Vectibix

Como o Vectibix funciona?

Vectibix contém o princípio ativo panitumumabe, que pertence a
um grupo de medicamentos chamado anticorpos monoclonais. Os
anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se agregam
(ligam-se)
especificamente a outras proteínas específicas no corpo.

O panitumumabe reconhece e se liga especificamente a uma
proteína conhecida como receptor do fator de crescimento epidérmico
(EGFR), encontrado na superfície de algumas células cancerígenas.
Quando os fatores de crescimento (outras proteínas do corpo) se
ligam ao EGFR, a célula cancerígena é estimulada a crescer e se
dividir.

O panitumumabe se liga ao EGFR e evita que as células
cancerígenas recebam as mensagens que necessitam para crescer e se
dividirem.

Contraindicação do Vectibix

Não utilize Vectibix:

• Se tiver apresentado uma reação alérgica grave ou de risco à
  vida (hipersensibilidade) a panitumumabe ou qualquer outro
  ingrediente de Vectibix;
• Se teve anteriormente ou tiver evidência de pneumonite
  intersticial (inchaço dos pulmões que causa tosse e dificuldade
  respiratória) ou fibrose pulmonar (cicatrização ou espessamento do
  tecido pulmonar com dificuldade respiratória);
• Em combinação com quimioterapia à base de oxaliplatina, se seus
  testes RAS demonstrarem que você possui tumor RAS mutado, ou se o
  status de seu tumor RAS for desconhecido. Consulte um médico se
  você não estiver certo sobre o status de seu tumor RAS.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos, devido à insuficiência de dados de segurança e
eficácia.

Como usar o Vectibix

Vectibix será administrado em uma unidade de saúde, sob a
supervisão de um médico com experiência no uso de medicamentos
contra o câncer.

A dose recomendada de Vectibix é de 6 mg/kg (miligramas por
quilograma de peso corporal) administrada uma vez a cada duas
semanas. O tratamento será geralmente administrado durante um
período de aproximadamente 60 minutos.

Vectibix é destinado apenas para uso único. Antes da infusão,
Vectibix deve ser diluído em cloreto de sódio a 0,9% por um
profissional de saúde utilizando técnica asséptica. O frasco não
seve ser sacudido ou agitado vigorosamente. Vectibix deve ser
inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve ser
incolor e pode conter partículas proteináceas, amorfas,
translúcidas a brancas visíveis (as quais serão removidas por
filtração em linha). Não administrar Vectibix se sua aparência não
estiver conforme descrição acima.

Vectibix deve ser administrado por via intravenosa (em uma veia)
com uma bomba de infusão (um dispositivo que permite uma infusão
lenta). É importante utilizar um filtro apropriado.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Vectibix?

Se perder uma dose, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Vectibix

Antes de iniciar o tratamento com Vectibix, seu médico irá
verificar seus níveis sanguíneos em relação a várias substâncias,
como o magnésio e outros níveis de eletrólitos, como o cálcio e o
potássio presentes em seu sangue. Se estes níveis estiverem muito
baixos, o seu médico poderá prescrever suplementos apropriados.

Com base em sua idade (mais que 65 anos) ou em sua saúde geral,
seu médico irá discutir com você sobre sua capacidade de tolerância
ao Vectibix juntamente com sua quimioterapia.

Durante o tratamento com Vectibix

Você pode apresentar reações na pele ou inchaço severo e dano
tecidual, e se estas se agravarem ou se tornarem intoleráveis,
informe seu médico ou enfermeiro imediatamente. Se você apresentar
uma reação cutânea grave, seu médico poderá recomendar um ajuste na
dose de Vectibix. Se você desenvolver infecção grave ou febre
devido às reações cutâneas, seu médico poderá interromper o
tratamento com Vectibix.

Recomenda-se que limite sua exposição ao sol durante o
tratamento com Vectibix e se apresentar reações na pele,
considerando que a luz solar pode agravá-las. Utilize protetor
solar e um chapéu em caso de exposição ao sol. Seu médico poderá
solicitar que utilize hidratante, protetor solar (FPS gt; 15),
corticosteróide tópico, e/ou antibióticos orais que podem ajudar no
manejo de toxicidades dermatológicas possivelmente associadas ao
uso de Vectibix.

Seu médico verificará os níveis sanguíneos de magnésio e cálcio
periodicamente durante o tratamento, e até 8 semanas após o término
do tratamento. Se os níveis forem muito baixos, seu médico poderá
prescrever suplementos adequados.

