Vidaza

Como o Vidaza funciona?

Vidaza^® é conhecido como um agente que provoca a
hipometilação das células doentes da medula óssea, ajudando a
medula óssea do paciente melhorar sua função. Os efeitos
citotóxicos da azacitidina causam a morte de células que se dividem
rapidamente, incluindo células cancerosas que não respondam aos
mecanismos de controle de crescimento normal.

Contraindicação do Vidaza

Vidaza^® é contra-indicado em pacientes com
hipersensibilidade conhecida a azacitidina ou manitol.
Vidaza^® é também contra-indicado em pacientes com
tumores hepáticos malignos avançados.

Como usar o Vidaza

Primeiro Ciclo de Tratamento

A dose inicial recomendada para o primeiro ciclo de tratamento,
para todos os pacientes, independentemente dos valores
laboratoriais hematológicos basais, é de 75 mg/m² por
via subcutânea diariamente, durante sete dias. Os pacientes devem
ser pré-medicados para náusea e vômitos.

Ciclos Subseqüentes de Tratamento

Os ciclos podem ser repetidos a cada quatro semanas. A dose pode
ser aumentada para 100 mg/m² se nenhum efeito benéfico
for observado após dois ciclos de tratamento e se nenhuma
toxicidade que não seja náusea e vômito ocorrer. É recomendado que
os pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 a 6 ciclos. Porém,
resposta completa ou parcial pode requerer mais que 4 ciclos de
tratamento

Preparação de Vidaza^®

Vidaza® é uma droga citotóxica e, assim como outros compostos
potencialmente tóxicos, cautela deve ser tomada durante a
manipulação e preparação de suspensões de Vidaza^®.

Se Vidaza^® reconstituído entrar em contato com a pele
lave muito bem com água e sabão imediatamente. Se entrar em contato
com membranas mucosas enxágüe muito bem com água.

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Vidaza?

Você deve seguir a orientação do médico e comparecer ao
ambulatório para receber aplicações de Vidaza. Para ter um
tratamento eficaz, você não pode pular as doses ou tomar doses para
compensar a que perdeu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Vidaza

Uso no Sexo Masculino

Não existem dados sobre o efeito da azacitidina na fertilidade.
Em animais, os efeitos adversos da azacitidina na fertilidade
masculina têm sido documentados.

Homens devem ser avisados a não fecundarem mulheres enquanto
receberem tratamento com Vidaza^®.

Populações Especiais

Os efeitos do comprometimento renal ou hepático, sexo, idade ou
raça na farmacocinética de azacitidina não foram estudados.

Reações Adversas do Vidaza

Reações Adversas Descritas em Outras Seções da
Bula

Anemia neutropenia, trombocitopenia, creatinina sérica elevada,
insuficiência renal, acidose tubular renal, hipocalemia, coma
hepático.

Reações Adversas que Ocorrem mais Comumente (Via
SC)

Náusea, anemia, trombocitopenia, vômitos, pirexia, leucopenia,
diarréia, fadiga, eritema no local de injeção, constipação,
neutropenia, equimose.

Reações Adversas que mais Freqüentemente (gt;2%)
Resultam em Intervenção Clínica Descontinuação

Leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Suspensão da Administração

Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pirexia, pneumonia,
neutropenia febril.

Redução de Dose

Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Experiência pós-lançamento em mercado: os seguintes
eventos foram relatados no cenário
pós-comercialização:

Infecções e infestações

Fasciíte necrosante (infecção que destrói o tecido debaixo da
pele).

Transtornos do metabolismo e nutrição

Síndrome de lise tumoral (destruição maciça de células tumorais
com liberação de seu conteúdo no espaço extra celular).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Doença pulmonar intersticial (DPI).

Pele e distúrbios do tecido subcutâneo

Dermatose neutrofílica aguda febril; pioderma gangrenoso
(dermatose rara envolvendo glóbulos brancos).

Distúrbios gerais e condições no local da
administração

Necrose no local da injeção.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Vidaza

Grávidas

Vidaza^® pode causar danos fetais quando administrado
a uma mulher grávida.

Não houve nenhum estudo adequado e bem controlado em mulheres
grávidas utilizando Vidaza^®. Se esta droga for utilizada
durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida enquanto recebe
esta droga a paciente deve ser avisada sobre o perigo potencial ao
feto.

Mulheres com potencial de terem crianças devem ser aconselhadas
a evitar a gravidez enquanto receberem o tratamento com
Vidaza^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Uso geriátrico

Nenhuma diferença na eficácia foi observada entre estes
pacientes e pacientes mais jovens.

Mães em Aleitamento

Não é conhecido se a azacitidina ou seus metabólitos são
excretados no leite humano.

