
Estudos I a V, é mostrada na Tabela 1.

A eficácia de Tocilizumabe (substância ativa) administrado por
via subcutânea foi avaliada em um estudo duplo-cego, controlado,
multicêntrico, em pacientes com AR ativa. O estudo SC-I exigiu que
os pacientes tivessem mais de 18 anos de idade, artrite reumatoide
ativa diagnosticada de acordo com os critérios ACR e, pelo menos, 4
articulações dolorosas e 4 edemaciadas no período basal. Todos os
pacientes receberam DMARD(s) não biológicos como terapia de base. O
estudo avaliou pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a
grave que tinham apresentado resposta clínica inadequada à terapia
em vigor, incluindo uma ou mais DMARD(s). Aproximadamente 20%
apresentavam história de resposta inadequada a pelo menos um
inibidor de TNF. No SC-I, 1262 pacientes foram randomizados 1:1
para receber Tocilizumabe (substância ativa) 162 mg por semana
ou Tocilizumabe (substância ativa) IV 8 mg⁄kg a cada quatro semanas
em combinação com DMARD(s) não biológicos. O desfecho primário foi
a diferença na proporção de pacientes que atingiram uma resposta
ACR20 na semana 24. Os resultados do estudo SC-I são mostrados na
Tabela 316.

Tabela 1 – Respostas ACR nos estudos controlados com MTX
/ placebo (porcentagem de pacientes)1, 2, 3, 4, 5,
10

TCZ = Tocilizumabe (substância ativa).
* p lt; 0,05, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo + MTX / DMARD.
** p lt; 0,01, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo + MTX / DMARD.
*** p lt; 0,0001, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo + MTX / DMARD.
MCR┼ = maior resposta clínica, definida como manutenção de resposta
ACR 70, para 24 semanas consecutivas ou mais.

Em todos os estudos, os pacientes tratados com 8 mg/kg de
Tocilizumabe (substância ativa) apresentaram porcentagens
estatisticamente superiores nas respostas ACR 20, 50 e 70 aos 6
meses, em comparação ao grupo de controle.1, 2, 3, 4, 5
O efeito do tratamento foi semelhante nos pacientes,
independentemente do status do fator reumatoide, da idade, do sexo,
da raça, do número de tratamentos prévios ou do status da doença
dos pacientes.6 O início de ação, evidenciado pela
resposta ACR, foi rápido (já na semana 2), e a magnitude de
resposta continuou a melhorar com a continuidade do
tratamento.7 Respostas duradouras contínuas foram
observadas por mais de três anos nos estudos abertos de extensão em
andamento dos Estudos I ̶ V.8, 11

Em pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância
ativa), foram observadas melhoras significativas em todos os
componentes individuais da resposta ACR (número de articulações
dolorosas e edemaciadas, avaliação global pelo paciente e pelo
médico, escores do índice de incapacitação física (HAQ), avaliação
de dor e PCR, em comparação com pacientes do grupo placebo + MTX /
DMARDs em todos os estudos.7 Pacientes tratados com 8
mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa) apresentaram maior
redução, estatisticamente significativa, no escore de atividade de
doença (DAS 28) que pacientes tratados com placebo + DMARD.
Resposta EULAR moderada a boa foi atingida por um número
significativamente maior de pacientes tratados com Tocilizumabe
(substância ativa), em comparação com pacientes tratados com
placebo + DMARD (Tabela 2),1, 2, 3, 4, 5, e o tempo
mediano para atingir resposta EULAR moderada / boa foi de 15
dias.

Tabela 2 – Comparação das respostas DAS e EULAR na
semana 24 entre os estudos1, 2, 3, 4, 5

TCZ = Tocilizumabe (substância ativa).
† Valor de p comparado entre todas as categorias EULAR.
* p lt; 0,05, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo + MTX / DMARD.
** p lt; 0,01, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo + MTX / DMARD.
*** p lt; 0,0001, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo + MTX / DMARD.
≠ No estudo II, 47% dos pacientes obtiveram DAS 28 lt; 2,6 na
semana 52, em comparação com 33% dos pacientes na semana
24.10

Tabela 3 – Resposta clínica na semana 24 no estudo
subcutâneo (percentual de pacientes)14,16

SC-Ia

TCZ SC 162 mg por semana + DMARD(s)

N = 558

TCZ IV 8 mg⁄kg + DMARD(s)

N = 537

ACR 20

Semana 24

69,4%

73,4%

Diferença ponderada (IC 95%)

-4,0 (-9,2,
1,2)

ACR 50

Semana 24

47,0%

48,6%

Diferença ponderada (IC 95%)

-1,8 (-7,5,
4,0)

ACR 70

Semana 24

24,0%

27,9%

Diferença ponderada (IC 95%)

-3,8 (-9,0,
1,3)

Alteração em DAS28 [média ajustada]

Semana 24

3,5

3,5

Diferença média ajustada (IC 95%)

0 (-0,2,
0,1)

DAS28 lt; 2,6

Semana 24

38,4%

36,9%

Diferença ponderada (IC 95%)

0,9 (-5,0,
6,8)

Resposta EULAR (%)

Nenhuma

3,3%

4,8%

Moderada

41,7%

42,7%

Boa

55,0%

52,4%

TCZ = Tocilizumabe (substância ativa).
a = população de acordo com o protocolo.

Resposta clínica maior

Após dois anos de tratamento com Tocilizumabe (substância
ativa)/MTX, 14% dos pacientes alcançaram uma resposta clínica maior
(manutenção do ACR 70 por 24 semanas ou mais).11

Resposta radiográfica – Tocilizumabe (substância ativa)
IV

No estudo II10, em pacientes com resposta inadequada
ao MTX, a inibição do dano estrutural articular foi avaliada
radiologicamente e expressa como mudanças no escore de Sharp
modificado e seus componentes e nos escores de erosão e de
estreitamento do espaço articular. Foi demonstrada inibição do dano
articular, com progressão radiográfica significantemente menor nos
pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa), em
comparação com os controles (Tabela 4).

Na fase aberta do Estudo II11 (LITHE), a inibição da progressão
do dano estrutural em pacientes tratados com Tocilizumabe
(substância ativa)/MTX foi mantida no segundo ano de
tratamento.

Tabela 4 – Alterações radiográficas médias nas semanas
52 e 104 do estudo II10, 11

PBO + MTX (+ opção de TCZ a partir da semana
16)

TCZ 8 mg/kg + MTX

Mudanças na semana 52 versus o basal

N

294

353

Escore total de Sharp-Genant

1,17

0,25

Escore de erosão

0,76

0,15

Escore JSN

0,41

0,10

Mudança na semana 104 versus semana 52

n

294

353

Escore total de Sharp-Genant

0,79

0,12

Escore de erosão

0,48

0,07

Escore JSN

0,31

0,05

PBO – Placebo.
MTX – Metotrexato.
TCZ – Tocilizumabe (substância ativa).
JSN – Estreitamento do espaço articular (Joint space
narrowing
).

Todos os dados apresentados foram agrupados para leitura e
consistem na avaliação das leituras no período basal, semana 24,
semana 52, semana 80, semana 104 e na retirada prematura ou quando
do recebimento de terapia de resgate até a visita da semana
104.