Se houver diarréia severa, informe seu médico ou enfermeiro,
pois você pode perder muita água corporal (ficar desidratado) e
isto pode causar danos renais.

Informe seu médico se você faz uso de lentes de contato e/ou se
possui histórico de problemas oculares como por exemplo secura
severa nos olhos, inflamação da parte frontal do olho (córnea) ou
ulcerações envolvendo a parte frontal do olho.

Se desenvolver vermelhidão e dor aguda nos olhos ou agravamento
destas, aumento de lacrimejamento, visão turva e/ou sensibilidade à
luz, informe seu médico ou enfermeiro imediatamente, pois poderá
precisar de tratamento urgente.

Uso durante a gravidez e amamentação

Vectibix não foi testado em mulheres grávidas. É importante
informar o seu médico que está grávida, acha que pode estar
grávida, ou está planejando engravidar.

Vectibix pode afetar seu feto ou sua capacidade de manter a
gravidez.

Se for uma mulher em idade fértil, deve utilizar métodos
contraceptivos efetivos durante o tratamento com Vectibix e por 2
meses após a última dose.

Não amamente seu bebê durante o tratamento com Vectibix e por 2
meses após a última dose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Fertilidade

É desconhecido se Vectibix afeta a fertilidade humana.

Uso em crianças

Não há experiência em crianças.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos,
devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.

Uso em idosos

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos. Em
estudos clínicos, não foramobservadas diferenças globais de
segurança ou eficácia entre pacientes de ≥ 65 anos e pacientes mais
jovens.

Condução e uso de máquinas

Você deve falar com seu médico antes de dirigir ou utilizar
máquinas, pois alguns efeitos colaterais podem prejudicar sua
capacidade de fazê-lo com segurança.

Informações importantes sobre alguns ingredientes de
Vectibix

Este medicamento contém 0,150 mmol de sódio (igual a 3,45 mg de
sódio) por mL de concentrado. Deve-se levar em conta por pacientes
sob dieta controlada de sódio.

Reações Adversas do Vectibix

Como qualquer medicamento, Vectibix pode causar efeitos
colaterais, embora possam não ocorrer em todas as pessoas.

Os efeitos adversos principais e mais graves do Vectibix
estão listados abaixo:

Reações infusionais

Durante ou após o tratamento você poderá apresentar reação
infusional. Estas reações poderão ser leves ou moderadas
(probabilidade de ocorrer em aproximadamente 5 de cada 100
pacientes que usam Vectibix) ou severa (probabilidade de ocorrer em
1 a cada 100 pacientes que usam Vectibix). Os sintomas podem
incluir dor de cabeça, erupções na pele, coceira ou urticária,
rubor, inchaço (face, lábios, boca, ao redor dos olhos e área da
garganta), batimento cardíaco rápido e irregular, pulso rápido,
sudorese, naúsea, vômitos, tontura, dificuldade de respirar ou
engolir, ou diminuição da pressão sanguínea, que pode ser severa ou
com risco de vida e, muito raramente, pode levar à morte. Se você
sentir qualquer um destes sintomas, você deve informar seu médico
imediatamente. Seu médico pode decidir reduzir a taxa de infusão ou
descontinuar o seu tratamento com Vectibix.

Reações alérgicas

Muito raramente, reações alérgicas graves (hipersensibilidade)
envolvendo sintomas semelhantes à reações
infusionais ocorreram mais de 24 horas depois do tratamento e
resultaram em um desfecho fatal.

Procure ajuda médica imediatamente se você sentir sintomas de
reação alérgica ao Vectibix, incluindo mas não limitado à
dificuldade de respirar, aperto no peito, sensação de asfixia,
tontura, ou desmaios.

Reações na pele

Reações relacionadas à pele são prováveis de ocorrer em
aproximadamente 94 a cada 100 pacientes que usam Vectibix e são
geralmente leves a moderadas. A erupção da pele comumente se
assemelha à acne e frequentemente envolve a face, peito e costas,
mas pode afetar qualquer área do corpo. Algumas erupções foram
associadas com vermelhidão, coceira e descamação da pele, que pode
se tornar severa. Em alguns casos, pode causar feridas infectadas
que requerem tratamento médico e/ou cirúgico, ou causar severas
infecções na pele que, em raros casos, pode ser fatal. Em raros
casos pacientes podem apresentar formação de bolhas na pele, boca,
olhos e genitais, o que pode indicar uma reação severa da pele
chamada de “síndrome de Stevens-Johnson” ou bolhas na pele, o que
pode indicar uma reação severa da pele chamada “necrólise
epidérmica tóxica”.

