Doxelib

Câncer de mama adjuvante

O docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e
ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes
com câncer de mama operável com linfonodo positivo.

O docetaxel tri-hidratado em associação com
doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento
adjuvante de pacientes com câncer de mama operável, linfonodo
negativo, com um ou mais fatores de alto risco:

• Tamanho do tumor gt; 2 cm;
• Idade lt; 35 anos;
• Status de receptor hormonal negativo
• Tumor grau 2 ou 3.

A doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de docetaxel
tri-hidratado em associação com trastuzumabe (AC-TH) é indicado
para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama
operável cujos tumores superexpressam HER2.

O docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe e
carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante de
pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam
HER2.

Câncer de mama metastático

O docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina é
indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama
localmente avançado ou metastático que não receberam terapia
citotóxica prévia para esta condição.

O docetaxel tri-hidratado em monoterapia é indicado para o
tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou
metastático após falha de terapia citotóxica. Na quimioterapia
prévia deve ser incluída a administração de antraciclina ou agente
alquilante.

O docetaxel tri-hidratado em associação com capecitabina é
indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama
localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia
citotóxica. Na terapia prévia deve ser incluída a administração de
antraciclina.

O docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe é
indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama
metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não
receberam quimioterapia para doença metastática.

Câncer de pulmão de não pequenas células

O docetaxel tri-hidratado é indicado para o tratamento de
pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células localmente
avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia
prévia.

O docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina é
indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não
pequenas células irressecáveis, localmente avançado ou metastático
que não tenham recebido previamente quimioterapia para esta
condição.

Câncer de ovário

O docetaxel tri-hidratado é indicado para o tratamento de
carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de
primeira linha ou subsequente.

Câncer de próstata

O docetaxel tri-hidratado em associação com prednisona ou
prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer
de próstata metastático androgênio independente (refratário a
hormônio).

Adenocarcinoma gástrico

O docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e
fluoruracila é indicado para o tratamento de pacientes com
adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da
junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para
a doença avançada.

Câncer de cabeça e pescoço

O docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e
fluoruracila é indicado para o tratamento de indução de pacientes
com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente
avançado na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe.

Contraindicação do Doxelib

Docetaxel tri-hidratado não deve ser utilizado nos
seguintes casos:

• Em pacientes com história de reações alérgicas severas ao
  docetaxel ou ao polissorbato 80;
• Em pacientes com contagem do número de neutrófilos (quantidade
  de um certo tipo de células brancas do sangue) lt; 1.500
  células/mm³;
• Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também
  são aplicáveis quando associados com docetaxel trihidratado.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
pediátricos.

Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes
com insuficiência hepática severa;

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Como usar o Doxelib

Instruções de preparo

A solução concentrada de docetaxel tri-hidratado é uma solução
oleosa incolor a amarela, contendo o equivalente a 40 mg/mL de
docetaxel anidro em polissorbato 80.

O frasco ampola de docetaxel tri-hidratado 20 mg
contém

20 mg/0,5 mL (volume de preenchimento: 24,4 mg/0,61 mL).

O frasco ampola de docetaxel tri-hidratado 80 mg
contém

80 mg/2,0 mL (volume de preenchimento: 94,4 mg/2,36 mL) de
docetaxel anidro.

O diluente de docetaxel tri-hidratado é uma solução estéril
incolor a 13% de álcool etílico em água para injeção.

O frasco ampola do diluente de docetaxel tri-hidratado
20 mg contém

1,5 mL da solução alcoólica 13% (volume preenchido de 1,98
mL).

O frasco ampola do diluente de docetaxel tri-hidratado
80 mg contém

6 mL da solução alcoólica 13% (volume preenchido de 7,33
mL).

Volumes de preenchimento

Foram estabelecidos excessos proporcionais durante o
desenvolvimento de docetaxel trihidratado a fim de compensar as
perdas de líquidos durante as preparações das pré-misturas, pelo
fato da solução concentrada ser um líquido muito viscoso; pela
formação de espuma devido à presença do polissorbato; ou pela
possível adesão da solução concentrada às paredes do frasco e ao
volume “morto”.

Desta maneira, a utilização de excessos proporcionais dos
volumes, tanto da solução concentrada como do diluente, mantêm a
concentração declarada de 10 mg/mL da solução pré-mistura para
infusão, garantindo volumes extraíveis mínimos de 2 mL e 8 mL, para
docetaxel trihidratado 20 mg e docetaxel tri-hidratado 80 mg,
respectivamente.

Para garantir a correta concentração da solução a ser infundida,
as instruções devem ser estritamente seguidas, com a extração e a
transferência total dos conteúdos dos respectivos diluentes,
correspondentes respectivamente às quantidades declaradas de 20 mg
e 80 mg, em cada frasco ampola.

Somente então deve proceder-se a diluição da quantidade
determinada da solução pré-mistura, de acordo com o protocolo de
cada paciente, para uma diluição posterior em solução fisiológica
0,9% ou em solução glicosada 5%.

Não deve ser utilizada uma formulação contendo dois
frascos ampola (concentrado para infusão e diluente) com a
formulação contendo apenas um frasco ampola (concentrado para
infusão).

Recomendações para o manuseio seguro

O docetaxel tri-hidratado é um agente antineoplásico, e assim
como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter
cautela na manipulação e no preparo das suas soluções.

Todos os procedimentos para manuseio, dispensação e
descarte adequado de fármacos e medicamentos antineoplásicos devem
ser considerados

Todo o procedimento de manuseio e dispensação devem ser
realizados por pessoal altamente treinado, qualquer manipulação
deve ser realizada em capela de fluxo laminar, mediante material de
proteção adequado como luvas, máscaras e vestimenta apropriada.

Deve ser evitado o contato acidental da preparação citotóxica
com os olhos, pele ou mucosa.

Em caso de contato acidental com a pele, a região deve ser
imediatamente lavada com água e sabão em abundância, sem
esfregação. No caso de contato acidental da solução concentrada,
pré- mistura ou para infusão com a pele: a região deve ser lavada
abundantemente com água e sabão, imediata e completamente, sem
esfregar. No caso de contato com membranas mucosas, lavar imediata
e completamente com água.

Qualquer preparação citotóxica não deve ser manipulada por
funcionárias que possam estar grávidas. Todos os dispositivos
utilizados na reconstituição (seringas, agulhas, etc.) devem ser
adequada e cuidadosamente descartados.

Em caso de derramamento acidental, o acesso ao local deve ser
restrito. O líquido derramado deve ser absorvido
mediante toalhas absorventes próprias e a área contaminada
limpa com água, sabão e desinfetante adequado. O material utilizado
deve ser descartado em contêineres e/ou sacos plásticos duplos,
próprios para o descarte.

O rótulo deve conter os seguintes dizeres ‘

Lixo tóxico para
incineração’. 

A incineração deve ser a 1100°C.

Preparo da solução pré-mistura de docetaxel
tri-hidratado

1. Com o auxílio de uma seringa com agulha, retirar assepticamente
   do frasco ampola a quantidade total do diluente, através da
   inversão parcial do frasco ampola. A quantidade total do diluente
   contido na seringa deve ser injetada no frasco ampola de docetaxel
   tri-hidratado concentrado;

2. Misturar o conteúdo manualmente por meio de inversões repetidas
   durante pelo menos 45 segundos. Não agitar, para evitar a formação
   de espuma excessiva;

3. Manter a solução em repouso durante cinco minutos em
   temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Verificar visualmente a
   solução obtida quanto a sua homogeneidade e limpidez. Mesmo após os
   cinco minutos de repouso, é normal a presença de espuma, pela
   presença de polissorbato 80 na formulação;

4. Esta solução denominada pré-mistura (10 mg/mL de docetaxel
   anidro) apresenta estabilidades química e física comprovadas até
   oito horas, quando conservada sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) ou
   em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Preparo da solução para infusão 

1. A solução pré-mistura contém 10 mg/mL de docetaxel. Pode ser
   necessário mais de um frasco de solução pré- mistura de docetaxel
   tri-hidratado para obtenção da dose necessária ao paciente;

2. Com base na dose requerida para o paciente (expressa em mg),
   retirar assepticamente o volume necessário de solução pré-mistura
   de docetaxel tri-hidratado10 mg/mL com o auxílio de uma seringa com
   agulha. Por exemplo: uma dose de 140 mg de docetaxel requer 14 mL
   de solução pré-mistura de docetaxel tri-hidratado;
3. Transferir o volume extraído para uma bolsa ou frasco de
   infusão com 250 mL de solução fisiológica 0,9% ou com solução
   glicosada a 5%. Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de
   docetaxel, utilizar um volume superior de veículo de infusão, não
   excedendo a concentração de 0,74 mg/mL de docetaxel;

4. Misturar o conteúdo da bolsa ou do frasco de infusão
   manualmente, através de movimento oscilante;

A solução para infusão de docetaxel tri-hidratado deve ser
administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um
período de quatro horas, incluindo uma hora de infusão, em
condições de temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e
luminosidade normal. A solução para infusão de docetaxel é
supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Na
ocorrência de cristais, a solução deve ser descartada.

Importante:

O docetaxel tri-hidratado deve ser administrado separadamente de
outros medicamentos. Não é recomendado o contato da solução
concentrada de docetaxel tri-hidratado com equipamentos ou
dispositivos plastificantes de PVC. Entretanto, a solução para
infusão de docetaxel tri-hidratado é compatível com os materiais e
dispositivos mais comumente utilizados, incluindo o PVC.

Preparação para administração

Como regra geral, antes de sua administração, as medicações para
uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à
presença de partículas em suspensão e quanto à descoloração, sempre
que a solução e o recipiente permitirem. Se a solução pré-mistura
ou a solução para infusão de docetaxel tri-hidratado apresentar
algum precipitado, estas devem ser descartadas.

Posologia

Informações Gerais

Uma pré-medicação com corticosteroide (veja a seguir para câncer
de próstata) como 16 mg/dia (por exemplo 8 mg duas vezes ao dia) de
dexametasona oral durante 3 dias, com início no dia anterior à
administração de docetaxel, a menos que contraindicada, pode ser
utilizada.

Para câncer de próstata, determinado o uso associado de
prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é
dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão
de docetaxel tri-hidratado.

Pode ser utilizado o tratamento profilático com G-CSF para
abrandar o risco de toxicidades hematológicas.

O docetaxel é administrado por infusão de 1 hora a cada 3
semanas.

Câncer de mama adjuvante

No tratamento adjuvante do câncer de mama operável de linfonodo
positivo e de linfonodo negativo, a posologia recomendada de
docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m² , administrada 1
hora após a administração de doxorrubicina 50 mg/m² e
ciclofosfamida 500 mg/m² , a cada 3 semanas durante 6
ciclos (regime TAC).

No tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama
operável cujos tumores superexpressam HER2, a dose recomendada de
docetaxel tri-hidratado é a seguinte

AC-TH

AC (ciclos 1 – 4)

Doxorrubicina (A) 60 mg/m² seguida por ciclofosfamida
(C) 600 mg/m² administrada a cada três semanas por 4
ciclos.

TH (ciclos 5 – 8)

Docetaxel (T) 100 mg/m² administrada a cada três
semanas por 4 ciclos e trastuzumabe (H) administrada semanalmente
conforme descrito abaixo.

Ciclo 5 (iniciando três semanas após o último ciclo de
AC)

Ciclos 6 – 8

O trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1
ano.

TCH

TCH (ciclos 1 – 6)

Docetaxel (T) 75 mg/m² e carboplatina (C) com AUC de
6 mg/mL/min administrado a cada três semanas e trastuzumabe (H)
administrado semanalmente conforme descrito abaixo.

Ciclo 1

Ciclos 2 – 6

Câncer de mama metastático

Em tratamento de primeira linha do câncer de mama, a posologia
recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² na terapia
associada com doxorrubicina 50 mg/m².

Para a associação de docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, a
posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100
mg/m² a cada três semanas, com trastuzumabe administrado
semanalmente. Para a dosagem e administração de trastuzumabe, veja
a bula do fabricante do produto à base de trastuzumabe.

Em tratamento de segunda linha do câncer de mama, a posologia
recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m² em
monoterapia.

Para pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia
recomendada de docetaxel tri-hidratado em monoterapia é de 100
mg/m² , administrada em infusão de 1 hora, a cada 3
semanas.

A dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75
mg/m² a cada três semanas, quando associada com
capecitabina administrada por via oral a 1.250 mg/m² 2
vezes ao dia (dentro de 30 minutos após a refeição) durante 2
semanas seguida por um período de 1 semana de descanso.

Para a dose de capecitabina calculada de acordo com a área da
superfície corpórea, veja as instruções recomendadas em bula pelo
fabricante do produto à base de capecitabina. Em caso de terapia
combinada, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de
75 mg/m² em associação com doxorrubicina (50 mg/m²).

Câncer de pulmão de não pequenas células

Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não
pequenas células, a posologia recomendada de docetaxel trihidratado
é de 75 a 100 mg/m² em monoterapia, e de no máximo 75
mg/m² em caso de associaçãmo com derivados de platina,
administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

Câncer de ovário

Para pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia
recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m² ,
administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente
durante a primeira e a segunda infusões de docetaxel tri-hidratado,
devido ao risco de reações de hipersensibilidade.

Câncer de próstata

Para câncer de próstata, a dose recomendada de docetaxel
tri-hidratado é 75 mg/m² a cada 3 semanas. Administrar
continuamente prednisona ou prednisolona 5 mg, via oral, duas vezes
ao dia.

Adenocarcinoma gástrico

Para adenocarcinoma gástrico, a dose recomendada de docetaxel
tri-hidratado é 75 mg/m² com 1 hora de infusão, seguida
por cisplatina 75 mg/m² , com 1 a 3 horas de infusão
(ambos somente no dia 1), seguida por fluoruracila 750
mg/m² por dia administrado com infusão contínua de 24
horas por 5 dias, iniciando no final da infusão da cisplatina.