Após um ano de tratamento com Tocilizumabe (substância ativa) /
MTX, 83% dos pacientes não tiveram progressão dos danos
estruturais, definido por uma mudança no escore de TSS de zero ou
menos, em comparação com 67% dos pacientes tratados com placebo /
MTX. Esse resultado permaneceu consistente após dois anos de
tratamento (83%). Noventa e três por cento (93%) dos pacientes não
tiveram nenhuma progressão entre as semanas 52 e
104.11

Resposta radiográfica – Tocilizumabe (substância
ativa)

A resposta radiográfica ao Tocilizumabe (substância ativa)
administrado via subcutânea foi avaliada em um estudo duplo-cego,
controlado, multicêntrico em pacientes com AR ativa. Esse estudo
(SC-II) avaliou pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a
grave que tinham apresentado resposta clínica inadequada à sua
terapia atual, incluindo uma ou mais DMARD(s), e, aproximadamente,
20% tiveram história de resposta inadequada a pelo menos um
inibidor de TNF. Os pacientes precisavam ter mais de 18 anos de
idade, artrite reumatoide ativa diagnosticada de acordo com
critérios ACR e apresentar, pelo menos, 8 articulações dolorosas e
6 edemaciadas no período basal. No SC-II, 656 pacientes foram
randomizados 2:1 para Tocilizumabe (substância ativa) 162 mg
em semanas alternadas ou placebo em combinação com DMARD(s) não
biológicos.

No estudo SC-II, a inibição do dano estrutural articular foi
avaliada radiograficamente e expressa como uma alteração relativa
ao valor basal no escore Sharp total médio modificado por van der
Heijide (mTSS). Na semana 24, foi demonstrada inibição do dano
estrutural com progressão radiográfica significativamente menor em
pacientes recebendo Tocilizumabe (substância ativa) do que nos
que receberam placebo (mTSS de 0,62 versus 1,23, p =
0,0149 (van Elteren)17. Esses resultados são compatíveis
com os observados em pacientes tratados com Tocilizumabe
(substância ativa) intravenoso.

Qualidade de vida – Tocilizumabe (substância ativa)
IV

Melhoras clinicamente significativas nos índices de
incapacitação física (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire
Disability Index), fadiga (FACIT-Fadiga, Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy Fatigue) e nos domínios de saúde física
(PCS, Physical Component Summary) e mental (MCS, Mental Component
Summary) do SF-36 (Formulário Breve 36) foram observadas em
pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa)
(monoterapia ou combinação com DMARDs), em comparação com pacientes
tratados com MTX / DMARDs (Tabela 5).

Na semana 24, a proporção de pacientes tratados com 8 mg/kg de
Tocilizumabe (substância ativa) com melhora clinicamente relevante
no HAQ-DI (definida como redução no escore total individual maior
de 0,25) foi significativamente maior que nos pacientes tratados
com placebo + MTX / DMARDs em todos os estudos.7 Durante
o período aberto do Estudo II, a melhora da função física
manteve-se por até dois anos.11

Tabela 5 – Comparação das respostas SF-36, HAQ e
FACIT-Fadiga na semana 241, 2, 3, 4, 5

TCZ = Tocilizumabe (substância ativa)
* p lt; 0,05, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo + MTX / DMARD.
** p lt; 0,01, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo + MTX / DMARD.
*** p lt; 0,0001, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo + MTX / DMARD.

No estudo II10, as alterações no PCS, MCS e
FACIT-Fadiga na semana 52 foram 10,1***, 5,4 e 8,4**,
respectivamente, no grupo TCZ 8 mg/kg + MTX, em comparação com 5,6;
3,8 e 5,5, respectivamente, no grupo de placebo + MTX. Na semana
52, a alteração média no HAQ-DI foi de -0,58 no grupo TCZ 8 mg/kg +
MTX comparado com -0,39 no grupo placebo + MTX. A alteração média
do HAQ-DI manteve-se na semana 104 no grupo TCZ 8 mg/kg + MTX
(-0,61).11

Qualidade de vida – Tocilizumabe (substância
ativa)

No estudo SC-I, a redução média no HAQ-DI em relação ao valor
basal até a semana 24 foi de 0,6 para Tocilizumabe (substância
ativa) 162 mg por semana e Tocilizumabe (substância ativa) IV
8 mg⁄kg a cada 4 semanas. A proporção de pacientes que atingiram
uma melhora clinicamente relevante no HAQ-DI na semana 24
(alteração relativa ao valor basal gt; 0,3 unidades) foi comparável
no grupo Tocilizumabe (substância ativa) semanalmente (65,2%)
em relação ao grupo Tocilizumabe (substância ativa) IV 8 mg⁄kg
(67,4%), com diferença ponderada nas proporções de -2,3% (IC 95%
-8,1, 3,4). O SF-36 foi dividido em componentes mentais e físicos.
Os escores do componente mental foram semelhantes entre os grupos,
com uma alteração média em relação ao valor basal na semana 24 de
6,22 para o grupo SC e 6,54 para o grupo IV. Os escores do
componente físico foram também semelhantes entre os grupos, com
alteração média relativa ao valor basal na semana 24 de 9,49 para o
grupo SC e 9,65 para o grupo IV.14,16

Avaliações laboratoriais

O tratamento com 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa)
associado a DMARD / MTX ou em monoterapia resultou em melhora
estatisticamente significativa nos níveis de hemoglobina, em
comparação com placebo + MTX / DMARD (p lt; 0,0001) na semana
24.

A melhora máxima foi observada em pacientes com anemia crônica
associada à AR; os níveis médios de hemoglobina aumentaram na
semana 2 e permaneceram dentro do intervalo de normalidade até a
semana 24. Observou-se redução acentuada e rápida nos níveis médios
dos reagentes de fase aguda PCR, VHS e amiloide A sérico após
administração de Tocilizumabe (substância ativa).7

O tratamento com Tocilizumabe (substância ativa) associou-se à
redução do número de plaquetas, que permaneceu dentro do intervalo
de normalidade, coerente com o efeito nos reagentes de fase
aguda.9

O tratamento continuado resulta no mínimo em eficácia sustentada
e, em alguns pacientes, pode promover benefícios adicionais.

Artrite reumatoide inicial, não tratada inicialmente com
MTX

O estudo VI, um estudo de 2 anos com análise primária planejada
na semana 52, avaliou 1.162 pacientes adultos com artrite
reumatoide inicial ativa (duração média da doença ≤ 6 meses),
moderada a grave, virgens de tratamento com MTX. Esse estudo
avaliou a eficácia de 4 ou 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância
ativa) IV administrado a cada 4 semanas em combinação com terapia
de MTX, a eficácia da monoterapia com 8 mg/kg de Tocilizumabe
(substância ativa) IV e a eficácia da monoterapia com MTX em
reduzir os sinais, sintomas e a taxa de progressão do dano
articular por 104 semanas. O desfecho primário foi a proporção de
pacientes que atingiu a remissão DAS28 (DAS28 lt; 2,6) na semana
24. Uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos
de Tocilizumabe (substância ativa) 8 mg/kg + MTX e de monoterapia
com Tocilizumabe (substância ativa) atingiu o desfecho primário, em
comparação com o MTX isolado. O grupo de Tocilizumabe (substância
ativa) 8 mg/kg + MTX também apresentou resultados estatisticamente
significantes em relação aos desfechos secundários. Respostas
numericamente maiores, comparadas com MTX isolado, foram observadas
no grupo em monoterapia de Tocilizumabe (substância ativa) 8 mg/kg
em todos os desfechos secundários, incluindo os desfechos
radiográficos. Neste estudo, as remissões ACR/EULAR (Boolean
and Index
) também foram analisadas como desfechos
exploratórios préespecificados, com respostas maiores observadas
nos grupos de Tocilizumabe (substância ativa). Os resultados do
estudo VI são apresentados na Tabela 6 [19].