Devido ao potencial para tumorigenicidade demonstrado para
azacitidina em estudos animais e o potencial de reações adversas
graves, mulheres tratadas com azacitidina não devem amamentar.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas.

Composição do Vidaza

Cada frasco ampola contém:

100 mg de azacitidina e 100 mg de manitol como excipiente.

Apresentação do Vidaza

Vidaza^® pó liofilizado para suspensão injetável, está
disponível em frasco ampola com 100 mg de azacitidina.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Superdosagem do Vidaza

Um caso de superdose com Vidaza^® foi relatado durante
estudos clínicos. Um paciente apresentou diarréia, náusea e vômitos
após receber uma dose IV única de aproximadamente 290
mg/m², quase 4 vezes a dose inicial recomendada.

No evento de superdose o paciente deve ser monitorado com
contagens sangüíneas apropriadas e deve receber tratamento de
suporte, conforme necessário. Não existe nenhum antídoto especifico
para superdose com Vidaza^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Vidaza

Nenhum estudo clínico formal de interações medicamentosas com
azacitidina não foi conduzido.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Vidaza

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

O estudo de número 01 foi um ensaio clínico controlado aberto
randomizado, realizado em 53 locais nos Estados Unidos, comparou a
segurança e eficácia de Azacitidina (substância ativa) por via
subcutânea, mais tratamento de suporte, com somente tratamento de
suporte (“Observação”) em pacientes com qualquer dos cinco subtipos
FAB de síndromes mielodisplásicas (SMD) anemia refratária
(AR), AR com sideroblastos em anel (ARSA), AR com excesso de
blastos (AREB), AREB em transformação (AREB-T) e leucemia
mielomonocítica crônica (LMMoC).

Pacientes com AR e ARSA foram incluídos se estes cumprissem um
ou mais dos seguintes critérios: transfusões de concentrado de
hemácias (packed RBC) requeridas; apresentar contagens de plaquetas
≤50,0 x 10⁹/L; transfusões de plaquetas requeridas; ou
serem neutropênicos (ANC lt; 1,0 x 10⁹/L) com infecções
requerendo tratamento com antibióticos. Pacientes com leucemia
mielóide aguda (LMA) não deveriam ser incluídos. Característica
basal do paciente e da doença é resumida na Tabela 1; os dois
grupos foram similares.

Azacitidina (substância ativa) foi administrado a uma dose
subcutânea de 75 mg/m² diariamente por sete dias a cada
quatro semanas. A dose foi aumentada para 100 mg/m² se
nenhum efeito benéfico fosse observado após dois ciclos de
tratamento. A dose foi reduzida e/ou retardada com base na resposta
hematológica ou evidências de toxicidade renal. Pacientes no braço
de observação podiam, pelo protocolo, mudar para Azacitidina
(substância ativa) se estes apresentassem aumentos nos blastos da
medula óssea, ou reduções na hemoglobina, aumentos nos
requerimentos de transfusão de hemácias, ou reduções em plaquetas,
ou se estes requeressem uma transfusão de plaquetas, ou
desenvolvessem uma infecção clínica requerendo tratamento com
antibióticos. Para fins de avaliação de eficácia, o objetivo
primário foi a taxa de resposta (conforme definido na Tabela
2).

Dos 191 pacientes incluídos no estudo, uma revisão independente
(diagnóstico adjudicado) descobriu que 19 apresentavam o
diagnóstico de LMA no basal. Estes pacientes foram excluídos da
análise primária de taxa de resposta embora tenham sido incluídos
na análise de intenção de tratamento (ITT) de todos os pacientes
randomizados. Aproximadamente 55% dos pacientes randomizados para
observação mudaram para receber o tratamento com Azacitidina
(substância ativa).

Tabela 1. Dados Demográficos Basais e Características da
Doença:

Tabela 2. Critérios de Respostas:

A taxa de resposta geral (RC + RP) de 15,7% em pacientes
tratados com Azacitidina (substância ativa) sem LMA (16,2% para
todos os pacientes randomizados para receber Azacitidina
(substância ativa) incluindo LMA) foi maior, de forma
estatisticamente significativa, que a taxa de resposta de 0% no
grupo de observação (plt;0,0001) (Tabela 3). A maioria dos
pacientes que atingiu RC ou RP apresentava 2 ou 3 anormalidades de
linhagem celular no basal (79%; 11/14) e apresentava blastos de
medula óssea elevados ou eram dependentes de transfusão no basal.
Pacientes respondendo a Azacitidina (substância ativa) apresentaram
uma redução na porcentagem de blastos da medula óssea ou um aumento
nas plaquetas, hemoglobina ou contagem de leucócitos.