O tratamento é repetido a cada três semanas. Os pacientes devem
receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para
a administração de cisplatina. O G-CSF profilático deve ser
utilizado para aliviar o risco de toxicidades hematológicas.

Câncer de cabeça e pescoço

Pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e
hidratação apropriada (antes e após a administração de cisplatina).
A profilaxia para as infecções neutropênicas deve ser administrada.
Todos os pacientes no braço contendo docetaxel tri-hidratado dos
estudos TAX 323 e TAX 324 receberam antibióticos profiláticos.

Indução por quimioterápicos seguida por radioterapia
(TAX 323)

Para o tratamento de indução de carcinoma de células escamosas
de cabeça e pescoço inoperável localmente avançado (SCCHN), a dose
recomendada de docetaxel tri-hidratado é 75 mg/m² por 1
hora de infusão seguida por cisplatina 75 mg/m² superior
a 1 hora no dia 1, seguida por fluoruracila em infusão contínua a
750 mg/m² por dia por 5 dias. Este regime é administrado
a cada 3 semanas por 4 ciclos. Após a quimioterapia, os pacientes
devem receber radioterapia.

Indução por quimioterápicos seguida por
quimiorradioterapia (TAX 324)

Para o tratamento de indução em pacientes com SSCHN localmente
avançado (não ressecável, cura cirúrgica baixa ou preservação do
órgão), a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é 75
mg/m₂ por 1 hora de infusão intravenosa no dia 1,
seguida de cisplatina 100 mg/m² administrada por 30
minutos a 3 horas de infusão, seguida por fluoruracila 1000
mg/m² /dia em infusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este
regime é administrado a cada 3 semanas por 3 ciclos. Após a
quimioterapia, os pacientes devem receber quimiorradioterapia.

Para modificações nas doses de cisplatina e fluoruracila, seguir
as instruções da bula recomendadas pelo fabricante do produto.

Não há estudos dos efeitos de docetaxel tri-hidratado
administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e
para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve
ser somente por via intravenosa.

Ajuste posológico durante o tratamento

Informações Gerais

O docetaxel tri-hidratado não deve ser administrado até que a
contagem neutrofílica seja ≥ 1.500 células/mm³.

Os pacientes que apresentaram neutropenia febril, contagem de
neutrófilos lt;500 células/mm³ durante mais de uma semana, reações
cutâneas severas ou cumulativas ou sinais e/ou sintomas
neurossensoriais severos durante a terapia com docetaxel
tri-hidratado, deverão ter a dose reduzida de 100 mg/m² para 75
mg/m² e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m².

Caso o paciente continue a apresentar as mesmas reações com a
dose de 60 mg/m², o tratamento deve ser descontinuado.

Alternativamente, pode-se utilizar tratamento profilático com
G-CSF em pacientes com neutropenia febril ou infecção severa
anteriores, com o intuito de manter a intensidade da dose.

Terapia associada com docetaxel tri-hidratado para
câncer de mama

Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes
que recebem terapia adjuvante com docetaxel trihidratado,
doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) para câncer de mama.

As pacientes que apresentam neutropenia febril e/ou infecção
neutropênica devem ter suas doses de docetaxel tri-hidratado
reduzidas a 60 mg/m² em todos os ciclos
subsequentes. As pacientes que apresentam estomatite de Grau 3
ou 4 devem ter suas doses diminuídas para 60 mg/m².

As pacientes que receberam terapia adjuvante com AC-TH ou TCH
para câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 e
que apresentam um episódio de infecção ou neutropenia febril devem
receber G-CSF profilático em todos os ciclos subsequentes.

Para um segundo episódio de infecção ou neutropenia febril, as
pacientes devem continuar com G-CSF profilático e docetaxel
tri-hidratado será reduzido de 100 mg/m² a 75
mg/m² (no regime AC-TH); docetaxel tri-hidratado será
reduzido de 75 mg/m² a 60 mg/m² (no regime
TCH).

Entretanto, na prática clínica, a neutropenia poderia ocorrer no
ciclo 1. Deste modo, G-CSF deve ser utilizado em consideração ao
risco neutropênico da paciente nas recomendações atuais.

Dependendo do regime de tratamento, as pacientes que apresentam
estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter sua dose diminuída de 100
mg/m² para 75 mg/m² (no regime AC-TH) ou de
75 mg/m² para 60 mg/m² (no regime TCH).

Para as alterações na dose de capecitabina quando associada com
docetaxel, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante
do produto à base de capecitabina.

Para pacientes que estão desenvolvendo a primeira ocorrência de
toxicidade de Grau 2 que persista até o próximo tratamento com
docetaxel tri-hidratado/capecitabina, postergar o tratamento até
apresentar toxicidade de Grau 0-1 e retomar 100% da dose
original.

Para pacientes que estão desenvolvendo a segunda ocorrência de
toxicidade de Grau 2 ou a primeira ocorrência de toxicidade de Grau
3, em qualquer período durante o ciclo de tratamento, postergar o
tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0-1, depois retomar o
tratamento com docetaxel tri-hidratado na dose de 55
mg/m².

Para qualquer ocorrência subsequente de toxicidade ou qualquer
toxicidade de Grau 4, descontinuar a dose de docetaxel
tri-hidratado.

Para as alterações na dose de docetaxel tri-hidratado devido à
insuficiência hepática, consulte ‘Precauções do Docetaxel’.

Associação com docetaxel tri-hidratado para câncer de
pulmão de não pequenas células

Para pacientes que receberam inicialmente docetaxel
tri-hidratado 75 mg/m² em combinação com cisplatina e
cujo nadir de contagem plaquetária durante o período anterior ao
tratamento foi lt; 25.000 células/mm³ ou em pacientes
que apresentaram neutropenia febril, ou em pacientes com
toxicidades não hematológicas sérias, a dose de docetaxel
trihidratado em ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65
mg/m².

Para os ajustes de dose da cisplatina, seguir as instruções da
bula recomendadas pelo fabricante do produto.

Terapia associada de docetaxel tri-hidratado com
cisplatina e fluoruracila para câncer gástrico ou câncer de cabeça
e pescoço

Os pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação
com cisplatina e fluoruracila devem receber antieméticos e
hidratação apropriada de acordo com as normas institucionais
atuais. O G-CSF deve ser administrado para aliviar o risco de
complicações relacionadas à neutropenia.

Apesar da utilização do G-CSF, se ocorrer um episódio de
neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção
neutropênica, a dose de docetaxel tri-hidratado deve ser reduzida
de 75 para 60 mg/m².

Caso ocorram episódios subsequentes de neutropenia complicada, a
dose de docetaxel tri-hidratado deve ser reduzida de 60 para 45
mg/m².

No caso de trombocitopenia grau 4, a dose de docetaxel
tri-hidratado deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m².

Os pacientes não devem ser tratados novamente com ciclos
subsequentes de docetaxel tri-hidratado até que os neutrófilos se
restabeleçam para um nível gt; 1.500 células/mm³ e as
plaquetas se restabeleçam para um nível gt; 100.000
células/mm³.

Interromper o tratamento se estas toxicidades persistirem.

Modificações na dose recomendada para as toxicidades em
pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com
cisplatina e fluoruracila (5-FU)

Para ajustes na dose de cisplatina e fluoruracila, verificar na
bula dos respectivos produtos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Com base nos dados farmacocinéticos obtidos com a administração
de 100 mg/m² de docetaxel tri-hidratado em monoterapia,
a dose recomendada para pacientes que apresentam simultaneamente
aumento de transaminases (TGP e/ou TGO) gt; 1,5 vezes o limite
superior da normalidade e de fosfatase alcalina gt; 2,5 vezes o
limite superior da normalidade é de 75 mg/m².

Em pacientes com nível plasmático de bilirrubina maior do que o
limite superior da normalidade e/ou níveis de TGP e TGO gt; 3,5
vezes o limite superior da normalidade associado a níveis de
fosfatase alcalina gt; 6 vezes o limite superior da normalidade,
não se deve realizar ajuste posológico e docetaxel tri-hidratado
não deve ser utilizado, a menos que estritamente indicado.

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência
hepática tratados com docetaxel tri-hidratado em terapia
combinada.

Crianças

A eficácia e segurança da administração de docetaxel
tri-hidratado em crianças ainda não foram estabelecidas.

Idosos

Com base na análise farmacocinética desta população, não há
necessidade de instruções especiais na administração de docetaxel
tri-hidratado em idosos.

Para a redução na dose de capecitabina quando associada com
docetaxel, ver as instruções recomendadas em bula pelo fabricante
do produto à base de capecitabina.

Precauções do Doxelib

O docetaxel tri-hidratado deve ser administrado somente sob
supervisão médica com experiência na utilização de agentes
quimioterápicos.

Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados devido
à possibilidade da ocorrência de reações de hipersensibilidade.

Durante a infusão, recomenda-se a realização de cuidadosa
monitorização das funções vitais.

Um corticosteroide oral, (veja a seguir para câncer de próstata)
como dexametasona 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia)
durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de
docetaxel, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e
a severidade da retenção hídrica, assim como, a severidade das
reações de hipersensibilidade.

O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é
dexametasona oral, 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da
infusão de docetaxel tri-hidratado.

Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama
operável com linfonodo positivo: na análise de acompanhamento de 55
meses do estudo clínico TAX 316, o hazard ratio (HR) para período
livre de doença de TAC (docetaxel tri-hidratado em associação com
doxorrubicina e ciclofosfamida) comparado com FAC (doxorrubicina em
associação com fluoruracila e ciclofosfamida) foi de 0,72 (IC =
0,59 – 0,88; p=0,0010) para a população global do estudo. Na
análise de subgrupos nas pacientes com 1 a 3 linfonodos acometidos,
o HR foi de 0,61 (IC = 0,46 – 0,82; p=0,0009), enquanto que para 4
linfonodos ou mais, o HR foi de 0,82 (IC = 0,63 – 1,08;
p=0,1629).

Pacientes com 4 linfonodos ou mais: o efeito benéfico de TAC não
foi provado em pacientes com 4 linfonodos ou mais (37% da
população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco
de recidiva neste grupo de pacientes.

O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente
definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.

Reações de hipersensibilidade

Os pacientes devem ser atentamente observados quanto à
ocorrência de reações de hipersensibilidade, especialmente durante
a primeira e a segunda infusão.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade minutos após o
início da infusão de docetaxel tri-hidratado, sendo que devem estar
disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e
broncoespasmo.

Foram relatadas em pacientes que receberam pré-medicação,
reações severas, tais como rash/eritema generalizados, hipotensão
severa, broncoespasmo ou muito raramente anafilaxia fatal.

Reações de hipersensibilidade requerem descontinuação imediata
de docetaxel e terapia apropriada. Pacientes que desenvolveram
reações de hipersensibilidade severa não devem ser retratados com
docetaxel.

Pacientes que, previamente, apresentaram reações de
hipersensibilidade com paclitaxel, podem desenvolver reações de
hipersensibilidade potencialmente fatais ao docetaxel.

Neutropenia

O nadir neutrofílico ocorreu com uma mediana de 7 dias, porém
este intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente
pré-tratados.

Deve-se realizar frequente monitorização do hemograma completo
de todos os pacientes que estejam recebendo docetaxel.

Os pacientes devem ser novamente tratados com docetaxel somente
quando a contagem de neutrófilos retomar um nível ≥ 1.500
células/mm³.

Nos pacientes tratados com docetaxel em associação com
cisplatina e fluoruracila (TCF) ocorreram neutropenia febril e/ou
infecção neutropênica nos índices mais baixos quando pacientes
receberam G-CSF profilático.

Os pacientes tratados com TCF devem receber G-CSF profilático
para aliviar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril,
neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Os pacientes
recebendo TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Em pacientes tratados com docetaxel em associação com
doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), neutropenia febril e/ou
infecção neutropênica ocorreram em níveis mais baixos quando os
pacientes receberam G-CSF profilático primário.

Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes
que recebem terapia adjuvante com TAC para câncer de mama de modo a
minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril,
neutropenia prolongada ou infecção neutropênica).

Pacientes recebendo TAC devem ser rigorosamente
monitorizados.

Reações gastrintestinais

Recomenda-se cuidado para pacientes com neutropenia,
particularmente para o risco de desenvolver complicações
gastrintestinais.

Pode-se desenvolver enterocolite a qualquer momento, podendo
levar à morte logo no início do tratamento. Os pacientes devem ser
cuidadosamente monitorados para manifestações recentes de
toxicidade gastrointestinal severa.

Reações cutâneas

Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma
das mãos e planta dos pés), com edema seguido por descamação.

Sistema nervoso

O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas neurossensoriais
severos foi observado e requer uma redução de dose.

Foram relatados graves sintomas neurossensoriais, tais como
parestesia, disestesia, dor, podendo ser necessário a redução da
dose ou interrupção do tratamento.

Toxicidade cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam
a associação de docetaxel e trastuzumabe, particularmente após
quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou
epirrubicina). Esta pode ser moderada a severa e foi associada com
morte.

Arritmia ventricular incluindo taquicardia ventricular (algumas
vezes fatal) foi relatada em pacientes tratados com docetaxel em
combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila
e/ou ciclofosfamida. Recomenda-se avaliação cardíaca
basal.

Distúrbios oculares

Edema Macular Cistoide (EMC) foi relatado em pacientes tratados
com docetaxel, bem como com outros taxanos.

Pacientes com visão comprometida devem ser submetidos tão logo a
um exame oftalmológico completo. Em caso de diagnóstico de EMC, o
tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e tratamento
apropriado deve ser iniciado.

Leucemia

No tratamento adjuvante do câncer de mama, o risco de
mielodisplasia tardia ou leucemia mieloide requer acompanhamento
hematológico.