Se tiver bolhas, você deve notificar o seu médico imediatamente.
Prolongada exposição ao sol pode piorar a erupção. Além disso, pele
seca, fissuras (rachaduras na pele) nos dedos das mãos ou dos pés,
infecção na pele ao redor da unha do pé ou da mão (paroníquia), ou
inflamação foram reportadas. Geralmente, uma vez que o tratamento é
interrompido ou descontinuado, as reações na pele serão resolvidas.
O seu médico pode decidir tratar a erupção, ajustar a dose ou
descontinuar o tratamento com o Vectibix.

Outros efeitos adversos incluem:

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Baixo número de glóbulos vermelhos (anemia); baixos níveis de
  potássio no sangue (hipocalemia);
• Baixos níveis de magnésio no sangue (hipomagnesemia);
• Inflamação dos olhos (conjuntivite);
• Erupção local ou generalizada que pode ser irregular (com ou
  sem manchas), causar coceira, vermelhidão ou ser escamosa;
• Perda de cabelo (alopecia); úlcera na boca e feridas
  (estomatite); inflamação da boca (inflamação da mucosa);
• Diarréias; náuseas; vômitos; dor abdominal; constipação;
  diminuição de apetite; diminuição do peso;
• Cansaço extremo (fadiga); febre ou temperatura elevada
  (pirexia); falta ou perda de força (astenia); acúmulo de fluidos
  nas extremidades (edema periférico);
• Dor nas costas;
• Dificuldade para dormir (insônia);
• Tosse; dispnéia (dificuldades para respirar).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Baixo número de glóbulos brancos (leucopenia); baixos níveis de
  cálcio no sangue (hipocalcemia); baixos níveis de fosfato no sangue
  (hipofosfatemia); alto nível de glicose no sangue
  (hiperglicemia);
• Crescimento dos cílios; fluxo de lágrimas (aumento do
  lacrimejamento); vermelhidão dos olhos (hiperemia ocular); olhos
  secos; coceira nos olhos (prurido nos olhos); irritação nos olhos;
  inflamação das pálpebras (blefarite);
• Úlceras na pele; crosta de ferida; excesso de crescimento de
  pêlos (hipertricose); vermelhidão e inchaço das palmas das mãos ou
  solas dos pés (síndrome mão-pé); excesso de suor (hiperidrose);
  reação na pele (dermatite);
• Infecção disseminada abaixo da pele (celulite); inflamação do
  folículo piloso (foliculite); infecção localizada; erupção cutânea
  com bolhas cheias de pus (erupção pustular); infecção do trato
  urinário;
• Doença das unhas; quebra das unhas (onicoclase);
• Desidratação;
• Boca seca; indigestão (dispepsia); sangramento retal
  (hemorragia retal); inflamação dos lábios (queilite);
• Azia (refluxo gastroesofágico);
• Dor no peito; dor; calafrios; dor nas extremidades; reação
  imune (hipersensibilidade); frequência cardíaca acelerada
  (taquicardia);
• Coágulo de sangue no pulmão (embolia pulmonar) cujos sintomas
  podem ser início repentino de falta de ar ou dor no peito;
  sangramento do nariz (epistaxe); coágulo sanguíneo em veia profunda
  (trombose venosa profunda); pressão arterial elevada (hipertensão);
  rubor;
• Dor de cabeça; vertigem; ansiedade.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

• Coloração azulada da pele e membranas mucosas (cianose);
• Ceratite ulcerativa (uma condição séria de ulceração da parte
  frontal do olho (córnea) que requer tratamento urgente);
• Ceratite (inflamação da parte frontal do olho (córnea));
• Morte de células da pele (necrose da pele);
• Reação severa da pele com bolhas na pele, boca, olhos e
  genitais (síndrome de Stevens-Johnson);
• Reação severa da pele com bolhas na pele (necrólise epidérmica
  tóxica);
• Irritação das pálpebras; lábios rachados e/ou lábios secos;
  infecção dos olhos; infecção das pálpebras; secura nasal;
  desprendimento das unhas (onicólise); unha encravada; crescimento
  piloso excessivo (hirsutismo);
• Inflamação dos pulmões (doença intersticial pulmonar).

Informe seu médico se algum desses efeitos colaterais se
agravarem, ou se perceber quaisquer efeitos colaterais não listados
nesta bula.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas
imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista. Informe também à empresa através do seu serviço
de atendimento.