Tabela 6 – Resultados de eficácia do estudo VI (WA19926)
em pacientes com artrite reumatoide inicial, não tratada
inicialmente com MTX

Todas as comparações de eficácia versus Placebo +
MTX.
***p ≤ 0,0001; **p lt; 0,001;
*p lt; 0,05
‡valor-p lt; 0,05 versus Placebo + MTX, mas o desfecho foi
exploratório (não incluído na hierarquia de teste estatístico e,
portanto, não foi controlado para multiplicidade).

Monoterapia: Tocilizumabe (substância ativa)
versus adalimumabe

O estudo WA19924 avaliou 326 pacientes com AR, intolerantes ao
MTX ou para os quais a continuação do tratamento com MTX foi
considerada inadequada. Os pacientes no braço Tocilizumabe
(substância ativa) receberam uma infusão intravenosa (IV) de
Tocilizumabe (substância ativa) (8 mg / kg) a cada quatro semanas e
uma injeção subcutânea de placebo (SC) a cada duas semanas. Os
pacientes no braço adalimumabe receberam uma injeção de adalimumabe
SC (40 mg) a cada duas semanas, além de uma infusão de placebo IV a
cada quatro semanas.14

Um efeito estatisticamente superior no tratamento foi observado
a favor de Tocilizumabe (substância ativa) em relação à adalimumabe
no controle da atividade da doença do basal até a semana 24 para o
desfecho primário de alteração do DAS 28 e para todos os desfechos
secundários (Tabela 7).14

Tabela 7 – Resultados de eficácia para o Estudo WA
19924

a Valor de p é ajustado para duração e região da AR
para todos os desfechos e adicionalmente para o valor basal de
todos os desfechos contínuos.
b Imputação de não respondedores utilizada para dados
faltantes. Multiplicidade controlada que utiliza Procedimento
Bonferroni-Holm.

Artrite idiopática juvenil poliarticular – Tocilizumabe
(substância ativa) â IV

A eficácia de Tocilizumabe (substância ativa) foi avaliada em um
estudo de três partes, que incluiu um estudo de extensão aberto, em
crianças de 2 a 17 anos de idade com artrite idiopática juvenil
poliarticular (AIJP) ativa que tinham uma resposta inadequada ou
eram intolerantes ao metotrexato. A Parte I consistiu de um período
de 16 semanas de tratamento com Tocilizumabe (substância ativa) (n
= 188) seguido pela Parte II do estudo, um intervalo de segurança
de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo controlado (ITT, n
= 163), que foi seguida pela Parte III, de 64 semanas,
correspondente ao período aberto de estudo. Os pacientes elegíveis
com ≥ 30 kg (n = 119) receberam Tocilizumabe (substância ativa) 8
mg / kg a cada 4 semanas, totalizando 4 doses. Os pacientes abaixo
de 30 kg foram randomizados 1:1 para receberem Tocilizumabe
(substância ativa) 8 mg / kg (n = 34) ou 10 mg / kg (n = 35) IV a
cada 4 semanas, totalizando 4 doses. Os pacientes que completaram a
Parte I do estudo e alcançaram, pelo menos, uma resposta ACR-Pedi
30 na semana 16, em comparação com o valor basal, entraram no
intervalo de segurança duplo-cego do estudo (Parte II). Nessa parte
do estudo, os pacientes foram randomizados para Tocilizumabe
(substância ativa) (mesma dose recebida na Parte I) ou placebo em
uma proporção de 1:1, estratificados por utilização concorrente de
metotrexato e utilização de corticosteroides simultâneos. Cada
paciente continuou na Parte II do estudo até a semana 40 ou até que
o paciente preenchesse um critério de agudização pelo ACR-Pedi 30
(em relação à semana 16) e qualificado para saída.

O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta
ACR-Pedi 30 na semana 40 relativo a semana 16. Quarenta e oito
porcento (48,1%, 39/81) dos pacientes tratados com placebo, em
comparação a 25,6% (21/82) dos pacientes tratados com TCZ,
apresentaram um flare. Essas proporções foram estatística e
significativamente diferentes (p = 0,0024).

Na conclusão da Parte I, as respostas ACR-Pedi 30/50/70/90 foram
de 89,4%, 83,0%, 62,2% e 26,1%, respectivamente. Durante a fase de
retirada (Parte II), a porcentagem de pacientes que alcançaram
respostas ACR-Pedi 30, 50 e 70 na semana 40, em relação ao basal, é
mostrada na tabela abaixo.12

Tabela 8 – Taxas de resposta de ACR-Pedi na semana 40
relativo ao período basal (percentual de pacientes)

Taxa de resposta

TCZ N = 82

Placebo N = 81

ACR-Pedi 30

74,4%†

54,3%†

ACR-Pedi 50

73,2%†

51,9%†

ACR-Pedi 70

64,6%†

42,0%†

†p lt; 0,01, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo

A exposição de Tocilizumabe (substância ativa) foi comparável
entre a dose de 10 mg/kg (em pacientes pesando lt; 30 kg) e a dose
de 8 mg/kg (em pacientes pesando ≥ 30 kg). A exposição de
Tocilizumabe (substância ativa) para a dose de 8 mg/kg (em
pacientes pesando lt; 30 kg) foi geralmente menor. Entre os
pacientes que pesavam lt; 30 kg no basal, os que receberam a dose
de 10 mg/kg tiveram tendência de respostas de eficácia melhor que
aqueles que receberam a dose de 8 mg/kg. Em pacientes pesando lt;
30 kg no basal, os que receberam a dose de 10 mg/kg não tiveram
taxa maior de reações adversas, quando comparados aos pacientes que
receberam a dose de 8 mg/kg. As taxas gerais de reações adversas
foram comparáveis entre a dose de 10 mg/kg (em pacientes pesando
lt; 30 kg) e a dose de 8 mg/kg (em pacientes pesando ≥ 30 kg).

Arterite de Células Gigantes (ACG) – Tocilizumabe
(substância ativa)

O WA28119 foi um estudo de superioridade Fase III, randomizado,
multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, conduzido para
avaliar a eficácia e a segurança de Tocilizumabe (substância ativa)
em pacientes portadores de ACG.

Duzentos e cinquenta e um (251) pacientes com ACG de
aparecimento recente ou recidiva foram incluídos e designados para
um de quatro braços de tratamento. O estudo foi constituído de um
período cego de 52 semanas (Parte 1), seguido por uma extensão
aberta de 104 semanas (Parte 2). O objetivo da Parte 2 é descrever
a segurança em longo prazo e a manutenção da eficácia depois de 52
semanas de terapia com Tocilizumabe (substância ativa), explorar a
taxa de recidivas e a necessidade de terapia com Tocilizumabe
(substância ativa) depois de 52 semanas, além de se buscar
informações do potencial efeito de Tocilizumabe (substância ativa)
sobre a redução de esteroides em longo prazo.