Excipientes

A quantidade de etanol no docetaxel pode ser prejudicial em
pacientes que sofrem de alcoolismo e também deve ser considerada em
mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em crianças e nos
pacientes do grupo de risco, como pacientes com insuficiência
hepática ou com epilepsia.

Devem ser considerados possíveis efeitos sobre o Sistema Nervoso
Central.

A quantidade de etanol no docetaxel pode alterar o efeito de
outros medicamentos.

A quantidade de etanol no docetaxel pode prejudicar a capacidade
de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

O docetaxel mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e
ratos; além de reduzir a fertilidade de ratos. Docetaxel pode
causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas.
Portanto, docetaxel não deve ser utilizado durante a gravidez.

Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com docetaxel
devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez e a informar
imediatamente o médico caso isto ocorra.

Não se sabe se docetaxel é excretado no leite materno. Devido às
potenciais reações adversas do docetaxel em lactentes, a
amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com
docetaxel.

A quantidade de etanol no docetaxel pode ser prejudicial em
mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Alteração na capacidade de dirigir veículos e/ou operar
máquinas

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a
capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. A quantidade de
etanol no docetaxel e os efeitos colaterais do produto podem
prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Portanto, os pacientes devem ser avisados sobre o potencial
impacto dos efeitos colaterais do produto na capacidade de dirigir
ou operar máquinas, e devem ser avisados para não conduzirem
veículos ou operarem máquinas se eles apresentarem esses efeitos
colaterais durante o tratamento.

Pacientes pediátricos

Eficácia não foi estabelecida em crianças.

Pacientes idosos

Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de
idade ou mais, tratados com a associação de docetaxel e
capecitabina mostraram um aumento na incidência de eventos adversos
grau 3 e 4 relacionados ao tratamento, sérios eventos adversos
relacionados ao tratamento e exclusão precoce do tratamento foram
devido aos eventos adversos comparados aos de pacientes com menos
de 60 anos de idade.

A proporção de pacientes idosos foi de 5,5% e 6,6% nos regimes
AC-TH e TCH, respectivamente e é muito limitado para permitir
conclusões a respeito dos eventos adversos por idade (lt; 65 anos
versus ≥ 65 anos).

No estudo conduzido em pacientes com NSCLC que não receberam
quimioterapia prévia (TAX 326), 148 pacientes no grupo docetaxel +
cisplatina tinham 65 anos de idade ou mais e 15 pacientes tinham 75
anos de idade ou mais; no geral, não foi observada nenhuma
diferença total na efetividade quando pacientes mais idosos foram
comparados aos pacientes mais jovens.

Nos pacientes idosos no grupo docetaxel tri-hidratado +
cisplatina, houve uma maior tendência à diarreia e neurotoxicidade
de Grau 3/4 (ambas mais frequentes e severas) em comparação ao
grupo vinorelbina + cisplatina.

De 333 pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas no
estudo de câncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tinham 65
anos de idade ou mais e 68 pacientes tinham mais que 75 anos. Não
foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e
mais jovens.

Em pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas, a
incidência de anemia, infecção, alterações nas unhas, anorexia,
perda de peso ocorreu em proporção ≥10% maior que em pacientes com
65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.

Dentre os 221 pacientes tratados com docetaxel em associação com
cisplatina e fluoruracila no estudo do câncer gástrico (TAX325), 54
tinham 65 anos de idade ou mais e 2 pacientes tinham mais de 75
anos de idade. Neste estudo, o número de pacientes que tinham 65
anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles
reagem diferentemente dos pacientes mais jovens.

Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais
elevada nos pacientes idosos comparada aos pacientes mais jovens. A
incidência dos seguintes eventos adversos (todos os graus):
letargia, estomatite, diarreia, neutropenia febril/infecção
neutropênica ocorreram nos valores ≥ 10% mais elevado em pacientes
que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais
jovens. Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser
rigorosamente monitorizados.

Entre 174 e 251 pacientes que receberam tratamento de indução
com docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila (TPF)
para SCCHN nos estudos TAX 323 e 324, somente 18 (10%) e 32 (13%)
dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, respectivamente.

O número de pacientes idosos que receberam esse regime não foi
suficiente para determinar se pacientes idosos responderam
diferentemente dos pacientes mais jovens.

Retenção hídrica

Pacientes com retenção hídrica severa como efusão pleural,
efusão pericárdica e ascite devem ser rigorosamente
monitorizados.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes tratados com 100 mg/m² de docetaxel em
monoterapia, com níveis plasmáticos de transaminases (TGP e/ou TGO)
gt; 1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente a
níveis plasmáticos de fosfatase alcalina gt; 2,5 vezes o limite
superior da normalidade, apresentam maior risco de desenvolver
reações adversas severas como toxicidade fatal incluindo sepse e
hemorragia gastrintestinal, neutropenia febril, infecções,
trombocitopenia, estomatite e astenia.

A dose recomendada de docetaxel em pacientes com níveis elevados
nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/m².

Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado
basal e antes do início de cada ciclo.

Em pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina maiores que o
limite superior da normalidade e/ou TGP e TGO gt; 3,5 vezes o
limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis
plasmáticos de fosfatase alcalina gt; 6 vezes o limite superior da
normalidade, não se recomenda a realização de ajuste posológico e
docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente
indicado.

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência
hepática tratados com docetaxel em associação. A quantidade de
etanol no docetaxel deve ser considerada quando for administrado a
pacientes com insuficiência hepática.

Reações Adversas do Doxelib

As reações adversas consideradas possíveis ou provavelmente
relacionadas à administração de docetaxel foram observadas em
pacientes tratados em monoterapia ou em associação, com parâmetros
da função hepática normais no estado basal.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as
reações adversas:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam
  este medicamento).

Reações hematológicas

Diminuição da produção de células sanguíneas e outras
reações adversas relacionadas ao sangue incluem: 

Muito comuns

Neutropenia (96,6% dos casos) foi a reação adversa mais
frequente em pacientes que não receberam fator estimulador de
colônias de granulócitos e mostrou-se reversível e não cumulativa
(atingiu-se o nadir em média no sétimo dia e a duração mediana da
neutropenia severa (76,4%, lt; 500 células/mm³) foi de
sete dias); neutropenia grau 3/4 (32%) em pacientes tratados
com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe; neutropenia febril
(11,8%), episódios infecciosos (20%) e anemia (lt; 11g/dL): 90,4%)
foram relatadas em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado
em monoterapia na dose de 100 mg/m².

Comuns

Infecções severas (4,6%) associadas com a contagem de
neutrófilos lt; 500 células/mm³, trombocitopenia
lt;100.000 células/mm³ (7,8%), episódios de hemorragia
(2,4%) (raramente associada com trombocitopenia severa lt; 50.000
células/mm³), episódios infecciosos severos (5,7%,
incluindo sepse e pneumonia, fatal em 1,7%) e anemia severa [8,9%
(lt; 8g/dL)] foram relatadas em pacientes tratados com docetaxel
tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m²).

Incomum

Trombocitopenia severa (0,2%).

Reações de hipersensibilidade

Muito comuns

Reações de hipersensibilidade (25,9%), ocorrendo geralmente
dentro de poucos minutos após o início da infusão de docetaxel
tri-hidratado, usualmente são de intensidade leve a moderada. Os
sintomas frequentemente relatados com o uso de docetaxel
tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m² foram
rubor, rash com ou sem prurido, aperto no peito, dor
lombar, dispneia e febre medicamentosa ou calafrio.

Comuns

Reações de hipersensibilidade severas (5,3%) que desapareceram
após descontinuação da infusão e emprego de terapia apropriada.

Reações cutâneas

Muito comuns

Alterações nas unhas (27,9%), caracterizadas pela hipo ou
hiperpigmentação, dor e onicólise; reações cutâneas reversíveis
(56,6%) geralmente consideradas de intensidade leve a moderada.

lterações nas unhas (27,9%), caracterizadas pela hipo ou
hiperpigmentação, dor e onicólise; reações cutâneas reversíveis
(56,6%) geralmente consideradas de intensidade leve a moderada.

Geralmente ocorreram erupções dentro de uma semana após a
infusão de docetaxel tri-hidratado.

Comuns

Sintomas severos como erupção seguida por descamação, que
raramente causaram a interrupção ou descontinuação do tratamento
com docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100
mg/m², foram relatados com menor frequência (5,9%).

Em alguns casos vários fatores como infecções simultâneas, uso
concomitante de medicamentos e doenças pré-existentes pode ter
contribuído para o desenvolvimento destas reações.

Retenção hídrica

Reações adversas relacionadas à retenção hídrica foram obtidas
de 92 pacientes tratados com 100 mg/m² de docetaxel em
monoterapia, que também receberam 3 dias de administração de
pré-medicação, por meio de análise retrospectiva.

Muito comum

Retenção hídrica em 64,1% dos pacientes que receberam 3 dias de
pré-medicação.

Comum

Retenção hídrica severa (6,5%) em pacientes que receberam 3 dias
de pré-medicação.

Foram relatados eventos como edema periférico e com menor
frequência derrame pleural, derrame pericárdico, ascite e aumento
de peso.

O edema periférico geralmente inicia-se nas extremidades
inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso igual ou
superior a 3 Kg.

A retenção hídrica é cumulativa em incidência e severidade.

Em pacientes tratados com 100 mg/m² de docetaxel
tri-hidratado em monoterapia, a dose cumulativa mediana para
interrupção do tratamento foi superior a 1.000 mg/m² e o
tempo mediano para a reversibilidade da retenção hídrica foi de
16,4 semanas (intervalo de 0 a 42 semanas).

Em pacientes tratados com pré-medicação, o início da retenção
moderada e severa é retardado (dose cumulativa mediana: 818,9
mg/m²), quando comparados aos pacientes sem
pré-medicação (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m²);
contudo, relatou-se retenção hídrica em alguns pacientes durante os
primeiros ciclos do tratamento. A retenção hídrica não tem sido
acompanhada por episódios agudos de oligúria ou hipotensão.

Reações gastrintestinais

As seguintes reações gastrintestinais foram relatadas em
pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado em monoterapia na
dose de 100 mg/m².

Muito comuns

Náusea (40,5%), vômito (24,5%), diarreia (40,6%), anorexia
(16,8%), estomatite (41,8%), alteração do paladar (10,1%).

Comuns

Náusea severa (4%), vômito severo (3%), diarreia severa (4%),
dor abdominal (7,3%, sendo 1% dos casos severa), constipação
(9,8%), estomatite severa (5,3%), esofagite (1%) sangramento
intestinal (1,4%).

Incomuns

Constipação severa (0,2%), esofagite severa (0,4%), sangramento
intestinal severo (0,3%); • Rara: alteração severa do paladar
(0,07%).

Reações neurológicas

Muito comuns

Sinais e/ou sintomas neurossensoriais de intensidade leve a
moderada ocorreram em 50% dos pacientes no braço de docetaxel
tri-hidratado 100 mg/m² em monoterapia; eventos
neuromotores (13,8%) principalmente caracterizados por
fraqueza.

Comuns

Sintomas neurossensoriais severos (parestesia, disestesia, dor
incluindo ardor) foram observados em 4,1% dos pacientes com câncer
de mama metastático, necessitando interrupção do tratamento em 2%
dos casos; eventos neuromotores severos (4% dos casos)
principalmente caracterizados por fraqueza.

Quando estes sintomas ocorrerem, a dose deve ser ajustada. Em
caso de persistência dos sintomas, o tratamento deve ser
interrompido.

Pacientes que apresentaram neurotoxicidade nos estudos clínicos
e para os quais a informação de acompanhamento sobre a resolução
completa do evento está disponível, apresentaram reversão
espontânea dos sintomas com uma média de 81 dias do início
(variação: 0 a 741 dias).

Reações cardiovasculares

Os eventos cardiovasculares em pacientes que receberam
docetaxel tri-hidratado 100 mg/m² em monoterapia
consistiram em

Comuns

Hipotensão (3,8%), disritmia (4,1%) e hipertensão (2,4%).

Incomuns

Insuficiência cardíaca (0,5%); insuficiência cardíaca
sintomática (2,2% das pacientes que receberam docetaxel
tri-hidratado e trastuzumabe comparado a 0% das pacientes tratadas
somente com docetaxel tri-hidratado).

No braço com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, 64%
receberam anteriormente uma antraciclina como terapia adjuvante,
comparada com 55% no braço com docetaxel em monoterapia.

Reações Hepáticas

Comuns

Em pacientes tratados com 100 mg/m² de docetaxel
tri-hidratado em monoterapia, foram observados aumentos dos níveis
plasmáticos das transaminases (TGP/TGO), bilirrubina e fosfatase
alcalina, superiores a 2,5 vezes o limite superior da normalidade,
em menos de 5% dos pacientes.

Outros

Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado100
mg/m² em monoterapia, foram relatadas as seguintes
reações:

Muito comuns

Alopecia (79%); astenia (62,6% sendo severa em 11,2% dos casos);
mialgia (20%); dispneia (16,1%); dor generalizada ou localizada
(16,5%).

Comuns

Artralgia (8,6%); dispneia severa (2,7%); dor torácica (4,5%)
sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco; reações no
local de infusão, geralmente leves, ocorreram em 5,6% dos pacientes
e consistiram de hiperpigmentação, inflamação, vermelhidão ou
secura da pele, flebite ou extravasamento e inchaço da veia.

Incomuns

Alopecia severa (0,5%); dor generalizada ou localizada severa
(0,8%); dor torácica severa (0,4%) sem qualquer envolvimento
respiratório ou cardíaco.