Mais de 90% dos responsivos inicialmente demonstraram estas
alterações no 5º ciclo de tratamento. Todos os pacientes
dependentes de transfusão se tornaram independentes de transfusão
durante RP ou RC. A duração média e mediana da resposta clínica de
RP, ou melhor, foi estimada como 512 e 330 dias respectivamente,
75% dos pacientes responsivos estavam ainda em RP, ou melhor, na
finalização do tratamento. A resposta ocorreu em todos os subtipos
SMD, assim como em pacientes com diagnóstico basal adjudicado de
LMA.

Tabela 3. Taxas de Resposta:

Pacientes no grupo de observação que mudaram para receber o
tratamento com Azacitidina (substância ativa) (47 pacientes)
apresentaram uma taxa de resposta de 12,8%.

Estudo número 2

Foi realizado o estudo de número 2 um estudo multicêntrico
aberto, de braço único, incluindo 72 pacientes com AREB, AREB-T,
LMMoC ou LMA. O tratamento com Azacitidina (substância ativa)
subcutâneo resultou em uma taxa de resposta (RC + RP) de 13,9%,
utilizando critérios similares aos descritos acima. A duração média
e mediana da resposta clínica de RP ou melhora, foram estimadas
como sendo 810 e 430 dias respectivamente, 80% dos pacientes
responsivos ainda estavam em RP ou melhora no momento da
finalização do envolvimento no estudo. No estudo de número 3, outro
estudo aberto de um braço com 48 pacientes com AREB, AREB-T ou LMA
o tratamento com Azacitidina (substância ativa) intravenoso
resultou em uma taxa de resposta de 18,8%, novamente utilizando
critérios similares aos descritos acima.

A duração média e mediana da resposta clínica de RP ou melhora
foram estimadas como 389 e 281 dias, respectivamente, 67% dos
pacientes responsivos anda estavam em RP ou melhora no momento da
finalização do tratamento. A resposta ocorreu em todos os subtipos
de SMD assim como em pacientes com diagnóstico basal adjudicado de
LMA em ambos estudos. Os regimes de dosagem de Azacitidina
(substância ativa) nestes dois estudos foram similares ao regime
utilizado no estudo controlado.

Benefício foi observado em pacientes que não cumpriram os
critérios para RP ou melhora, mas foram considerados como “com
melhora”. Cerca de 24% dos pacientes tratados com Azacitidina
(substância ativa) foram considerados como “com melhora” e cerca de
2/3 destes perderam a dependência à transfusão. No grupo de
observação somente 5/83 pacientes cumpriram os critérios para
melhora, nenhum perdeu a dependência à transfusão. Em todos os três
estudos, cerca de 19% dos pacientes cumpriram os critérios para
melhora com uma duração mediana de 195 dias.

Estimativas de taxa de resposta foram similares
independentemente da idade e sexo.

O estudo de número 4 foi um estudo internacional multicêntrico,
aberto e aleatório, em pacientes com SMD que tinham AREB, AREB-T ou
LMMoC, modificada de acordo com a classificação FAB e risco
intermediário-2 e alto risco, de acordo com a classificação pelo
sistema internacional de prognóstico (International Prognosis
Score System – IPSS). Dos 358 pacientes inscritos no estudo,
179 foram randomizados para receber azacitidina além de melhor
cuidado de apoio (MCA) e 179 foram randomizados para receber
regimes de cuidados convencionais (RCC) mais MCA (105 randomizados
para MCA apenas, 49 randomizados para receber dose baixa de
citarabina e 25 randomizados para receber quimioterapia com
citarabina e antraciclina). O critério de avaliação primário de
eficácia foi a sobrevida geral.

Os grupos recebendo azacitidina e RCC foram comparáveis quanto
aos parâmetros basais. A idade mediana dos pacientes foi de 69 anos
(variando entre 38-88 anos) 98% eram da raça branca e 70% eram
pacientes masculinos. A nível basal 95% dos pacientes se
encontravam em um risco mais elevado pela classificação FAB: AREB
(58%), AREB-T (34%) e LMMoC (3%).

De acordo com a classificação IPSS, 87% se encontravam
em um risco mais elevado

Intermediário-2 (41%), Alto (47%). A nível basal, 32% dos
pacientes atendiam aos critérios da OMS para LMA.

A azacitidina foi administrada por via subcutânea a uma dose de
75 mg/m² diariamente durante 7 dias consecutivos a cada
28 dias (que constituía um ciclo de terapia). Os pacientes
continuaram a receber tratamento até a ocorrência de progressão da
doença recidiva depois da resposta ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes que receberam azacitidina foram tratados com uma
mediana de 09 ciclos (variando de 1 a 39) os pacientes recebendo
apenas MCA com uma mediana de 7 ciclos (variando de 1 a 26); os
pacientes recebendo baixa dose de citarabina com uma mediana de 4,5
ciclos (variando de 1 a 15) e os pacientes recebendo quimioterapia
com citarabina e antraciclina com uma mediana de 1 ciclo (variando
de 1 a 3, isto é, indução mais um ou dois ciclos de
consolidação).