Duas doses subcutâneas (SC) de Tocilizumabe (substância ativa)
(162 mg semanalmente e 162 mg em semanas alternadas) foram
comparadas a dois grupos controle com placebo diferentes em
randomização 2:1:1:1.

Todos os pacientes receberam terapia de base com
glicocorticoides (prednisona). Cada um dos grupos tratados com
Tocilizumabe (substância ativa) e um dos grupos tratados com
placebo seguiram um esquema de redução gradual predeterminado de
prednisona durante 26 semanas, enquanto que um segundo grupo
tratado com placebo seguiu um esquema de redução gradual
predeterminado de prednisona em 52 semanas, desenhado para estar
mais de acordo com a prática clínica.

O desfecho primário de eficácia, avaliado pela proporção de
pacientes que atingiram uma remissão sustentada sem esteroides na
semana 52 com Tocilizumabe (substância ativa) mais 26 semanas de
redução gradual de dose de prednisona em comparação com placebo
mais 26 semanas de redução gradual de prednisona, foi atingido
(Tabela 9).

O desfecho secundário de eficácia mais importante, também
baseado na proporção de pacientes que atingiram uma remissão
sustentada na semana 52, comparando Tocilizumabe (substância ativa)
mais 26 semanas de redução gradual de prednisona com o placebo mais
prolongado mais 52 semanas de redução gradual de prednisona, também
foi atingido (Tabela 9).

Foi observado um efeito significativo superior estatisticamente
a favor de Tocilizumabe (substância ativa) em relação ao placebo
para atingir remissão sustentada sem esteroides na semana 52 com
Tocilizumabe (substância ativa) mais 26 semanas de redução gradual
de prednisona em comparação com placebo mais 26 semanas de redução
gradual de prednisona e com placebo mais 52 semanas de redução
gradual de prednisona.

A porcentagem de pacientes que atingiram remissão sustentada na
semana 52 é mostrada na Tabela 9.

Desfechos Secundários

A avaliação do tempo até a primeira crise de ACG mostrou um
risco significativamente menor de crise para o grupo com
Tocilizumabe (substância ativa) semanal em comparação com o
grupo placebo mais 26 semanas de prednisona e placebo mais 52
semanas de redução gradual de prednisona e para o grupo com
Tocilizumabe (substância ativa) em semanas alternadas em
comparação com o grupo de placebo mais 26 semanas de redução
gradual de prednisona (comparados em um nível significativo de
0,01). A dose de Tocilizumabe (substância ativa) semanal
também apresentou uma redução clinicamente significativa do risco
para crise em comparação com placebo mais 26 semanas de prednisona
e em pacientes que foram incluídos no estudo com ACG recidivante
bem como naqueles com doença de início recente (vide Tabela 9).

Dose cumulativa de glicocorticoide

A dose cumulativa de prednisona na semana 52 foi
significativamente menor nos dois grupos de Tocilizumabe
(substância ativa) em comparação com os dois grupos placebo (Tabela
9). Em uma análise separada dos pacientes que receberam
prednisona de resgate para tratar uma crise de ACG durante as
primeiras 52 semanas, a dose cumulativa de prednisona variou muito.
As doses medianas para pacientes de resgate nos grupos com
Tocilizumabe (substância ativa) semanal e em semanas alternadas
foram de 3129,75 mg e 3847 mg, respectivamente – ambas
consideravelmente menores do que nos grupos placebo mais 26 semanas
e placebo mais 52 semanas de prednisona em dose decrescente, que
foram de 4023,5 mg e 5389,5 mg, respectivamente.20

Tabela 9 – Resultados de eficácia do estudo
WA28119

* plt;0,0001
** plt;0,005 (limiar significativo para testes primário e
secundário importante de superioridade).
***Valor de p descritivo lt;0,.005
¹ análise do tempo (em dias) entre remissão clínica e a primeira
crise da doença
2 valores de p determinados usando análise de Van Eteren
para dados não paramétricos
a Valor de p calculado usando método
Cochran-Mantel-Haenszel
§ análises estatísticas não foram realizadas
N/A= Não se aplica
HR = Razão de chances;
IC = Intervalo de confiança
TCZ: Tocilizumabe (substância ativa)
PBO: Placebo
QW: administração semanal
Q2W: administração em semanas alternadas

Resultados de Qualidade de
Vida20

No estudo WA28119, os resultados de SF-36 foram separados em
escores físico e mental resumidos (PCS e MCS, respectivamente). A
alteração media de PCS entre o valor basal e a semana 52 foi maior
(demonstrando mais melhora) nos grupos com administração de
Tocilizumabe (substância ativa) semanal e em semanas alternadas
[4,10 e 2,76, respectivamente] do que nos dois grupos placebo (PBO)
[PBO mais 26 semanas: -0,28, PBO mais 52 semanas: -1,49], embora
apenas a comparação entre Tocilizumabe (substância ativa) semanal
mais 26 semanas de redução gradual de prednisona e grupo placebo
mais 52 semanas de redução gradual de prednisona (5,59, IC 99%:
0,86, 10,32) tenham apresentado uma diferença estatisticamente
significativa (p = 0,0024). Para MCS, a alteração média entre o
valor basal e o da semana 52 para os grupos com Tocilizumabe
(substância ativa) semanal e em semanas alternadas [7,28 e 6,12,
respectivamente] foi maior do que no grupo placebo mais 52 semanas
de redução gradual de prednisona [2,84] (embora as diferenças não
tenham sido estatisticamente significantes [p = 0,0252 para
semanal, p = 0,1468 para semanas alternadas]) e semelhante a do
grupo com placebo mais 26 semanas de redução gradual de prednisona
[6,67].

A avaliação geral do paciente sobre atividade da doença foi
analisada em um escala analógica visual (VAS) de 0 a 100 mm. A
alteração média na VAS geral do paciente entre o valor basal e a
semana 52 foi menor (apresentando maior melhora) nos grupos com
administração de Tocilizumabe (substância ativa) semanal e em
semanas alternadas [-19,0 e -25,3, respectivamente] do que nos dois
grupos com placebo [PBO mais 26 semanas: -3,4; PBO mais 52 semanas,
-7,2], embora apenas o grupo com Tocilizumabe (substância ativa) em
semanas alternadas mais 26 semanas de redução gradual de prednisona
apresentasse uma diferença estatisticamente significativa em
comparação com placebo [PBO mais 26 semanas de redução gradual de
prednisona, p = 0,0059 e PBO mais 52 semanas de redução gradual de
prednisona p = 0,0081].

As alterações dos escores FACIT – Fadiga entre o valor basal e a
semana 52 foram calculadas para todos os grupos. As alterações
médias [DP] dos escores foram as seguintes: Tocilizumabe
(substância ativa) semanal mais 26 semanas 5,61 [10,115],
Tocilizumabe (substância ativa) em semanas alternadas mais 26
semanas 1,81 [8,836], PBO mais 26 semanas 0,26 [10,702] e PBO mais
52 semanas -1,63 [6,753].

As alterações dos escores EQ5D entre o valor basal e a semana 52
foram Tocilizumabe (substância ativa) semanal mais 26 semanas 0,10
[0,198], Tocilizumabe (substância ativa) em semanas alternadas mais
26 semanas 0,05 [0,215], PBO mais 26 semanas 0,07 [0,293] e PBO
mais 52 semanas -0,02 [0,159].