De uma forma geral, os padrões de eventos adversos observados
nos pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em terapia
combinada com doxorrubicina são similares àqueles observados em
pacientes tratados com docetaxel trihidratado em monoterapia.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado no
tratamento adjuvante do câncer de mama operável linfonodo positivo,
e linfonodo negativo de alto risco – Eventos adversos clinicamente
importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo
docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e
ciclofosfamida (TAX 316)

Os dados a seguir referem-se a eventos adversos emergentes
relacionados ao tratamento (TEAEs) observados durante o período de
tratamento em 744 pacientes com câncer de mama linfonodo positivo
que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m²
a cada 3 semanas em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida
(TAX 316). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e
eventos de Grau 3/4 (G3/4):

Muito comuns

Anemia (92,1%), neutropenia (71,8%, G3/4: 65,3%), febre na
ausência de infecção (36,6%), trombocitopenia (39,5%), infecção
(29,2%), neutropenia febril (24,6%), infecção neutropênica (17,3%),
edema periférico (26,6%), ganho de peso (12,5%), neuropatia
sensorial periférica (23,1%), alopecia (97,7%), alterações cutâneas
(16,1%), alterações ungueais (18,4%), náusea (80,4%), estomatite
(68,4%), vômito (42,5%), diarreia (30,9%), alteração do paladar
(27,3%), constipação (24,5%), anorexia (19,9%), amenorreia (26,2%),
astenia (79,2%; G3/4: 11,0%), mialgia (22,8%), artralgia (15,1%),
lacrimejamento (10,1%), fogacho (21,4%).

Comuns

Reações de hipersensibilidade (9,0%), anemia G3/4 (4,2%),
trombocitopenia G3/4 (2,0%), infecção G3/4 (3,2%), neuropatia
periférica motora (2,7%), náusea G3/4 (5,1%), estomatite G3/4
(7,1%), vômito G3/4 (4,3%), diarreia G3/4 (3,2%), anorexia G3/4
(2,2%), dor abdominal (6,5%), tosse (3,0%), arritmia cardíaca
(2,8%), hipotensão (1,5%), conjuntivite (3,8%), perda de peso
(2,6%); infecção neutropênica G3/4 (3,6%).

Incomuns

Edema periférico G3/4 (0,4%), linfedema (0,3%), perda de peso
G3/4 (0,3%), síncope (0,4%), alterações cutâneas G3/4 (0,7%),
alterações ungueais G3/4 (0,4%), alteração do paladar G3/4 (0,7%),
constipação G3/4 (0,4%), dor abdominal G3/4 (0,5%), arritmia
cardíaca G3/4 (0,3%), flebite (0,9%), mialgia G3/4 (0,8%),
artralgia G3/4 (0,4%), lacrimejamento G3/4 (0,1%), reações de
hipersensibilidade G3/4 (0,9%), sonolência (0,3%), fogacho G3/4
(0,9%).

Febre e Infecção

Foram observadas as seguintes reações adversas nos pacientes do
grupo TAC durante o período do estudo:

Muito comuns

Febre na ausência de infecção (36,6%), infecção (29,2%).

Comuns

Infecção G3/4 (3,2%).

Não houve óbito devido à sepse durante o período do estudo.

Eventos gastrintestinais

Além dos eventos gastrintestinais mencionados acima, 7 pacientes
apresentaram perfuração intestinal ampla/enterite/colite.

Dois desses pacientes requereram descontinuação do tratamento;
não houve óbitos devido a esses eventos durante o período do
estudo.

Eventos cardiovasculares

Foram relatadas as seguintes reações cardiovasculares emergentes
devido ao tratamento durante o período de estudo:

Comuns

Arritmia, todos os graus (6,2%), hipotensão, todos os graus
(1,9%) e insuficiência cardíaca congestiva (3,5%).

Vinte e seis pacientes do grupo TAC desenvolveram insuficiência
cardíaca congestiva durante o período do estudo, sendo a maioria
dos casos reportada no período de acompanhamento.

Dois pacientes do grupo TAC e 4 pacientes do grupo FAC faleceram
devido à insuficiência cardíaca congestiva. O risco de
insuficiência cardíaca congestiva foi mais alto no grupo TAC no
primeiro ano de uso do medicamento.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) / Síndrome
Mielodisplásica

Após 10 anos de acompanhamento do estudo TAX316, LMA ocorreu em
3 dos 744 (0,4%) pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado,
doxorrubicina e ciclofosfamida e em 1 dos 736 (0,1%) pacientes que
receberam fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida.

Um paciente do grupo TAC faleceu devido a LMA durante o período
de acompanhamento (mediana de acompanhamento de 8 anos). Ocorreu
Síndrome Mielodisplásica em 2 dos 744 (0,3 %) pacientes que
receberam docetaxel tri-hidratado, doxorrubicina e ciclofosfamida e
em um dos 736 (0,1 %) pacientes que receberam fluoruracila,
doxorrubicina e ciclofosfamida.

Outras reações persistentes

No estudo TAX316, os eventos adversos mais comuns que iniciaram
durante o período de tratamento e persistiram até o período de
acompanhamento do grupo TAC estão descritos a seguir (mediana de
acompanhamento de 8 anos). A maioria dos eventos adversos
persistentes foram resolvidos durante o período de
acompanhamento.

O texto a seguir apresenta a frequência das reações persistentes
dos pacientes (n = 744) que receberam TAXOTERE (75
mg/m²) em combinação com doxorrubicina (50
mg/m²) e ciclofosfamida (500 mg/m²) (TAX
316).

Muito comuns

(Eventos persistentes do início do tratamento até o período de
acompanhamento) alopecia: 687 pacientes (92,3 %); astenia: 236
pacientes (31,7 %); amenorreia: 202 pacientes (27,2 %); edema
periférico: 119 pacientes (16,0 %); neuropatia sensorial
periférica: 84 pacientes (11,3 %). (Eventos em andamento até o fim
do período de acompanhamento) amenorreia: 121 pacientes (16,3
%).

Comuns

(Eventos persistentes do início do tratamento até o período de
acompanhamento) linfedema: 11 pacientes (1,5 %). (Eventos em
andamento até o fim do período de acompanhamento) alopecia: 29
pacientes (3,9 %); astenia: 29 pacientes (3,9 %); edema periférico:
19 pacientes (2,6 %); neuropatia sensorial periférica: 10 pacientes
(1,3 %).

Incomum

(Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento)
linfedema: 6 pacientes (0,8 %).

Eventos adversos clinicamente importantes relacionados
ao tratamento em pacientes recebendo docetaxel trihidratado em
associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (GEICAM
9805)

O texto a seguir apresenta eventos adversos emergentes
relacionados ao tratamento (TEAEs) observados durante o período de
tratamento em 532 pacientes com câncer de mama linfonodo negativo
que foram tratados com docetaxel trihidratado 75 mg/m² a
cada 3 semanas em associação com doxorrubicina 50 mg/m²
e ciclofosfamida 500 mg/m² (GEICAM 9805). Tais
eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau
3/4 (G3/4):

Muito comuns

Anemia (94,7%), neutropenia (71,1%, G3/4: 50,8%), pirexia (febre
na ausência de infecção) (17,9%), trombocitopenia (12,0%), infecção
(15,4%), edema periférico (16,4%), neuropatia sensorial periférica
(14,7%), alopecia (95,3%), alterações cutâneas (16,5%), alterações
ungueais (19,7%), náusea (70,7%), estomatite (54,5%), vômito
(54,3%), diarreia (26,3%), disgeusia (15,8%), constipação (19,7%),
anorexia (16,2%), dor abdominal (12,0%), amenorreia (20,3%),
fogacho (13,3%), astenia (72,0%), mialgia (19,4%), artralgia
(16,4%), conjuntivite (20,1%).

Comuns

Anemia G3/4 (1,3%), trombocitopenia G3/4 (1,1%), infecção G3/4
(1,1%), neutropenia febril (9,6%), infecção neutropênica (6,6%,
G3/4: 1,3%), reações de hipersensibilidade (3,6%), ganho de peso
(3,4%), neuropatia motora periférica (2,3%), náusea G3/4 (4,9%),
estomatite G3/4 (4,5%), vômito G3/4 (4,1%), diarreia G3/4 (3,6%),
tosse (2,1%), arritmia (2,1%), flebite (1,1%), astenia G3/4 (8,5%),
aumento na lacrimação (5,1%).

Incomuns

Reações de hipersensibilidade G3/4 (0,2%), linfedema (0,8%),
perda de peso (0,8%), neuropatia sensorial periférica G3/4 (0,2%),
sonolência (0,2%), neurotoxicidade (0,6%), síncope (0,6%), alopecia
G3/4 (0,2%), alterações cutâneas G3/4 (0,6%), alterações ungueais
G3/4 (0,6%), disgeusia G3/4 (0,6%), constipação G3/4 (0,8%),
anorexia G3/4 (0,6%), dor abdominal G3/4 (0,2%), arritmia G3/4
(0,2%), hipotensão (0,8%), mialgia G3/4 (0,6%), conjuntivite G3/4
(0,2%).

Os dados a seguir demonstram que a incidência de neutropenia
grau 4, neutropenia febril e infecção neutropênica foi diminuída em
pacientes que receberam profilaxia primária com G-CSF após
obrigatoriedade desse tratamento no braço TAC.

Complicações neutropênicas em pacientes recebendo TAC
com ou sem profilaxia primária com G-CSF (GEICAM 9805)

Com profilaxia primária com G-CSF: N = 421, n
(%)

Muito comum

Neutropenia grau 4: 135 (32,1%).

Comuns

Neutropenia febril: 23 (5,5%); infecção neutropênica: 21 (5,0%);
infecção neutropênica grau 3/4: 5 (1,2%).

Sem profilaxia primária com G-CSF: N = 111, n
(%)

Muito comuns

Neutropenia grau 4: 104 (93,7%); neutropenia febril: 28 (25,2%);
infecção neutropênica: 14 (12,6%).

Comum

Infecção neutropênica grau 3/4: 2 (1,8%).

Dos 532 pacientes tratados com TAC, 28,2% apresentaram eventos
adversos severos e relacionados ao tratamento.

Reduções de dose devido à toxicidade hematológica ocorreram em
1,5% dos ciclos. 4,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento
devido a eventos adversos; febre na ausência de infecção e
neutropenia sendo as razões mais comuns para descontinuação. Não
houve óbito no período de 30 dias após o último tratamento do
estudo.

Nenhum óbito foi considerado como relacionado à docetaxel
tri-hidratado.

Febre e infecção

Não houve óbitos devido à sepse.

Eventos gastrintestinais

Não foram relatados casos de colite/enterite/perfuração ampla do
intestino. Outros eventos gastrintestinais estão relatados
acima.

Eventos cardiovasculares

Três pacientes (0,6%) desenvolveram insuficiência cardíaca
congestiva durante o período de acompanhamento. No final do período
de acompanhamento (tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5
meses), nenhum paciente apresentou insuficiência cardíaca
congestiva no grupo TAC e um paciente faleceu por causa da
cardiomiopatia.

Leucemia Aguda/Síndrome Mielodisplásica

Durante o período de acompanhamento (tempo mediano de
acompanhamento de 10 anos e 5 meses), leucemia aguda ocorreu em 1
de 532 (0,2%) pacientes no braço TAC. Não houve casos relatados de
pacientes no braço FAC. Nenhum paciente foi diagnosticado com
síndrome mielodisplásica em nenhum dos braços de tratamento.

Reações persistentes

No estudo GEICAM 9805, os eventos adversos mais comuns, que
iniciaram durante o período de tratamento e persistiram no período
de acompanhamento do grupo TAC, foram descritos a seguir (mediana
de tempo de acompanhamento 10 anos e 5 meses). A maioria dos
eventos adversos persistentes foram resolvidos durante o período de
acompanhamento.

O texto a seguir apresenta a frequência das reações persistentes
dos pacientes (n = 532) que receberam docetaxel tri-hidratado (75
mg/m²) em combinação com doxorrubicina (50
mg/m²) e ciclofosfamida (500 mg/m²) (GEICAM
9805).

Comuns

Eventos persistentes do início do tratamento até o período de
acompanhamento) alopecia*: 49 pacientes (9,2 %); astenia: 12
pacientes (2,3 %); amenorreia: 18 pacientes (3,4 %); neuropatia
sensorial periférica: 10 pacientes (1,9 %). (Andamento durante o
período de acompanhamento) amenorreia: 7 pacientes (1,3 %).

Incomum

(Eventos persistentes do início do tratamento até o período de
acompanhamento) linfedema: 5 pacientes (0,9%); edema periférico: 4
pacientes (0,8 %). (Andamento durante o período de acompanhamento)
alopecia: 3 pacientes (0,6 %); astenia 2 pacientes (0,4 %);
linfedema 4 pacientes (0,8 %) e neuropatia sensorial periférica: 3
pacientes (0,6 %).

Muito raro

Andamento durante o período de acompanhamento) alopecia: 3
pacientes (0,6 %); astenia 2 pacientes (0,4 %); linfedema 4
pacientes (0,8 %); neuropatia sensorial periférica: 3 pacientes
(0,6 %).

Obs: Nenhum paciente apresentou edema periférico durante o
período de acompanhamento: 0 pacientes (0,0 %).

*Relacionada ao fármaco do estudo iniciou ou piorou durante o
período de acompanhamento em 42 pacientes (7,9 %).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado e
capecitabina para câncer de mama

Para a terapia com associação de docetaxel tri-hidratado e
capecitabina, os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados
ao tratamento (≥ 5%) relatados no estudo de fase III em pacientes
com câncer de mama com falha ao tratamento com antraciclina estão
apresentados a seguir:

Resumo de eventos adversos ao menos remotamente relatados em ≥
5% de pacientes tratados em associação com docetaxel tri-hidratado
e capecitabina em estudo com 251 pacientes. Tais eventos estão
classificados em qualquer grau de evento e eventos de Grau 3/4
(G3/4):

Muito comuns

Estomatite (67%, G3/4: 18%), diarreia (64%, G3/4: 14%), náusea
(43%), vômito (33%), constipação (14%), dor abdominal (14%),
dispepsia (12%), síndrome mão-pé (63%, G3: 24%), alopecia (41%),
alterações nas unhas (14%), astenia (23%), pirexia (21%), fadiga
(21%), fraqueza (13%), alteração do paladar (15%), parestesia
(11%), anorexia (12%), diminuição do apetite (10%), lacrimejamento
aumentado (12%), mialgia (14%), artralgia (11%), edema do membro
inferior (14%), dor de garganta (11%).