Na análise de intenção de tratamento, os pacientes tratados com
azacitidina demonstraram uma diferença estatisticamente
significativa na sobrevida geral quando comparados aos pacientes
tratados com RCC (sobrevida mediana de 24,5 meses em contraposição
há 15,0 meses, teste de log rank estratificado de p=0,0001). O
índice de risco descrevendo o efeito deste tratamento foi de 0,58
(95%, IC: 0,43 – 0,77).

Curva de Kaplan-Meier de tempo de óbito por qualquer
motivo (população com intenção de tratamento):

AZA = azacitidina.
RCC = regimes de cuidados convencionais.
IC = intervalo de confiança.
IR = índice de risco.

O tratamento com azacitidina levou à redução da necessidade de
transfusões de hemácias (veja a Tabela 4). Nos pacientes tratados
com azacitidina que dependiam de transfusão de hemácias a nível
basal e se tornaram independentes de transfusão, a duração mediana
da independência de transfusão de hemácias foi de 13,0 meses.

Tabela 4. Efeito da azacitidina em transfusões de
hemácias em pacientes com SMD:

¹Um paciente seria considerado como sendo
independente de transfusão de hemácias durante o período de
tratamento caso o paciente não tivesse recebido quaisquer
transfusões de hemácias durante 56 dias consecutivos ou mais
durante o período de tratamento. Caso contrário, o paciente seria
considerado dependente de transfusão.

Características Farmacológicas

Farmacologia Clínica

Mecanismo de ação

Acredita-se que Azacitidina (substância ativa) exerça seus
efeitos antineoplásicos por causar hipometilação do DNA e
citotoxicidade direta em células hematopoiéticas anormais na medula
óssea. A concentração de azacitidina requerida para inibição máxima
da metilação do DNA in vitro não causa supressão de porte
na síntese de DNA. A hipometilação pode restaurar a função normal a
genes que sejam críticos para diferenciação e proliferação. Os
efeitos citotóxicos da azacitidina causam a morte de células que se
dividem rapidamente, incluindo células cancerosas que não respondam
aos mecanismos de controle de crescimento normal. As células não
proliferativas são relativamente insensíveis ao Azacitidina
(substância ativa).

Farmacocinética

A farmacocinética da azacitidina foi estudada em seis pacientes
com SMD (Síndrome Mielodisplásica) após uma dose subcutânea (SC)
única de 75 mg/m² e uma dose intravenosa (IV) única de
75 mg/m². A azacitidina é rapidamente absorvida após
administração SC; a concentração plasmática de pico da azacitidina
de 750 ± 403 mg/mL ocorreu em 0,5 hora.

A biodisponibilidade de azacitidina SC em relação á azacitidina
IV é de aproximadamente 89% baseada na área sob a curva. O volume
médio de distribuição após administração IV é de 76 ± 26 L. A
depuração aparente média após administração SC é de 167 ± 49 L/hora
e a meia-vida média após administração SC de 41± 8 minutos.

Estudos publicados indicam que a excreção urinária é a via
primária de eliminação da azacitidina e seus metabólitos. Após
administração IV de azacitidina radioativa a pacientes com câncer,
a excreção urinária cumulativa foi 85% da dose radioativa. A
excreção fecal foi responsável por lt; 1% da radioatividade
administrada durante três dias.

A excreção média de radioatividade na urina após administração
SC de ¹⁴C-azacitidina foi de 50%. As meias-vidas de
eliminação médias da radioatividade total (azacitidina e seus
metabólitos) foram similares após administrações IV e SC, cerca de
4 horas.

Cuidados de Armazenamento do Vidaza

Os frascos não reconstituídos devem ser armazenados em
temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o
aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se
poderá utilizá-lo.

Características do medicamento

Vidaza^® é um pó branco ou quase branco livre de
impurezas visíveis.

Vidaza^® reconstituído com água para injeção para
administração subcutânea pode ser armazenado por até 1 hora a 25ºC
ou por até 22 horas entre 2ºC e 8ºC.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem
original.

Todo o medicamento deve ser mantido fora do alcance de
crianças.

Dizeres Legais do Vidaza

Reg. M.S. 1.2576.0020.001-0

Farm. Resp.:

Dr. Gilson Hirata Kobori
CRF-SP nº 16.388

Fabricado por

Baxter Oncology GmbH, Halle/Westfalen, Alemanha
Importado por United Medical Ltda.
Av. dos Imarés, 401
CEP 04085-000
São Paulo, SP Brasil.
CNPJ nº 68.949.239/0001-46

SAC

0800-7705180

Vidaza^® é marca registrada de Celgene
Co.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Vidaza, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.