Escores mais elevados sinalizam melhora em FACIT-Fadiga e
EQ5D.

Artrite idiopática juvenil sistêmica – Tocilizumabe
(substância ativa)â IV

A eficácia de Tocilizumabe (substância ativa) intravenoso no
tratamento de AIJS ativa foi avaliada em um estudo de 12 semanas,
randomizado, duplo-cego, placebo controlado, de grupo paralelo e
dois braços.12 Pacientes (tratados com ou sem MTX) foram
randomizados (TCZ: placebo = 2:1) para um de dois grupos de
tratamento: 75 pacientes receberam infusões de Tocilizumabe
(substância ativa) a cada duas semanas, tanto de 8 mg/kg para
pacientes ≥ 30 kg ou 12 mg/kg para pacientes abaixo de 30 kg, e 37
pacientes receberam infusões de placebo a cada duas semanas.
Redução de corticosteroides pode ocorrer a partir de seis semanas
para pacientes que atingiram uma resposta ACR-AIJ 70. Após 12
semanas ou no momento do resgate, por causa do agravamento da
doença, os pacientes foram tratados, na fase de extensão aberta, na
dosagem adequada ao peso.

O desfecho primário foi a proporção de pacientes com, pelo
menos, 30% de melhora nos critérios da medida ACR para AIJ (ACR-AIJ
30) na semana 12 e ausência de febre (sem registro de temperatura ≥
37,5 ºC nos sete dias precedentes). Oitenta e cinco por cento
(64/75) dos pacientes tratados com TCZ e 24,3% (9/37) dos
pacientes tratados com placebo alcançaram esse desfecho. Essas
proporções são altas e significativamente diferentes (p lt;
0,0001).

A porcentagem de pacientes que alcançaram respostas ACR-AIJ 30,
50,70 e 90 é mostrada na tabela a seguir. Respostas são mantidas na
extensão aberta.13

Tabela 10 – Taxas de resposta de ACR-AIJ na semana 12
(porcentagem de pacientes)

Taxa de resposta

TCZ N = 75

Placebo N = 37

ACR – AIJ 30

90,7%*

24,3%

ACR – AIJ 50

85,3%*

10,8%

ACR – AIJ 70

70,7%*

8,1%

ACR – AIJ 90

37,3%*

5,4%

p lt; 0,0001, Tocilizumabe (substância ativa) versus
placebo

Características sistêmicas

Naqueles pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa),
85% que tinham febre devida à AIJS na linha de base não
apresentaram febre (sem registro de temperatura ≥ 37,5 ºC nos 14
dias precedentes) na semana 12 versus somente 21% dos
pacientes placebo (p lt; 0,0001) e 64% de pacientes tratados com
Tocilizumabe (substância ativa) com rash característico da
AIJS na linha de base não apresentaram rash na semana 12
versus 11% dos pacientes placebo (p = 0,0008).

Houve redução estatisticamente significativa da dor em pacientes
tratados com Tocilizumabe (substância ativa) na semana 12, em
comparação com pacientes do grupo que utilizava placebo. A mudança
média ajustada na escala visual analógica (EVA) de dor após a
semana 12 do tratamento com Tocilizumabe (substância ativa) foi uma
redução de 41 pontos em uma escala de 0 – 100, comparada à redução
de 1 para pacientes do grupo que utilizava placebo (p lt;
0,0001).

As respostas para características sistêmicas estão mantidas na
extensão aberta em andamento.

Redução de corticosteroide

Dos 31 pacientes do grupo placebo e 70 do grupo Tocilizumabe
(substância ativa) que receberam corticosteroides orais na linha de
base, oito pacientes do grupo placebo e 48 do grupo Tocilizumabe
(substância ativa) atingiram resposta ACR – AIJ 70 na semana 6 ou
8, permitindo redução da dose de corticosteroide. Dezessete (24%)
dos pacientes que receberam Tocilizumabe (substância ativa)
versus 1 (3%) dos pacientes do grupo placebo foram capazes
de reduzir a dose de corticosteroide em, pelo menos, 20%, sem
apresentar agudização da doença ou ocorrência de sintomas
sistêmicos na semana 12 (p = 0,028). Reduções nos corticosteroides
continuaram, com 44 dos pacientes livres de corticosteroides orais,
na semana 44, mantendo as respostas ACR.13

Qualidade de vida

Na semana 12, a proporção de pacientes tratados com Tocilizumabe
(substância ativa) que mostraram melhora clínica minimamente
significativa no CHAQ-DI (definido como diminuição da pontuação
total ≥ 0,13) foi significativamente maior que em pacientes que
receberam placebo, 77% versus 19% (p lt; 0,0001). As
respostas foram mantidas na extensão aberta em andamento.13

Parâmetros laboratoriais

Cinquenta dos 75 (67%) dos pacientes tratados com Tocilizumabe
(substância ativa) apresentaram hemoglobina abaixo do LLN na linha
de base. Quarenta (80%) desses pacientes com hemoglobina reduzida
tiveram aumento em suas hemoglobinas para intervalos normais na
semana 12, em comparação com somente 2 de 29 (7%) dos pacientes
placebo com hemoglobina abaixo do LLN na linha de base (p lt;
0,0001). Quarenta e quatro (88%) dos pacientes tratados com
Tocilizumabe (substância ativa) que tinham níveis reduzidos de
hemoglobina na linha de base apresentaram aumento nos níveis de
hemoglobina ≥ 10 g/L na semana 6 versus 1 (3%) paciente do
grupo que utilizava placebo (p lt; 0,0001). A proporção de
pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa) que
apresentavam trombocitose na linha de base e que tiveram uma
contagem de plaquetas normal na semana 12 foi significativamente
maior em relação aos pacientes do grupo que utilizava placebo, 90%
versus 4%, (p lt; 0,0001). Observou-se redução acentuada e
rápida nos níveis médios dos reagentes de fase aguda PCR, VHS e
amiloide A sérico após administração de Tocilizumabe (substância
ativa).12