Comuns

Náusea (G3/4: 6%), vômito (G3/4: 4%), constipação (G3/4: 1%),
dor abdominal (G3/4: 2%), dor abdominal superior (9%), boca seca
(5%), alopecia (G3/4: 6%), alterações nas unhas (G3/4: 2%),
dermatite (8%), rash eritematoso (8%), descoloração das unhas (6%),
onicólise (5%, G3/4: 1%), astenia (G3/4: 3%), pirexia (G3/4: 1%),
fadiga (G3/4: 4%), fraqueza (G3/4: 1%), dor no membro (9%),
letargia (6%), dor (6%), vertigem (9%), dor de cabeça (7%),
neuropatia periférica (5%), anorexia (G3/4: 1%), desidratação (8%,
G3/4: 2%), diminuição de peso (6%), mialgia (G3/4: 2%), artralgia
(G3/4: 1%), dor nas costas (7%, G3/4: 1%), edema do membro inferior
(G3/4: 1%), dor de garganta (G3/4: 2%), dispneia (7%, G3/4: 1%),
tosse (6%), epistaxe (5%), candidíase oral (6%).

Incomuns

Rash eritematoso (G3/4: lt;1), dor no membro (G3/4:
lt;1), alteração do paladar (G3/4: lt;1), parestesia (G3/4: lt;1),
dor de cabeça (G3/4: lt;1), tosse (G3/4: lt;1), epistaxe (G3/4:
lt;1), candídiase oral (G3/4: lt;1).

As frequentes anormalidades de grau 3 e 4, quando da
combinação de docetaxel tri-hidratado e capecitabina,
foram:

Muito comuns:

Neutropenia (63%), anemia (10%).

Comuns:

Trombocitopenia (3%), hiperbilirrubinemia (9%).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado e
trastuzumabe para câncer de mama

Os dados a seguir mostram os eventos adversos (todos os graus),
que foram relatados em ≥10% de pacientes tratados com docetaxel
tri-hidratado e trastuzumabe para câncer de mama metastático, em
estudo com 92 pacientes:

Muito comuns

Astenia (45%), fadiga (24%), inflamação na mucosa (23%), pirexia
(29%), dor (12%), dor no peito (11%), influenza como doença (12%),
calafrios (11%), alopecia (67%), alterações nas unhas (17%), rash
(24%), eritema (23%), edema periférico (40%), aumento de peso
(15%), linfedema (11%), náusea (43%), diarreia (43%), vômito (29%),
constipação (27%), estomatite (20%), dor abdominal (12%), dispepsia
(14%), parestesia (32%), dor de cabeça (21%), disgeusia (14%),
hipoestesia (11%), neutropenia febril* ou sepse netropênica (23%),
nasofaringite (15%), mialgia (27%), artralgia (27%), dor nas
extremidades (16%), dor nas costas (10%), dor óssea (14%), tosse
(13%), dispneia (14%), dor faringolaríngea (16%), epistaxe (18%),
rinorreia (12%), lacrimejamento aumentado (21%), conjuntivite
(12%), anorexia (22%), insônia (11%), toxicidade às unhas
(11%).

Comum

Letargia (7%).

*Esses números incluem pacientes com termos preferidos
neutropenia febril, sepse neutropênica ou neutropenia que foi
associado com febre (e uso de antibiótico).

Houve uma incidência aumentada de eventos adversos graves (SAEs)
(40% versus 31%) e eventos adversos (AEs) de grau 4 (34%
versus 23%) no braço associado comparado à monoterapia com
docetaxel tri-hidratado.

Toxicidade cardíaca

Foi relatada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% das
pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe
comparado a 0% das pacientes tratadas somente com docetaxel
tri-hidratado. No braço com docetaxel trihidratado e trastuzumabe,
64% receberam anteriormente uma antraciclina como terapia
adjuvante, comparada com 55%

no braço com docetaxel isolado.

Toxicidade hematológica

Foi relatada neutropenia grau 3/4 em 32% das pacientes tratadas
com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado para o
tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos
tumores superexpressam HER2 e que receberam ou AC-TH ou TCH –
Eventos adversos (AEs) relacionados ao tratamento do estudo,
ocorrendo em qualquer período durante o estudo: segurança
populacional (incidência ≥5% para os AEs não cardíacos; incidência
≥ 1% para os AEs cardíacos)

Pacientes que receberam AC-TH

Muito comuns

Alopecia (98,0%), hemoglobinab (97,0%), náusea (87,2%),
leucócitosb (87,0%, G3/4: 60,2%), neutrófilosb (86,3%, G3/4:
71,3%), fadiga (81,3%), estomatite/faringite (65,0%), vômito
(55,3%), TGP (ALT)b (54,2%), retenção hídricab,c (52,2%), mialgia
(50,9%), diarreia (45,3%), neuropatia sensorial (44,8%), TGO (AST)b
(42,5%), artralgia (39,7%), alterações nas unhas (39,6%),
plaquetasb (32,8%), fluxo menstrual irregular (29,1%, G3/4: 19,9%),
alteração do paladar (27,2%), constipação (27,1%), rash/descamação
(25,9%), fogachos/rubor (21,5%), lacrimejamento (21,3%), fosfatase
alcalinab (19,3%), anorexia (19,2%), dispepsia/azia (19,0%), dor de
cabeça (16,4%), dispneia (15,5%), aumento de peso (14,9%), infecção
sem neutropenia (12,6%), dor abdominal ou cólica (12,4%), insônia
(11,1%), neutropenia febril (10,9%, G3/4: 10,9%), febre (sem
neutropenia) (10,9%).

Comuns

Hemoglobinab (G3/4: 3,2%), náusea (G3/4: 5,3%), fadiga (G3/4:
6,6%), estomatite/faringite (G3/4: 3,0%), vômito (G3/4: 6,4%), TGP
(ALT)b (G3/4: 1,8%), retenção hídricab,c (G3/4: 1,5%), mialgia
(G3/4: 4,9%), diarreia (G3/4: 5,1%), neuropatia sensorial (G3/4:
1,9%), artralgia (G3/4: 3,0%), plaquetasb (G3/4: 1,2%),
rash/descamação (G3/4: 1,3%), dispneia (G3/4: 1,5%), infecção sem
neutropenia (G3/4: 1,9%), reação alérgica/hipersensibilidade (9,8%,
G3/4: 1,4%), dor óssea (9,7%), infecção com neutropenia (9,2%,
G3/4: 9,2%), dord (8,1%), conjuntivite (8,1%), vertigem/tonteira
(7,3%), creatininab (6,7%), reação mão-pé (6,7%, G3/4: 1,4%),
epistaxe (6,7%), perda de peso (6,6%), pele seca (6,5%), tosse
(6,2%), rinited (6,0%), tremor/calafrio (5,9%), infecção com
contagem absoluta de neutrófilos desconhecida (5,5%, G3/4: 5,5%),
neuropatia-motora (5,3%), bilirrubinab (5,1%), reação no local da
injeção (4,7%), boca seca (4,0%), função cardíaca ventricular
esquerda (3,5%), palpitações (3,4%) taquicardia sinusal (1,8%).

Incomuns

TGO (AST)b (G3/4: 0,8%) constipação (G3/4: 0,9%), lacrimejamento
(G3/4: 0,3%), fosfatase alcalinab (G3/4: 0,3%), anorexia (G3/4:
0,5%), dispepsia/azia (G3/4: 0,3%), dor de cabeça (G3/4: 0,6%),
aumento de peso (G3/4: 0,3%), dor abdominal ou cólica (G3/4: 0,4%),
insônia (G3/4: 0,1%), febre (sem neutropenia) (G3/4: 0,4%), dor
óssea (G3/4: 0,4%), dord (G3/4: 0,4%), vertigem/tonteira (G3/4:
0,7%), creatininab (G3/4: 0,5%), tosse (G3/4: 0,2%), rinited (G3/4:
0,1%), neuropatia-motora (G3/4: 0,4%), bilirrubinab (G3/4: 0,4%),
reação no local da injeção (G3/4: 0,1%), função cardíaca
ventricular esquerda (G3/4: 0,5%), hipotensão (0,9%).

Pacientes que receberam TCH

Muito comuns

Alopecia (95,8%), hemoglobinab (96,3%), náusea (80,8%),
leucócitosb (83,0%, G3/4: 48,0%), neutrófilosb (81,3%, G3/4:
65,9%), fadiga (80,4%), estomatite/faringite (51,8%), vômito
(39,4%), TGP (ALT)b (53,1%), retenção hídricab,c (51,0%), mialgia
(33,4%), diarreia (55,8%), neuropatia sensorial (29,9%), TGO (AST)b
(38,0%), artralgia (21,8%), alterações nas unhas (23,3%),
plaquetasb (63,2%), fluxo menstrual irregular (32,2%, G3/4: 21,4%),
alteração do paladar (29,5%), constipação (22,0%), rash/descamação
(22,8%), fogachos/rubor (18,2%), lacrimejamento (10,3%), fosfatase
alcalinab (20,4%), anorexia (21,0%), dispepsia/azia (20,0%), dor de
cabeça (15,2%), dispneia (14,9%), aumento de peso (14,6%), dor
abdominal ou cólica (13,4%), reação alérgica/hipersensibilidade
(13,2%).

Comuns

Hemoglobinab (G3/4: 5,8%), náusea (G3/4: 4,6%), fadiga (G3/4:
6,9%), estomatite/faringite (G3/4: 1,4%), vômito (G3/4: 3,0%), TGP
(ALT)b (G3/4: 2,4%), retenção hídricab,c (G3/4: 1,4%), mialgia
(G3/4: 1,4%), diarreia (G3/4: 4,9%), TGO (AST)b (G3/4: 1,0%),
artralgia (G3/4: 1,0%), plaquetasb (G3/4: 5,4%), dispneia (G3/4:
1,7%), infecção sem neutropenia (9,3%, G3/4: 1,5%), insônia (8,8%),
neutropenia febril (9,8%, G3/4: 9,8%), febre sem neutropenia
(6,6%), reação alérgica/hipersensibilidade (G3/4: 2,5%), dor nos
ossos (6,3%), infecção com neutropenia grau 3/4 (7,7%, G3/4: 7,7%),
dord (5,4%), conjuntivite (3,3%), vertigem/tonteira (6,6%),
creatininab (9,7%), reação mão-pé (2,7%), epistaxe (9,8%), perda de
peso (5,3%), pele seca (3,9%), tosse (3,4%), rinited (4,5%),
tremor/calafrio (5,1%), infecção com contagem absoluta de
neutrófilos desconhecida (3,6%, G3/4: 3,6%), neuropatia-motora
(3,6%), bilirrubinab (5,8%), reação no local da injeção (5,8%),
boca seca (2,7%), função cardíaca ventricular esquerda (1,4%),
palpitações (4,5%), taquicardia sinusal (2,2%), hipotensão
(1,2%).

Incomuns

Neuropatia sensorial (G3/4: 0,6%), constipação (G3/4: 0,6%),
rash/descamação (G3/4: 0,4%), fosfatase alcalinab (G3/4: 0,3%),
anorexia (G3/4: 0,5%), dispepsia/azia (G3/4: 0,4%), dor de cabeça
(G3/4: 0,3%), aumento de peso (G3/4: 0,2%), dor abdominal ou cólica
(G3/4: 0,5%), febre (sem neutropenia) (G3/4: 0,3%), dor óssea
(G3/4: 0,1%), vertigem/tonteira (G3/4: 0,4%), creatininab (G3/4:
0,6%), epistaxe (G3/4: 0,4%), perda de peso (G3/4: 0,1%),
neuropatia-motora (G3/4: 0,3%), bilirrubinab (G3/4: 0,4%), reação
no local da injeção (G3/4: 0,2%), função cardíaca ventricular
esquerda (G3/4: 0,1%), hipotensão (G3/4: 0,2%).

AC-TH = doxorrubicina e ciclofosfamida, seguida de docetaxel
tri-hidratado em associação com trastuzumabe.
TCH = docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe e
carboplatina.
^b Independente de causalidade.
^c Eventos adversos (AEs) retenção hídrica são definidos
como somente edema ou somente aumento de peso ou somente edema
pulmonar ou aumento de peso e edema ou edema e edema pulmonar ou
edema + aumento de peso + edema pulmonar.
Retenção de líquido corresponde a inchaço no termo NCI-CTC.
^d Termo COSTART.

Os 3 anos de incidência cumulativa de todos os eventos cardíacos
sintomáticos foi 2,36% e 1,16% nos braços AC-TH e TCH,
respectivamente (versus 0,52% no braço controle AC-T).

Os 3 anos de incidência cumulativa de eventos ICC (insuficiência
cardíaca congestiva) (Grau 3 ou 4) foi 1,9% e 0,4% nos braços AC-TH
e TCH, respectivamente (versus 0,3% no braço controle
AC-T).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado em câncer
de pulmão de não pequenas células (NSCLC) – Eventos adversos
clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes
com câncer de pulmão de células não pequenas recebendo docetaxel
tri-hidratado em associação com cisplatina (Cis)

Os eventos adversos clinicamente importantes
relacionados ao tratamento estão mostrados abaixo

Nesta tabela estão incluídos os dados de segurança para um total
de 807 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células não
ressecável estágio IIIB ou IV e sem história de quimioterapia
prévia que foram tratados no braço com associação de docetaxel
tri-hidratado do estudo controlado de 3 braços, randomizado,
aberto.

Estas reações são descritas utilizando os Critérios Comum de
Toxicidade NCI e são considerados possivelmente ou provavelmente
relacionados ao estudo de tratamento, exceto para as toxicidades
hematológicas ou como notado de outra maneira.

Muito comuns

Neutropeniad,c (91,1%, G3/4: 74,8%), anemia (88,6%),
trombocitopeniac (14,9%), infecção (14,3%), febre na ausência de
infecção (17,2%), reação de hipersensibilidadea (10,6%), alterações
nas unhasb (13,3%), pele (11,1%), retenção hídricab (25,9%),
náusea/vômito (73,9%, G3/4: 12,1%), diarreia (41,1%), anorexiab
(28,8%), estomatite (23,4%), neurossensorial (40,4%), neuromotor
(12,8%), alopecia (73,6%), asteniab (51,5%), mialgiab (13,8%).

Comuns

Anemia (G3/4: 6,9%), trombocitopeniac (G3/4: 2,7%), infecção
(G3/4: 5,7%), febre na ausência de infecção (G3/4: 1,2%),
neutropenia febrilc (4,9%), reações de hipersensibilidadea (G3/4:
2,5%), diarreia (G3/4: 6,4%), anorexiab (todos os AEs severos)
(4,9%), estomatite (G3/4: 2,0%), constipação (9,4%),
neurossensorial (G3/4: 3,7%), neuromotor (G3/4: 2,0%), asteniab
(todos os AEs severos) (9,9%), reações no local de infusão (6,2%),
dor (5,4%).

Incomuns

Alterações nas unhasb (todos os AEs severos) (0,7%), retenção
hídricab (todos os AEs severos) (0,7%), alopecia (G3: 0,7%),
mialgiab (todos os AEs severos) (0,5%).

^aSubstitui o termo NCI “alergia”.
^bTermo COSTART e sistema de graduação.
^cIncidências são apresentadas independente de
relação.
^dCiclos onde pacientes receberam G-CSF foram
considerados não avaliáveis para neutropenia, a menos que
neutropenia fosse equivalente a Grau 4.

Terapia associada com docetaxel tri-hidratado em
pacientes com câncer de próstata – Eventos adversos clinicamente
importantes relacionados ao tratamento em pacientes com câncer de
próstata que receberam docetaxel tri-hidratado em associação com
prednisona ou prednisolona (TAX327)

Os seguintes dados estão baseados na experiência de 332
pacientes, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75
mg/m² a cada 3 semanas em associação com prednisona ou
prednisolona 5 mg oral duas vezes ao dia (TAX 327). Tais eventos
estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4
(G3/4):

Muito comuns

Anemia (66,5%), infecção (12,0%), neutropenia (40,9%; G3/4:
32,0%), retenção hídrica (24,4%), neuropatia sensorial (27,4%),
alopecia (65,1%), alterações nas unhas (28,3%), náusea (35,5%),
diarreia (24,1%), estomatite/faringite (17,8%), distúrbios do
paladar (17,5%), vômito (13,3%), anorexia (12,7%), fadiga
(42,8%).

Comuns

Anemia G3/4 (4,9%), infecção G3/4 (3,3%), trombocitopenia
(3,4%), neutropenia febril (2,7%), epistaxe (3,0%), reações
alérgicas (6,9%), neuropatia sensorial G3/4 (1,2%), neuropatia
motora (3,9%), rash/descamação (3,3%), náusea G3/4 (2,4%), diarreia
G3/4 (1,2%), vômito G3/4 (1,2%), tosse (1,2%), dispneia (4,5%),
função cardíaca ventricular esquerda (3,9%), fadiga G3/4 (3,9%),
mialgia (6,9%), lacrimejamento (9,3%), artralgia (3,0%).

Incomuns

Trombocitopenia G3/4 (0,6%), reações alérgicas G3/4 (0,6%),
retenção hídrica G3/4 (0,6%), rash/descamação G3/4 (0,3%),
estomatite/faringite G3/4 (0,9%), anorexia G3/4 (0,6%), dispneia
G3/4 (0,6%), função cardíaca ventricular esquerda G3/4 (0,3%),
mialgia G3/4 (0,3%), lacrimejamento G3/4 (0,6%), artralgia G3/4
(0,3%).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado no
adenocarcinoma gástrico – Eventos adversos clinicamente importantes
relacionados ao tratamento em pacientes com adenocarcinoma gástrico
recebendo docetaxel trihidratado em combinação com cisplatina e
fluoruracila (TAX 325)

Os dados a seguir estão baseados na experiência de 221 pacientes
com adenocarcinoma gástrico avançado e nenhuma história de
quimioterapia prévia para a doença avançada, que foram tratados com
docetaxel tri-hidratado 75 mg/m² em associação com
cisplatina e fluoruracila (TAX 325). Tais eventos estão
classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4(G3/4):

Muito comuns

Anemia (96,8%; G3/4: 18,2%), neutropenia (95,5%, G3/4: 82,3%),
febre na ausência de infecção (30,8%), trombocitopenia (25,5%),
infecção (16,7%, G3/4: 12,7%), neutropenia febril (15,9%), infecção
neutropênica (14,1%), retenção hídrica (14,9%), letargia (56,1%,
G3/4: 18,6%), neurossensorial (38,0%), alopecia (66,5%), náusea
(71,9%, G3/4: 14,5%), vômito (61,1%, G3/4: 14,5%), anorexia (44,8%,
G3/4: 10,4%), estomatite (59,3%, G3/4: 20,8%), diarreia (74,7%,
G3/4: 19,5%), constipação (10,0%).

Comuns

Febre na ausência de infecção G3/4 (1,8%), trombocitopenia G3/4
(7,7%), reações alérgicas (9,0%, G3/4: 1,8%), neurossensorial G3/4
(7,7%), neuromotor (relacionado ao movimento) (6,3%, G3/4: 1,8%),
tontura (8,1%, G3/4: 2,7%), alopecia (5,0%), rash/coceira (8,1%),
alterações nas unhas (8,1%), descamação cutânea (1,8%),
esofagite/disfagia/odinofagia (9,0%), dor abdominal/cãimbra (7,7%,
G3/4: 1,4%), disritmias cardíacas (1,8%), lacrimejamento (8,1%),
audição alterada (4,1%).

Incomuns

Rash/coceira G3/4 (0,5%), constipação (0,9%),
esofagite/disfagia/odinofagia (0,9%), disritmias cardíacas G3/4
(0,9%).

Neutropenia febril ou infecção neutropênica

Muito comum

A neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em
28,6% dos pacientes independente da utilização do G-CSF. O G-CSF
foi utilizado para a profilaxia secundária em somente 18,6% dos
pacientes (10% dos ciclos) para o braço TCF. A neutropenia febril
e/ou infecção neutropênica ocorreram em valores mais baixos, 12,2%
quando os pacientes receberam G-CSF profilático e 26,9% sem G-CSF
profilático.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado para
câncer de cabeça e pescoço (SCCHN) – Eventos adversos clinicamente
importantes relacionados ao tratamento em pacientes com SCCHN
recebendo docetaxel trihidratado em associação com cisplatina e
fluoruracila (TAX 323)

São apresentados, a seguir, os dados de segurança obtidos em 174
pacientes com carcinoma de células escamosas inoperável de cabeça e
pescoço localmente avançado (SCCHN), que foram tratados com
docetaxel tri-hidratado 75 mg/m² em associação com
cisplatina e fluoruracila.

Muito comuns

Neutropenia (93,1%, G3/4: 76,3%), anemia (89,1%),
trombocitopenia (23,6%), infecção (15,5%), febre na ausência de
infecção (14,4%), infecção neutropênica (11,0%), retenção hídrica
(20,1%), retenção hídrica (somente edema) (12,6%), letargia
(37,9%), neurossensorial (16,7%), alopecia (79,9%, G3/4: 10,9%),
náusea (43,7%), estomatite (42,0%), diarreia (29,3%), vômito
(25,9%), anorexia (15,5%), alteração do paladar e do olfato
(10,3%).

Comuns

Anemia (G3/4: 9,2%), trombocitopenia (G3/4: 5,2%), infecção
(G3/4: 6,3%), neutropenia febrila (5,2%), alergia (2,9%), retenção
hídrica (somente aumento de peso) (5,7%), letargia (G3/4: 3,4%),
vertigem (1,1%), rash/coceira (8,6%), pele seca (5,2%), descamação
(4,0%), estomatite (G3/4: 4,0%), diarreia (G3/4: 2,9%), constipação
(6,9%), esofagite/disfagia/odinofagia (5,7%), dor
gastrintestinal/cólica (5,2%), azia (4,0%), sangramento
gastrintestinal (1,1%), isquemia do miocárdio (1,7%, G3/4: 1,7%),
alteração venosa (1,1%), mialgia (6,3%), dor do câncer (1,1%),
lacrimejamento (1,7%), conjuntivite (1,1%), audição alterada
(5,7%), perda de peso (9,8%).

Incomuns

Febre na ausência de infecção (G3/4: 0,6%), alteração
neurossensorial (G3/4: 0,6%), descamação (G3/4: 0,6%), náusea
(G3/4: 0,6%), vômito (G3/4: 0,6%), anorexia (G3/4: 0,6%),
esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6%), sangramento
gastrintestinal (G3/4: 0,6%), disritmia cardíaca (0,6%, G3/4:
0,6%), alteração venosa (G3/4: 0,6%), mialgia (G3/4: 0,6%), dor do
câncer (G3/4: 0,6%).

^aNeutropenia febril: febre grau ≥ 2 concomitante com
neutropenia grau 4 requerendo antibióticos IV e/ou
hospitalização.

Eventos adversos clinicamente importantes relacionados
ao tratamento em pacientes com SCCHN recebendo docetaxel tri
hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX
324)

São apresentados, a seguir, os dados de segurança obtidos em 251
pacientes com tumor maligno de células escamosas de cabeça e
pescoço localmente avançado que foram tratados com docetaxel
tri-hidratado 75 mg/m² em associação com cisplatina e
fluoruracila.

Muito comuns

Neutropenia (94,8%, G3/4: 83,5%), anemia (90,0%, G3/4: 12,4%),
trombocitopenia (27,5%), infecção (13,1%), febre na ausência de
infecção (26,3%), neutropenia febrila (12,1%), retenção hídrica
(13,1%), retenção hídrica (somente edema) (12,0%), letargia
(58,6%), alteração neurossensorial (11,6%), alopecia (67,7%),
rash/coceira (12,7%), náusea (75,7%, G3/4: 13,9%), estomatite
(64,5%, G3/4: 20,7%), diarreia (42,2%), vômito (56,2%), anorexia
(37,8%, G3/4: 12,0%), constipação (13,9%),
esofagite/disfagia/odinofagia (21,9%, G3/4: 12,0%), alteração do
paladar e do olfato (19,5%), audição alterada (11,2%), perda de
peso (11,2%).

Comuns

Trombocitopenia (G3/4: 4,0%), infecção (G3/4: 3,6%), febre na
ausência de infecção (G3/4: 3,6%), infecção neutropênica (6,5%),
retenção hídrica (G3/4: 1,2%), retenção hídrica (somente edema)
(G3/4: 1,2%), letargia (G3/4: 4,0%), alteração neurossensorial
(G3/4: 1,2%), neuromotor (7,2%), vertigem (9,6%, G3/4: 2,0%),
alopecia (G3/4: 4,0%), pele seca (2,8%), descamação (2,0%),
diarreia (G3/4: 6,8%), vômito (G3/4: 8,4%), dor gastrintestinal,
cólica (6,0%, G3/4: 1,2%), azia (8,8%), sangramento
gastrintestinal (2,0%), disritmia cardíaca (3,2%), mialgia (5,2%),
dor do câncer (3,2%, G3/4: 1,2%), lacrimejamento (1,6%), audição
alterada (G3/4: 1,2%).

Incomuns

Alergia (0,4%), retenção hídrica (somente ganho de peso) (0,4%),
neuromotor (G3/4: 0,4%), pele seca (G3/4: 0,4%), constipação (G3/4:
0,4%), azia (G3/4: 0,8%), sangramento gastrintestinal (G3/4: 0,4%),
alteração do paladar e do olfato (G3/4: 0,4%), disritmia cardíaca
(G3/4: 0,2%), isquemia do miocárdio (0,8%, G3/4: 0,8%), distúrbio
venoso (0,8%, G3/4: 0,4%), mialgia (G3/4: 0,4%), conjuntivite
(0,8%).

Os TEAEs clinicamente importantes foram determinados baseados na
frequência, severidade e impacto clínico do evento adverso.

a Neutropenia febril: febre grau ≥ 2 concomitante com
neutropenia grau 4 requerendo antibióticos IV e/ou
hospitalização.

Experiência pós-comercialização

Reações de Hipersensibilidade

Foram relatados raros casos de choque anafilático. Estes casos,
muito raramente, resultaram em um desfecho fatal em pacientes que
receberam pré-medicação.

Reações de hipersensibilidade com desfecho potencialmente fatal
(frequência desconhecida) foram reportadas com docetaxel em
pacientes que previamente apresentaram reações de
hipersensibilidade ao paclitaxel.

Reações Cutâneas

Casos muito raros de lúpus eritematoso cutâneo e erupções
bolhosas como eritema multiforme, síndrome de StevensJohnson,
necrólise epidérmica tóxica e alterações parecidas com
esclerodermia usualmente precedidas por linfedema periférico têm
sido relatados com docetaxel tri-hidratado. Em alguns casos vários
fatores como infecções simultâneas, uso concomitante de
medicamentos e doenças pré-existentes pode ter contribuído para o
desenvolvimento destas reações.

Foram reportados casos de alopecia permanente (frequência
desconhecida).

Retenção hídrica

Desidratação e edema pulmonar têm sido raramente relatados.