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Clinical Efficacy: Section 3.3, Effect of Extrinsic Factors on the
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10. Clinical study report – WA17823: A randomized, double-blind,
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joint damage during treatment with tocilizumab versus
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data up to 52 weeks. Roche Report 1029115.
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double-blind, parallel group study of the safety and prevention of
structural joint damage during treatment with MRA versus
placebo, in combination with methotrexate, in patients with
moderate to severe active rheumatoid arthritis. Report Number
1032160.
12. Clinical Study Report – WA18221: A 12-week randomized, double
blind, placebo-controlled, parallel group, 2-arm study to evaluate
the efficacy and safety of tocilizumab in patients with active
systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA); with a 92-week
single arm open-label extension to examine the long term use of
tocilizumab, followed by a 3 year open label continuation of the
study to examine the long term use of tocilizumab. Report No
1035146. June 2010. (CDS Vs 5.0).
13. Tocilizumabe (substância ativa) sJIA Submission. 2.7.3 Summary
of Clinical Efficacy. September 2010. (CDS Vs 5.0).
14. Clinical Study Report – WA19924 – A multi-center, randomized,
blinded, parallel-group study of the reduction of signs and
symptoms during monotherapy treatment with tocilizumab (TCZ) 8
mg/kg intravenously (IV) versus adalimumab (ADA) 40 mg
subcutaneously (SC) in patients with rheumatoid arthritis – Report
No 1048572 – July 2012. (CDS Vs 8.0).
15. Clinical Study Report – WA19977 – A 24-Week Randomized
Double-Blind, Placebo Controlled Withdrawal Trial With a 16-Week
Open-Label Lead-In Phase, and 64-Week Open-Label Follow-Up, to
Evaluate the Efficacy and Safety of Tocilizumab in Patients with
Active Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis – Report No
1045083 – May 2012. (CDS Vs 7.0).
16. Tocilizumabe (substância ativa) Subcutaneous Submission. 2.7.3
Summary of Clinical Efficacy. December 2012. (CDS Vs 9.0)
17. Clinical Study Report – WA19924 – A multi-center, randomized,
blinded, parallel group study of the reduction of signs and
symptoms during monotherapy treatment with tocilizumab (TCZ) 8
mg/kg intravenously (IV) versus adalimumab (ADA) 40
mg subcutaneously (SC) in patients with rheumatoid arthritis –
Report No 1048572 – July 2012. (CDS Vs 8.0).
18. Clinical Study Report – WA19924 – A multi-center, randomized,
blinded, parallel-group study of the reduction of signs and
symptoms during monotherapy treatment with tocilizumab (TCZ) 8
mg/kg intravenously (IV) versus adalimumab (ADA) 40 mg
subcutaneously (SC) in patients with rheumatoid arthritis – Report
No 1048572 – July 2012. (CDS Vs 8.0).
19. Clinical Study Report – WA19926 − A multi-center, randomized,
double blind, parallel group study of the safety, disease remission
and prevention of structural joint damage during treatment with
tocilizumab (TCZ), as a monotherapy and in combination with
methotrexate (MTX), versus methotrexate in patients with
early, moderate to severe rheumatoid arthritis. Roche Report No.
1050322 (April 2013) (CDS Vs 10.0)
 20. Clinical Study Report – Study WA28119. A randomized,
multi-center, double-blind placebo controlled Phase III superiority
study conducted to assess the efficacy and safety of tocilizumab in
patients with Giant Cell Arteritis. Roche Report No 1068326 –
October 2016 (CDS Vs 12.0).

Características Farmacológicas


Mecanismo de ação

Tocilizumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
humanizado antirreceptor de IL-6 humana da subclasse das
imunoglobulinas (Ig) IgG1 . Tocilizumabe (substância ativa) liga-se
aos receptores de IL-6 solúveis e de membrana (sIL-6R e mIL-6R) e
inibe a sinalização intracelular mediada pelos complexos sIL-6R e
mIL-6R. A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória pleiotrópica,
multifuncional, produzida por diversos tipos celulares envolvidos
na função parácrina local, bem como na regulação de processos
fisiológicos e patológicos sistêmicos, tais como a indução de
secreção de imunoglobulinas, a ativação de células T, a indução de
proteínas hepáticas de fase aguda e a estimulação da hematopoiese.
A IL-6 está relacionada à patogênese de várias doenças, incluindo
doenças inflamatórias, osteoporose e neoplasias.

Existe a possibilidade de Tocilizumabe (substância ativa) afetar
as defesas do hospedeiro contra infecções e malignidade. O papel da
inibição do receptor de IL-6 no desenvolvimento de malignidade é
desconhecido.

Propriedades farmacodinâmicas

Em estudos clínicos com Tocilizumabe (substância ativa) em AR,
foram observadas reduções rápidas na concentração sérica de
proteína C reativa (PCR), amiloide A sérico e na velocidade de
hemossedimentação (VHS). Foram observadas elevações nos níveis de
hemoglobina, por meio dos efeitos de Tocilizumabe (substância
ativa) na produção de hepcidina estimulada pela IL-6, aumentando,
assim, a disponibilidade de ferro. No estudo WA28119, foram
observadas reduções rápidas semelhantes em PCR e VHS juntamente com
aumentos discretos na concentração de hemoglobina corpuscular
média.

Em indivíduos saudáveis que receberam Tocilizumabe (substância
ativa) em doses de 2 a 28 mg/kg, a contagem absoluta de neutrófilos
atingiu seu nível mais baixo de três a cinco dias após a
administração. Posteriormente, a contagem de neutrófilos retornou
para o seu nível basal de forma dose dependente. Pacientes com
artrite reumatoide e arterite de células gigantes mostraram um
padrão semelhante na contagem absoluta de neutrófilos após a
administração de Tocilizumabe (substância ativa).

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de Tocilizumabe (substância ativa)
caracteriza-se por eliminação não linear, que é uma combinação de
eliminação linear e eliminação de Michaelis-Menten. A
parte não linear da eliminação de Tocilizumabe (substância ativa)
leva a um aumento na exposição que é mais do que proporcional à
dose. Os parâmetros farmacocinéticos de Tocilizumabe (substância
ativa) não se alteram com o tempo. Por causa da dependência da
depuração total em relação às concentrações séricas de Tocilizumabe
(substância ativa), a meia-vida de Tocilizumabe (substância ativa)
também depende da concentração e varia com o nível de concentração
sérica. Análises de farmacocinética populacional em qualquer
população de pacientes testados até agora indicam que não há
relação entre a depuração aparente e a presença de anticorpos
antidroga.

Artrite Reumatoide

A farmacocinética em indivíduos saudáveis e pacientes com AR
sugere que a farmacocinética (PK) é semelhante entre as duas
populações.

A tabela a seguir mostra parâmetros de PK secundários previstos
por modelo de cada um dos quatro esquemas de administração
aprovados. O modelo de PK populacional (popPK) foi desenvolvido a
partir da análise de um conjunto de dados composto de um banco de
dados IV de 1793 pacientes dos estudos WA17822, WA17824, WA18062 e
WA18063 e do conjunto de dados IV e SC de 1759 pacientes dos
estudos WA22762 e NA25220. A Cmédia está incluída na
tabela porque para os esquemas de administração com diferentes
intervalos entre as doses a concentração média no período de
administração caracteriza melhor a exposição comparativa do que
ASCτ.

Tabela 11 – Média ± DP dos parâmetros PK em estado de
equilíbrio após doses IV e SC em AR

*τ = 4 semanas para esquemas IV, 2 semanas ou 1 semana para os
dois esquemas SC, respectivamente.

Em concentrações séricas elevadas, quando a depuração total de
Tocilizumabe (substância ativa) é dominada pela depuração linear,
foi derivada uma meia-vida terminal de aproximadamente 21,5 dias a
partir das estimativas de parâmetro populacional.

Embora depois da administração IV a concentração máxima
(Cmáx) aumente proporcionalmente à dose entre doses de 4
e 8 mg/kg IV a cada 4 semanas, um aumento maior do que o
proporcional à dose foi observado na concentração média
(Cmédia) e na concentração de vale (Cvale).
Em estado de equilíbrio dinâmico, Cmédia e
Cvale foram 3,2 e 32 vezes maiores com 8 mg/kg, em
comparação com 4 mg/kg, respectivamente . Exposições depois do
esquema com 162 mg SC 1x/sem foram maiores em 4,6
(Cmédia) a 7,5 vezes (Cvale), em comparação
com o esquema de 162 SC 2/2 sem.

As taxas de acúmulo para ASC e Cmáx depois de
múltiplas doses de 4 e 8 mg/kg 4/4 sem são baixas, enquanto que as
taxas de acúmulo são maiores para Cvale (2,62 e 2,47).
As taxas de acúmulo depois de múltiplas doses do esquema SC foram
mais elevadas do que depois do esquema IV com as maiores taxas para
Cvale (6,02 e 6,30). O maior acúmulo para
Cvale era esperado com base na contribuição da depuração
não linear em concentrações mais baixas.

Para Cmáx, mais de 90% do estado de equilíbrio foi
atingido depois da 1a infusão IV e depois da 12a injeção SC e a 5a
injeção SC nos esquemas 1x/sem e 2/2 sem, respectivamente. Para
ASCτ e Cmédia, 90% do estado de equilíbrio foi atingido
depois da 1a e 3a infusões para os esquemas de 4 mg/kg e 8 mg/kg
IV, respectivamente, e depois 6a e 12a injeções para os esquemas de
162 mg 2/2 sem e 1x/sem, respectivamente. Para Cvale,
aproximadamente 90% do estado de equilíbrio foi atingido depois da
4a infusão IV, a 6a e 12a injeções para os respectivos esquemas
SC.

A análise de PK populacional identificou o peso corporal como
uma covariável significativa com impacto sobre a farmacocinética de
Tocilizumabe (substância ativa). Quando recebem a medicação IV em
dose calculada em mg/kg, está previsto que os indivíduos com peso
corpóreo acima de 100 kg apresentam exposições médias em estado de
equilíbrio mais elevadas do que os valores médios para a população
de pacientes. Portanto, doses de Tocilizumabe (substância ativa)
acima de 800 mg por infusão não são recomendadas para pacientes com
100 kg ou mais (veja a seção 2.2 Dose e Administração). Por causa
da dose constante empregada para administração SC de Tocilizumabe
(substância ativa), não são necessárias modificações por essa via
de administração.

Arterite de Células Gigantes (ACG)

A farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa) em
pacientes com ACG foi determinada usando um modelo PK populacional
a partir da análise de um conjunto de dados composto de 149
pacientes com ACG tratados com 162 mg SC por semana ou com 162
mg SC em semanas alternadas. O modelo desenvolvido tinha a mesma
estrutura que o modelo PK populacional desenvolvido antes, com base
nos dados de pacientes com AR.

Tabela 12 – Média ± DP prevista para parâmetros PK em
estado de equilíbrio depois da administração SC em ACG

SC

Parâmetro PK de Tocilizumabe
(substância ativa)

162 mg Q2W

162 mg QW

Cmáx (mcg/mL)

19,3 ± 12,8

73 ± 30,4

Cvale (mcg/mL)

11,1 ± 10,3

68,1± 29,5

Cmédia (mcg/mL)

16,2 ± 11,8

71,3 ± 30,1

Acúmulo Cmáx

2,26

8,88

Acúmulo Cvale

5,61

9,59

Acúmulo Cmédia ou ASCτ

2,81

10,91

O perfil em estado de equilíbrio depois de administração semanal
de Tocilizumabe (substância ativa) foi quase constante, com muito
pouca flutuação entre valores de vale e pico, enquanto que houve
flutuações substanciais para a dose de Tocilizumabe (substância
ativa) em semanas alternadas. Aproximadamente 90% do estado de
equilíbrio (ASCτ) foi atingido na semana 14 nos grupos com
administração em semanas alternadas e na semana 17, nos grupos com
administração semanal.

Artrite idiopática juvenil poliarticular

A farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa) foi
determinada por intermédio de análise farmacocinética populacional
de um banco de dados composto de 188 pacientes com AIJP.

Os seguintes parâmetros são válidos para uma dose de 8 mg / kg
de Tocilizumabe (substância ativa) (pacientes com um peso corporal
≥ 30 kg) administrada a cada quatro semanas. A ASC4 semanas média
prevista (±DP), Cmáx e Cmin de Tocilizumabe
(substância ativa) foram 29.500 ± 8.660 µg.h/mL, 182 ± 37 µg /mL e
7,49 ± 8,2 µg /mL, respectivamente.

Os seguintes parâmetros são válidos para uma dose de 10 mg / kg
de Tocilizumabe (substância ativa) (pacientes com um peso corporal
lt; 30 kg) administrada a cada quatro semanas. A ASC4 semanas média
prevista (±DP), Cmáx e Cmin de Tocilizumabe
(substância ativa) foram 23.200 ± 6.100 µg.h/mL, 175 ± 32 µg /mL e
2,35 ± 3,59 µg /mL, respectivamente.

As taxas de acúmulo foram 1,05 e 1,16 para a ASC4 semanas, e
1,43 e 2,22 para Cmín para as doses de 10 mg/ kg (peso
corpóreo abaixo de 30 kg) e 8 mg / kg (peso corpóreo ≥ 30 kg),
respectivamente. Não foi observado acúmulo para
Cmáx.

Artrite idiopática juvenil sistêmica

A farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa) foi
determinada por intermédio de análise farmacocinética populacional
de um banco de dados composto de 75 pacientes com AIJS tratados com
8 mg/kg (pacientes com peso ≥ 30 kg) ou 12 mg/kg (pacientes com
peso abaixo de 30 kg), administrados a cada duas semanas. A ASC2
semanas média prevista (±DP), Cmín e Cmáx de
Tocilizumabe (substância ativa) foram 32.200 ± 9.960 µg.hr/mL, 245
± 57,2 µg/mL e 57,5 ± 23,3 µg/mL, respectivamente. As taxas
cumulativas de Cmín (semana 12/ semana 2) foi de 3,2 ±
1,3. O Cmín de Tocilizumabe (substância ativa) foi
estabilizado após a semana 12. Os parâmetros de exposição médios
previstos de Tocilizumabe (substância ativa) foram semelhantes
entre os dois grupos de peso corporal.

Absorção

Depois da administração SC em pacientes com AR e ACG, a
meia-vida de absorção foi em torno de 4 dias. A biodisponibilidade
para a formulação SC foi 0,8.

Em pacientes com ACG, os valores medianos de Tmáx foram 3 dias
depois da administração semanal de Tocilizumabe (substância ativa)
e de 4,5 dias depois da administração de Tocilizumabe (substância
ativa) em semanas alternadas.

Distribuição

Após administração IV, Tocilizumabe (substância ativa) é
eliminado da circulação em duas fases (eliminação bifásica). Em
pacientes com AR, o volume de distribuição central foi de 3,5
litros, e o volume de distribuição periférico foi de 2,9 litros, o
que resultou em volume de distribuição de 6,4 litros no estado de
equilíbrio.

Em pacientes com ACG, o volume central de distribuição foi de
4,09 litros, o volume periférico de distribuição foi 3,37 litros,
resultando em um volume de distribuição no estado de equilíbrio de
7,46 litros.

Em pacientes pediátricos com AIJP, o volume de distribuição
central foi de 1,98 L, o volume de distribuição periférico foi de
2,1 L, o que originou um volume de distribuição de 4,08 L no estado
de equilíbrio.

Em pacientes pediátricos com AIJS, o volume de distribuição
central foi de 0,94 L, o volume de distribuição periférico foi de
1,60 L, resultando em um volume de distribuição de 2,54 L no estado
de equilíbrio.