Reações gastrintestinais

Enterocolite (frequência desconhecida), incluindo colite, colite
isquêmica e enterocolite neutropênica, foram reportadas com
desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida).

Foram relatados raros casos de desidratação resultante de
eventos gastrintestinais, incluindo enterocolite e perfuração
gastrintestinal.

Casos raros de obstrução intestinal e do íleo foram
reportados.

Reações neurológicas

Observou-se raramente casos de convulsão ou perda transitória da
consciência com a administração de docetaxel.

Algumas vezes estas reações aparecem durante a infusão do
medicamento.

Reações cardiovasculares

Foram relatados raros episódios de tromboembolismo venoso e
infarto do miocárdio.

Arritmia ventricular, incluindo taquicardia ventricular (de
frequência desconhecida) algumas vezes fatal, foi reportada em
pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos
incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida.

Reações hepáticas

Foram relatados casos muito raros de hepatite, algumas vezes
fatal principalmente em pacientes com distúrbios hepáticos
pré-existentes.

Distúrbios auditivos e do labirinto

Foram relatados raros casos de ototoxicidade, distúrbios
auditivos e/ou perda na audição, incluindo casos associados com
outras drogas ototóxicas.

Distúrbios oculares

Foram relatados raros casos de lacrimejamento com ou sem
conjuntivite e muito raramente casos de obstrução do ducto lacrimal
resultando no lacrimejamento excessivo, principalmente em pacientes
recebendo terapia combinada com outros agentes antitumorais.

Foram relatados raros casos de distúrbios visuais transitórios
(flashes, feixes de luz e escotomas), ocorrendo tipicamente durante
a infusão do medicamento e em associação com reações de
hipersensibilidade. Estes raros casos foram reversíveis com a
interrupção da infusão.

Casos de Edema Macular Cistoide (EMC) têm sido reportados em
pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos.

Distúrbios respiratório, torácico e
mediastinal

Casos de síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia
intersticial/pneumonite, doença intersticial pulmonar, fibrose
pulmonar, insuficiência respiratória e fenômenos de reaparecimento
dos efeitos da radiação foram relatados raramente podendo ser
fatais.

Foram relatados raros casos de pneumonite actínica em pacientes
recebendo radioterapia concomitante.

Distúrbios gerais e condições dos locais de
administração

Reação recorrente no local de injeção (recorrência da reação
cutânea em um local de extravasamento anterior após administração
de docetaxel em um local diferente) foi observada no local de
extravasamento prévio (freqüência desconhecida).

Distúrbios sanguíneo e linfático

Foram relatados casos muito raros de leucemia mieloide aguda e
síndrome mielodisplásica em associação com docetaxel quando
utilizado em combinação com outros agentes quimioterápicos e/ou
radioterapia.

Foi relatada coagulação intravascular disseminada (CID),
geralmente em associação com sepse ou insuficiência de múltiplos
órgãos.

Distúrbios renal e urinária

Foram relatadas insuficiência renal e falência renal. A maioria
desses casos foi associada com drogas nefrotóxicas
concomitantes.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Casos de desequilíbrio eletrolítico foram reportados. Casos de
hiponatremia foram reportados, em sua maioria associados com
desidratação, vômitos e pneumonia. Hipocalemia, hipomagnesemia e
hipocalcemia foram observados, usualmente em associação com
distúrbios gastrintestinais, em particular diarreia.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica e nova forma farmacêutica no país e, embora
as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Doxelib

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do
docetaxel tri-hidratado pode ser modificado pela administração
concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados
pelo citocromo P450-3A, tais como ciclosporina, terfenadina,
cetoconazol, eritromicina e troleandomicina.

Como consequência, deve-se ter cautela quando da administração
concomitante destas substâncias, visto que existe potencial para
uma interação significativa.

O uso concomitante de docetaxel com potentes inibidores da
CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
telitromicina e voriconazol) deve ser evitado.

No caso de coadministração com inibidores da CYP3A4, a
ocorrência de reações adversas de docetaxel tri-hidratado pode
aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo.

Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 (por
exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir,
nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e
voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão
médica rigorosa e ajuste de dose de docetaxel tri-hidratado durante
o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4.

Em um estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração
de docetaxel tri-hidratado com o cetoconazol, potente inibidor da
CYP3A4, levou a uma redução significativa do clearance de
docetaxel tri-hidratado em 49%.

O docetaxel tri-hidratado liga-se altamente às proteínas
plasmáticas (gt; 95%). Embora a possibilidade de interação in
vivo de docetaxel tri-hidratado com medicamentos administrados
concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, fármacos
com alta ligação às proteínas in vitro, tais como
eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína,
salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a
ligação do docetaxel tri-hidratado às proteínas plasmáticas.

Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel
tri-hidratado às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influenciou
a ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.

Outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem prescrição
médica, podem interferir no efeito do docetaxel trihidratado.

O docetaxel tri-hidratado ou a outra medicação podem ter sua
eficácia reduzida e o paciente pode estar mais susceptível a
eventos adversos.

Ação da Substância Doxelib

Resultados da eficácia

Câncer de mama

Estudo randomizado, aberto, multicêntrico suporta o uso de
docetaxel tri-hidratado para o tratamento adjuvante nas pacientes
com

câncer de mama operável com linfonodo
positivo.

1.491 pacientes foram randomizados para receber tanto docetaxel
tri-hidratado 75 mg/m², administrado 1 hora após
doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500
mg/m² (braço TAC) ou doxorrubicina 50 mg/m²
seguida de fluoruracila 500 mg/m² e ciclofosfamida 500
mg/m² (braço FAC).

Foi demonstrada uma sobrevida livre de doença significativamente
mais longa para o braço TAC comparado com o braço FAC.

A sobrevida global também foi significativamente maior no braço
TAC com as pacientes tratadas com TAC que apresentaram uma
redução de 30% no risco de morte comparado ao FAC (hazard
ratio=0,70; 95% CI (0,53-0,91), p=0,008).

Estudo randomizado, aberto, multicêntrico (GEICAM 9805) suportam
o uso de docetaxel tri-hidratado para o tratamento adjuvante de
pacientes com

câncer de mama operável linfonodo negativo com um ou
mais fatores de alto risco

(tamanho do tumor gt; 2 cm, idade lt; 35 anos, status negativo
do receptor de hormônio, tumor grau 2 ou 3).

1.060 pacientes foram randomizados para receber ou docetaxel
tri-hidratado 75 mg/m² administrado 1 hora após
doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500
mg/m² (539 pacientes no braço TAC), ou doxorrubicina 50
mg/m² seguida de fluoruracila 500 mg/m² e
ciclofosfamida 500 mg/m² (521 pacientes no braço
FAC).

Foi demonstrado sobrevida livre de doença significativamente
mais longa para o braço TAC comparado ao braço FAC. Sobrevida
global mediana também foi mais longa no braço TAC com pacientes
tratadas com TAC apresentando uma redução de 24% no risco de morte
em comparação ao FAC, porém sem significância estatística, até o
momento de follow-up do estudo (hazard ratio=0,76, 95% IC
(0,46-1,26), p=0,29).

A eficácia e segurança de d

ocetaxel tri-hidratado em associação com
trastuzumabe

foram avaliadas no tratamento adjuvante para pacientes com
câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 (com
linfonodo positivo e linfonodo negativo de alto risco).

Um total de 3.222 mulheres foram randomizadas no estudo e 3.174
foram tratadas com AC-T, AC-TH ou TCH. Sobrevida Livre de Doença
(DFS) foi o endpoint primário e a Sobrevida Global (OS) foi o
endpoint secundário.

Docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe administrados
simultaneamente, como parte dos regimes de tratamento adjuvante
baseado em antraciclina (AC-TH) ou sem antraciclina (TCH),
prolongaram significativamente e estatisticamente ambos DFS e OS
comparados com o braço controle (AC-T).

A redução relativa no risco de morte foi 42% (p=0,0024) e 34%
(p=0,0182) para os braços AC-TH e TCH, respectivamente, comparados
com o braço AC-T.

Estudo fase III randomizado, envolvendo 429 pacientes com câncer
de mama metastático não tratados previamente foi realizado com
doxorrubicina (50 mg/m²) em associação com docetaxel (75
mg/m²) (grupo AT) versus doxorrubicina (60
mg/m²) em associação com ciclofosfamida (600
mg/m²) (grupo AC).

O tempo para progressão foi significativamente mais prolongado
no grupo do docetaxel comparado ao grupo controle, p = 0,0138. A
taxa de resposta global foi significativamente maior no grupo do
docetaxel (59,3%) comparado ao grupo controle (46,5%), p=0,009.

Dois estudos comparativos, fase III randomizados, envolvendo 326
pacientes com câncer de mama metastático que falharam aos agentes
alquilantes ou 392 que falharam às antraciclinas. Em pacientes que
falharam a agentes alquilantes, docetaxel foi comparado à
doxorrubicina (75 mg/m² a cada 3 semanas).

O tempo de sobrevida global foi: docetaxel 15 meses
versus 14 meses, p =0,38/A taxa de resposta foi: docetaxel
52% versus 37%, p=0,01 / O tempo de resposta foi:
docetaxel 12 semanas versus 23 semanas, p=0,007.

Em pacientes que falharam à antraciclina, docetaxel foi
comparado à associação de mitomicina C e vinblastina (12
mg/m² a cada 6 semanas e 6 mg/m² a cada 3
semanas): O tempo de sobrevida global foi: docetaxel 11 meses
versus 9 meses, p =0,01/A taxa de resposta foi: docetaxel
33% versus 12%, p=0,0001.

Um estudo de fase III aberto, multicêntrico, randomizado foi
conduzido para comparar docetaxel tri-hidratado e paclitaxel no
tratamento do

câncer de mama avançado

nas pacientes cuja terapia prévia deveria ter incluído uma
antraciclina.

Um total de 449 pacientes foram randomizadas para receberem ou
docetaxel tri-hidratado 100 mg/m² ou paclitaxel 175
mg/m².

*Endpoint estudo primário.

Estudo clínico fase III controlado, randomizado, multicêntrico
suportam o uso de

docetaxel tri-hidratado em associação com
capecitabina

para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente
avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica,
incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram
randomizados para tratamento com docetaxel tri-hidratado e
capecitabina).

Foram randomizados 256 pacientes para o tratamento com docetaxel
tri-hidratado em monoterapia. A sobrevida foi superior no grupo da
associação docetaxel tri-hidratado + capecitabina (p=0,0126).
Sobrevida mediana foi de 442 dias (docetaxel tri-hidratado +
capecitabina) comparada a 352 dias (docetaxel tri-hidratado em
monoterapia).

A taxa de resposta objetiva global em toda população randomizada
(avaliação do investigador) foi de 41,6% (docetaxel tri-hidratado +
capecitabina) comparado à 29,7% (docetaxel trihidratado em
monoterapia); p= 0,0058. Tempo para progressão da doença ou morte
foi superior na associação docetaxel tri-hidratado + capecitabina
(plt;0,0001).

O tempo mediano para progressão foi 186 dias (docetaxel
tri-hidratado + capecitabina) comparado a 128 dias (docetaxel
tri-hidratado em monoterapia).

Foi estudada a associação de docetaxel tri-hidratado com
trastuzumabe para o tratamento de pacientes com câncer de mama
metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não
receberam quimioterapia para doença metastática.

186 pacientes receberam docetaxel tri-hidratado com ou
sem trastuzumabe; 60% das pacientes receberam anteriormente
quimioterapia adjuvante baseada em antraciclina. Os resultados de
eficácia estão resumidos na seguinte tabela:

¹Posição de análise completa (intenção de
tratamento).
²Sobrevida mediana estimada.

Câncer de pulmão de não pequenas células

Estudo fase III comparando docetaxel adicionado a melhor
tratamento de suporte (BSC) versus melhor tratamento de
suporte, à pacientes com doença localmente avançada (estágio IIIb)
e metastática (IV). A sobrevida global foi significativamente mais
prolongada em pacientes no grupo do docetaxel (p=0,026) comparada
aos pacientes do grupo que recebeu apenas BSC.

 A taxa de sobrevida de 1 ano foi de 25% para docetaxel
comparado a 16% para BSC. A taxa de resposta global nos pacientes
avaliáveis foi de 19,6% com uma duração mediana de resposta de 37,1
semanas.

Estudo fase III, 1.218 pacientes com câncer de pulmão de não
pequenas células no estágio IIIB não ressecado ou IV e sem
quimioterapia prévia foram randomizados para receber tanto
docetaxel tri-hidratado 75 mg/m² por infusão de 1 hora
seguido imediatamente por cisplatina (Cis) 75 mg/m² por
30-60 minutos a cada 3 semanas, quanto docetaxel tri-hidratado 75
mg/m² por infusão de 1 hora seguido imediatamente por
carboplatina (Cb) (AUC 6 mg/mL.min) por 30-60 minutos a cada 3
semanas ou vinorelbina (V) 25 mg/m² administrado por
6-10 minutos nos dias 1, 8, 15, 22 seguido por Cis 100
mg/m² administrado no dia 1 dos ciclos repetidos a cada
4 semanas.

A sobrevida mediana no grupo docetaxel trihidratado + Cis foi de
11,3 meses comparado com 10,1 meses no grupo V + Cis, a taxa de
sobrevida em 2 anos foi 21% e 14% respectivamente.

Hazard ratio foi 1,183 a favor de docetaxel tri-hidratado + Cis
(95% IC = 1,008 – 1,388). A taxa de resposta global foi mais
elevada no grupo docetaxel tri-hidratado + Cis comparada ao grupo
vinorelbina + cisplatina (31,6% vs. 24,5%).

A duração mediana de resposta foi comparável entre os 2 grupos
(32 semanas vs. 34 semanas), assim como o tempo para
progressão mediano (22,0 semanas vs. 23,0 semanas).