Eliminação

A depuração total de Tocilizumabe (substância ativa) depende de
sua concentração no sangue e resulta da soma das depurações
lineares e não lineares. A depuração linear estimada pela análise
farmacocinética populacional foi de 12,5 mL/h em pacientes com AR,
6,7 mL/h em pacientes com ACG, 5,8 mL/h em pacientes pediátricos
com AIJP e 7,1 mL/h em pacientes pediátricos com AIJS. A depuração
não linear, dependente da concentração, desempenha um papel
importante quando as concentrações de Tocilizumabe (substância
ativa) são baixas. Quando a via de depuração não linear está
saturada, isto é, com concentrações mais altas de Tocilizumabe
(substância ativa), a depuração é determinada principalmente pela
depuração linear. Devido à dependência da depuração total em
relação às concentrações séricas de Tocilizumabe (substância
ativa), t1/2 de Tocilizumabe (substância ativa) também é
dependente de concentração e pode ser calculada apenas em
determinado nível de concentração sérica.

Em pacientes com AR, no estado de equilíbrio, a meia-vida é de
até 11 dias para dose de 4 mg/kg e de 13 dias para 8 mg/kg a cada
quatro semanas, na administração intravenosa em pacientes com
artrite reumatoide. Para administração subcutânea, a meia-vida
aparente dependente de concentração é de até 13 dias para 162 mg
por semana e 5 dias para 162 mg em semanas alternadas em pacientes
com artrite reumatoide em estado de equilíbrio dinâmico. Em
concentrações séricas elevadas, quando a depuração total de
Tocilizumabe (substância ativa) é dominada pela depuração linear,
uma t1/2 terminal de aproximadamente 21,5 dias foi
derivada a partir de estimativas de parâmetro populacional.

Em pacientes com ACG, em estado de equilíbrio, t1/2
efetiva de Tocilizumabe (substância ativa) variou entre 18,3 e 18,9
dias para o esquema de 162 mg por semana e entre 4,2 e 7,9 dias
para 162 mg em semanas alternadas. Em concentrações séricas
elevadas, quando a depuração total de Tocilizumabe (substância
ativa) é dominada pela depuração linear, uma t1/2
efetiva de aproximadamente 32 dias foi derivada a partir de
estimativas de parâmetro populacional.

Em crianças com AIJP, a meia-vida de Tocilizumabe (substância
ativa) IV é de até 16 dias para as duas categorias de peso corporal
(dose de 8 mg/kg para peso corporal ≥ 30 kg ou dose de 10 mg/kg
para peso corporal abaixo de 30 kg) durante um intervalo de dosagem
no estado de equilíbrio.

Em crianças com AIJS, a meia-vida de Tocilizumabe (substância
ativa) IV é de até 23 dias para as duas categorias de peso corporal
(dose de 8 mg/kg para peso corporal ≥ 30 kg ou dose de 12 mg/kg
para peso corporal de abaixo de 30 kg) na semana 12.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito da
insuficiência hepática na farmacocinética de Tocilizumabe
(substância ativa).

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito da
insuficiência renal na farmacocinética de Tocilizumabe (substância
ativa).

Na análise de farmacocinética populacional, a maioria dos
pacientes com AR e ACG apresentava função renal normal ou
insuficiência renal leve. Insuficiência renal leve (depuração de
creatinina estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault) não teve
impacto na farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa).

Aproximadamente um terço dos pacientes no estudo WA28119 tiveram
insuficiência renal moderada na linha de base (depuração de
creatinina estimada de 30 – 59 mL/min). Nestes pacientes, nenhum
impacto na exposição ao Tocilizumabe (substância ativa) foi
notado.

O ajuste da dose não é necessário para pacientes com
insuficiência renal leve ou moderada.

Outras populações especiais

A análise da farmacocinética populacional de pacientes adultos
com AR e ACG demonstrou que sexo e raça não afetam a
farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa). Não é
necessário ajuste de dose nesses fatores demográficos.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
Tocilizumabe (substância ativa). Dados pré-clínicos disponíveis
mostraram a contribuição da citocina pleiotrópica IL-6 para a
progressão maligna e resistência à apoptose de diversos tipos de
câncer. Os dados não sugerem risco significativo para início e
progressão de câncer durante terapia com Tocilizumabe (substância
ativa). Além disso, em um estudo de toxicidade crônica conduzido
durante seis meses em macacos Cynomolgus, não foram
observadas lesões proliferativas nem tampouco em camundongos
deficientes em IL-6 que apresentam depleção crônica de IL-6.

Mutagenicidade

Estudos padrão de genotoxicidade em células procarióticas e
eucarióticas foram todos negativos.

Comprometimento da fertilidade

Dados pré-clínicos não sugerem efeitos de um análogo de
Tocilizumabe (substância ativa) na fertilidade. Não foram
observados efeitos em órgãos endócrinos ou do sistema reprodutor em
um estudo de toxicidade crônica em macacos Cynomolgus nem
alteração do desempenho reprodutivo em camundongos machos e fêmeas
deficientes em IL-6.

Teratogenicidade

Quando Tocilizumabe (substância ativa) foi administrado a
macacos Cynomolgus no início da gestação, não foram
observados efeitos deletérios diretos ou indiretos na gestação ou
no desenvolvimento embriofetal.

Outros

Em um estudo de toxicidade embriofetal conduzido em macacos
Cynomolgus, observou-se discreto aumento no risco de
abortamento / óbito embriofetal após exposição sistêmica elevada
(acima de 100 vezes a exposição em humanos) no grupo que recebeu
dose alta de 50 mg/kg/dia, em comparação com os grupos que
receberam placebo ou dose baixa. A incidência de aborto ocorreu
dentro do histórico previsto para macacos Cynomolgus em
cativeiro, e casos isolados de aborto / óbito embrionário não
demonstraram relação com a dose e duração do tratamento com
Tocilizumabe (substância ativa). Embora a IL-6 não pareça ser uma
citocina fundamental para o crescimento fetal ou para o controle
imunológico da interface maternofetal, a relação entre esse achado
e Tocilizumabe (substância ativa) não pode ser excluída.

Observou-se a transferência de um análogo murino (componente
genético) de Tocilizumabe (substância ativa) no leite de
camundongos lactantes.

O tratamento com um análogo murino não resultou em toxicidade em
ratos jovens. Em particular, não houve comprometimento do
crescimento esquelético, função imunológica e maturação sexual.

O perfil de segurança não clínico de Tocilizumabe (substância
ativa) no macaco Cynomolgus não sugere diferença entre as
vias de administração IV e SC.

Fonte: Bula do profissional do medicamento
Actemra.

Cuidados de Armazenamento do Actemra

Actemra deve ser armazenado entre 2 e 8 ºC e protegido da luz.
Não congelar. Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para
proteger da luz.

O profissional da saúde saberá como armazenar este medicamento
depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos

A solução de Actemra para infusão intravenosa é um líquido
transparente a opalescente (turvo), de incolor a amarelo pálido, e
não contém conservantes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Actemra

MS – 1.0100.0655.

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ n° 6942.

Fabricado para

F. Hoffmann-La Roche Ltd.,
Basileia, Suíça.

Fabricado por:

Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd.,
Tochigi, Japão.

Embalado por:

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020 – CEP 22775-109
Rio de Janeiro – RJ.
CNPJ: 33.009.945/0023-39.

SAC – 0800 7720 289.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Actemra, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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