Em um estudo multicêntrico fase III, 373 pacientes foram
randomizados em três grupos de tratamento: A) docetaxel 100
mg/m² (D/100) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3
semanas ou, B) docetaxel 75 mg/m² (D/75) [n=125] por
infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou, C) de acordo com escolha
do médico, tanto vinorelbina (30 mg/m² [n=89] por
infusão IV nos dias 1, 8 e 15 repetidos a 3 semanas), quanto
ifosfamida (2 g/m² [n=34] nos dias 1, 2 e 3 repetidos a
cada 3 semanas).

A taxa de sobrevida em 1 ano é maior em cada grupo do docetaxel
(32%) comparado à 10% no grupo controle de vinorelbina (V) ou
isofosfamida (I).

Entre os pacientes que foram acompanhados por no mínimo 1 ano
antes de quimioterapia subsequente, a sobrevida em 1 ano foi
significativamente diferente a favor do grupo do docetaxel (16% com
vida) comparado ao grupo V ou I (5% com vida) [p=0,023]. Taxa de
resposta para o grupo D/100 foi significativa e estatisticamente
maior que o grupo controle V/I na análise dos pacientes avaliáveis
(11,9% versus 1,0%; p=0,001).

No grupo D/75, a taxa de resposta foi também significativa e
estatisticamente maior que o grupo controle V/I (7,5%
versus 1,0%; p=0,036).

Em um segundo estudo multicêntrico fase III, 204
pacientes foram randomizados dentro de dois grupos de
tratamento

Docetaxel 100 [n=49] ou 75 [n=55] mg/m² de infusão
intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas comparado a melhor
tratamento de suporte (BSC) [n=100].

A sobrevida mediana foi de 7,2 meses para os pacientes tratados
nos grupos com docetaxel, comparado a 4,6 meses para os pacientes
que receberam tratamento de suporte (p=0,14). No entanto, nos
pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m² , a
sobrevida global foi significativamente mais prolongada (p=0,016)
em favor do grupo do docetaxel, comparado ao grupo BSC, com
sobrevida mediana de 9 meses versus 4,6 meses,
respectivamente.

A sobrevida em 1 ano foi também significativamente mais
prolongada (p=0,016) com docetaxel (40%) comparada ao grupo BSC
(16%). A taxa de resposta global foi 7,6% nos pacientes avaliáveis,
e a mediana da duração de resposta foi de 26,1 semanas.

Câncer de ovário

A segurança e eficácia de docetaxel foi avaliada em quatro
estudos Fase II em mulheres com câncer de ovário avançado
refratário à platina.

No total, 340 pacientes foram incluídas, todas tendo sido
tratadas previamente com cisplatina ou carboplatina e portadoras de
doença recorrente ou progressiva. As taxas de resposta global
entre os quatro estudos clínicos individuais variaram de 26 a
40%.

Quando os dados de resposta dos quatro estudos foram compilados,
houve 14 respostas completas e 79 respostas parciais entre os 315
pacientes avaliáveis, resultando em uma taxa de resposta
global de 30% (IC 95%: 19-36%).

A duração mediana da resposta e a sobrevida mediana nos quatro
estudos individuais variou de 4,5 a 6,7 meses e de 8 a 10,4 meses,
respectivamente.

Câncer de próstata

Estudo fase III multicêntrico randomizado de docetaxel
tri-hidratado em associação com prednisona ou prednisolona em
pacientes com câncer de próstata metastático androgênio
independente (refratário a hormônio).

Um total de 1006 pacientes com KPSgt; 60 foram randomizados nos
seguintes grupos de tratamento: A) Docetaxel tri-hidratado 75
mg/m² a cada 3 semanas por 10 ciclos ou B) Docetaxel
tri-hidratado 30 mg/m² administrado semanalmente nas 5
primeiras semanas em um ciclo de 6 semanas por 5 ciclos ou C)
Mitoxantrona 12 mg/m² a cada 3 semanas por 10
ciclos.

Pacientes que receberam docetaxel a cada três semanas
demonstraram significativo prolongamento da sobrevida global
comparada àqueles tratados com mitoxantrona.

O aumento na sobrevida observado no grupo semanal de docetaxel
não foi estatisticamente significativo comparado ao grupo controle
mitoxantrona.

Endpoints de eficácia para o grupo do docetaxel
tri-hidratado comparados ao grupo controle estão resumidos na
tabela abaixo:

Adenocarcinoma gástrico

Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico foi conduzido para
avaliação de segurança e de eficácia de docetaxel tri-hidratado
para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico
avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que
não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada.

Um total de 445 pacientes com KPSgt;70 foram tratados com
docetaxel tri-hidratado (T) (75 mg/m² no dia 1) em
combinação com cisplatina (C) (75 mg/m² no dia 1) e
fluoruracila (F) (750 mg/m² por dia por 5 dias) ou
cisplatina (100 mg/m² no dia 1) e fluoruracila (1000
mg/m² por dia por 5 dias). A sobrevida global foi
significativamente mais longa (p=0,0201) a favor do braço TCF com
um risco de redução de mortalidade de 22,7% (sobrevida global
mediana de 9,2 meses no braço TCF versus 8,6 meses no
braço CF).

As taxas de resposta global (resposta completa + resposta
parcial) foram 36,7% no braço tratado com TCF e 25,4% no braço
tratado com CF, com uma diferença estatisticamente significante
(p=0,0106).

Câncer de cabeça e pescoço

A segurança e eficácia de docetaxel tri-hidratado no tratamento
de indução de pacientes com carcinoma de células escamosas de
cabeça e pescoço (SCCHN) foi avaliada no estudo de fase III,
randomizado, aberto, multicêntrico (TAX 323).

Neste estudo, 358 pacientes com SCCHN inoperável localmente
avançado e com estado de desempenho WHO 0 ou 1, foram
randomizados para um dos dois braços de tratamento.

Os pacientes no braço docetaxel tri-hidratado receberam
docetaxel tri-hidratado (T) 75 mg/m² seguido de
cisplatina (P) 75 mg/m² no dia 1, seguido de
fluoruracila (F) 750 mg/m² por dia em infusão contínua
nos dias 1-5.

Os pacientes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100
mg/m² no dia 1, seguido por fluoruracila (F) 1000
mg/m² em infusão contínua nos dias 1-5.

O endpoint primário neste estudo, a sobrevida livre de
progressão (PFS) foi significativamente maior no braço TPF
comparado com o braço PF, p=0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs.
8,3 meses, respectivamente) com um tempo de acompanhamento mediano
global de 33,7 meses.

A sobrevida mediana global foi também, significativamente maior
a favor do braço TPF comparado ao braço PF (OS mediana: 18,6
vs. 14,5 meses, respectivamente) com uma redução no risco
de mortalidade de 28%, p=0,0128.

A segurança e eficácia de docetaxel tri-hidratado no tratamento
de indução de pacientes com SCCHN localmente avançado (não
ressecável, cura cirúrgica baixa ou preservação do órgão) foi
avaliado num estudo de fase III, randomizado, multicêntrico, aberto
(TAX 324).

Neste estudo, 501 pacientes, com SCCHN localmente avançado e um
estado de desempenho WHO de 0 ou 1, foi randomizado para 1 dos 2
braços.

Os pacientes do braço docetaxel trihidratado receberam docetaxel
tri-hidratado (T) 75 mg/m² por infusão IV no dia 1
seguido de cisplatina (P) 100 mg/m² administrada por
infusão IV de 30 minutos a três horas, seguido por infusão contínua
IV de fluoruracil (F) 1000 mg/m² /dia do dia 1 ao dia
4.

Os pacientes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100
mg/m² por infusão IV de 30 minutos a 3 horas no dia 1
seguido por infusão contínua IV de fluoruracil (F) 1000
mg/m² /dia do dia 1 ao dia 5.

O endpoint de eficácia primário neste estudo e
sobrevida global (OS) foram significativamente mais longos (teste
longrank, p=0,0058) com o regime contendo docetaxel tri-hidratado
comparado ao PF (mediana OS: 70,6 versus 30,1 meses
respectivamente), com uma redução do risco de 30% na mortalidade
comparada ao PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% intervalo de
confiança (CI) = 0,54 – 0,90).

O endpoint secundário, PFS, demonstrou uma redução do
risco de 29% de progressão ou morte e uma melhora de 22 meses no
PFS mediano (35,5 meses para TPF e 13,1 para PF). Isto também foi
estatisticamente significante com um HR de 0,71; 95% CI 0,56 –
0,90; teste de long-rank p=0,004.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O docetaxel tri-hidratado atua promovendo a agregação das
tubulinas na formação de microtúbulos estáveis, inibindo a sua
despolimerização, o que promove diminuição expressiva de tubulina
livre. A ligação de docetaxel aos microtúbulos não altera o número
de protofilamentos.

In vitro, docetaxel mostrou romper a rede de
microtúbulos nas células, essencial para as funções celulares
vitais durante a intérfase e mitose.

O docetaxel mostrou ser citotóxico contra várias linhagens de
células tumorais humanas e murinas in vitro, e contra
células tumorais humanas de remoção recente em ensaios
clonogênicos. O docetaxel atinge altas concentrações
intracelulares, com um longo período de permanência na célula.

O docetaxel demonstrou ser ativo em algumas, mas não em todas,
as linhagens celulares que superexpressam p-glicoproteína
codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In
vivo, docetaxel é regime independente e apresenta um amplo
espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores
murinos e tumores humanos xenotransplantados.

Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama
operável com linfonodo positivo: o efeito benéfico de TAC
(docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e
ciclofosfamida) não foi provado em pacientes com 4 nódulos ou mais
(37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18%
do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC
nessas pacientes não foi inteiramente definido após o
acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em pacientes com
câncer após administração de 20 a 115 mg/m² em estudos de Fase I. O
perfil farmacocinético do docetaxel é dose independente e
consistente com um modelo farmacocinético tricompartimental com
meia-vida para as fases α, β e γ de 4 min, 36 min e 11,1
h, respectivamente. A fase tardia é devida, em parte, ao efluxo
relativamente lento de docetaxel dos compartimentos
periféricos.

Após administração de uma dose de 100 mg/m² em infusão de 1
hora, obteve-se concentração plasmática média de 3,7 mcg/mL com AUC
correspondente de 4,6 h.µg/mL. Os valores médios de
clearance corpóreo total e volume de distribuição no
estado de equilíbrio foram de 21L/h/m² e 113 L, respectivamente. A
variação interindividual do clearance corpóreo total foi
de aproximadamente 50%. A ligação do docetaxel às proteínas
plasmáticas é gt; 95%.

Foi conduzido um estudo realizado com C14-docetaxel em três
pacientes com câncer. No período de 7 dias, o docetaxel foi
eliminado na urina e nas fezes após sofrer metabolismo oxidativo do
grupo éster terc-butila, mediado pelo citocromo P450.

A excreção urinária e fecal foi de aproximadamente 6% e 75% da
radioatividade administrada, respectivamente. Aproximadamente 80%
da radioatividade recuperada nas fezes é excretada durante as
primeiras 48 horas na forma de um metabólito principal inativo,
três metabólitos secundários inativos e uma quantidade muito
pequena do fármaco inalterado.

Uma análise populacional farmacocinética foi realizada em 577
pacientes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos
estimados neste modelo foram muito próximos daqueles obtidos nos
estudos de Fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não
sofreram alteração com a idade ou o sexo do paciente.

Em um pequeno número de pacientes (n=23) com dados bioquímicos e
clínicos indicadores de alteração leve a moderada da função
hepática (TGP, TGO ≥ 1,5 vezes o limite superior da normalidade,
associado com fosfatase alcalina ≥ 2,5 vezes o limite superior da
normalidade), o clearance total diminuiu em média 27%.

O clearance do docetaxel não foi alterado em pacientes
com retenção hídrica leve a moderada; não existem informações
disponíveis em pacientes com retenção hídrica severa.

Quando utilizado em associação, docetaxel não influencia o
clearance da doxorrubicina e os níveis plasmáticos do
doxorrubicinol (um metabólito da doxorrubicina). Por outro lado, o
clearance do docetaxel é aumentado enquanto sua eficácia é
mantida.

As farmacocinéticas de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida
estudadas em 30 pacientes com câncer de mama não foram
influenciadas por suas administrações concomitantes.

Avaliando o efeito da capecitabina na farmacocinética do
docetaxel e o efeito do docetaxel na farmacocinética da
capecitabina nos estudos de fase I, não foi observado nenhum efeito
da capecitabina na farmacocinética do docetaxel (C_máx e
AUC) e nenhum efeito do docetaxel na farmacocinética do 5’DFUR (o
metabólito mais importante da capecitabina).

O clearance do docetaxel na terapia associada com
cisplatina ou carboplatina foi semelhante àquele observado após a
monoterapia com docetaxel. O perfil farmacocinético da cisplatina
administrada logo após a infusão de docetaxel é semelhante àquele
observado com a cisplatina isolada.

O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel
administrado com pré-medicação padrão de dexametasona foi estudado
em 42 pacientes. Não foi observado nenhum efeito da prednisona na
farmacocinética do docetaxel.

A administração combinada de docetaxel, cisplatina e
fluoruracila nos 12 pacientes com tumores sólidos não apresentaram
influência na farmacocinética de cada droga individualmente.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese

O potencial carcinogênico do docetaxel ainda não foi
estudado.

Mutagenicidade

O docetaxel mostrou ser mutagênico em testes in vitro
de micronúcleo e de aberrações cromossômicas em células CHOK 1 e em
testes in vivo de micronúcleo em camundongo. Contudo,
docetaxel não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio
de mutação gênica CHO/HGPRT. Estes dados são compatíveis com a
atividade farmacológica do docetaxel.

Alteração de fertilidade

Estudos de toxicidade em roedores demonstraram efeitos adversos
nos testículos, sugerindo que o docetaxel pode prejudicar a
fertilidade masculina.

Doxelib, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.