Composição do Vectibix

Apresentações

Solução para diluição para infusão 20 mg/mL em frascos de 5
mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto acima de 18 anos.

Composição

Cada mL contém:

20 mg de Panitumumabe.

Excipientes:

cloreto de sódio, acetato de sódio triidratado, ácido acético
glacial, água para injetáveis.

Superdosagem do Vectibix

Sintomas

Doses até 9 mg/kg foram testadas em estudos clínicos. Houve
relatos de sobredose com doses até, aproximadamente, duas vezes da
dose terapêutica recomendada (12 mg/kg). Os eventos adversos
observados incluem toxicidade cutânea, diarréia, desidratação e
fadiga (cansaço extremo) e foram consistentes com o perfil de
segurança na dose recomendada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Vectibix

Vectibix não deve ser administrado em combinação com
quimioterapia contendo IFL [5-fluoruracila (500 mg/m²)
em bolus, leucovorina (20 mg/m²) e irinotecano (125
mg/m²)] ou quimioterapia contendo bevacizumabe.

Vectibix não deve ser administrado em combinaçao com
quimioterapia contendo oxaliplatina em pacientes com câncer
colorretal metastático com tumores RAS mutados ou em pacientes cujo
status do RAS seja desconhecido.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Vectibix

Resultados de eficácia

Eficácia clínica em monoterapia

Estudou-se a eficácia de Panitumumabe (substância ativa)como
monoterapia em pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm)
com progressão da doença durante ou após a quimioterapia anterior,
em estudos abertos com braço único (585 pacientes) e em dois
estudos randomizados, controlados versus melhor terapia de
suporte (463 pacientes) e versus cetuximabe (1.010 pacientes).

Foi conduzido um estudo multinacional, randomizado, controlado
em 463 pacientes com carcinoma do cólon ou reto metastático com
expressão de EGFR após falha confirmada de regimes contendo
oxaliplatina e irinotecano. Os pacientes foram randomizados 1:1
para receber Panitumumabe (substância ativa)em dose de 6 mg/kg
administrada uma vez a cada duas semanas, além da melhor terapia de
suporte (BSC, Best Supportive Care) (não incluindo quimioterapia)
ou BSC isolado. Os pacientes foram tratados até que ocorresse a
progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Na ocasião da
progressão da doença, pacientes em BSC isolado eram elegíveis a um
crossover para um estudo de acompanhamento e receberam Panitumumabe
(substância ativa)em dose de 6 mg/kg administrada uma vez a cada
duas semanas.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS,
Progression-Free Survival). O estudo foi analisado de forma
retrospectiva de acordo com o estado de KRAS (éxon 2) tipo
selvagem em comparação com estado de KRAS (éxon 2) mutado.
Foram analisadas amostras de tumor obtidas a partir de ressecção
primária de câncer colorretal para a presença das sete mutações
ativas mais frequentes nos códons 12 e 13 do gene KRAS.
427 (92%) pacientes foram avaliados para estado de KRAS,
dos quais 184 apresentavam mutações. Os resultados de eficácia de
uma análise de ajuste para possível viés de avaliação não
prevista são mostrados na tabela abaixo. Não foi observada
diferença na sobrevida global (OS, Overall Survival), em nenhum dos
grupos.

ORR = Taxa de resposta objetiva.
IC = Intervalo de confiança.
a Em pacientes cruzados para VECTIBIX após progressão com BSC
isolado (IC 95%).

Em uma análise exploratória de um banco de amostras tumorais
deste estudo, 11 de 72 pacientes (15%) com tumores RAS
selvagem recebendo Panitumumabe (substância ativa)tiveram uma
resposta objetiva em comparação com somente 1 de 95 dos pacientes
(1%) com status de tumor RAS mutado. Além disso, o
tratamento com Panitumumabe (substância ativa)foi associado com
melhora na PFS comparado ao BSC em pacientes com tumores
RAS selvagem (Razão de risco = 0,38 [IC 95%: 0,27,
0,56]), mas não em pacientes com tumores portadores de mutação
RAS (Razão de risco = 0,98 [IC 95%: 0,73, 1,31]).

A eficácia do Panitumumabe (substância ativa) foi também
avaliada em um estudo aberto em pacientes com CCRm com
KRAS (éxon 2) tipo selvagem. Um total de 1.010 pacientes
refratários à quimioterapia foram randomizados 1:1 para receber
Panitumumabe (substância ativa)ou cetuximabe para testar se
Panitumumabe (substância ativa) é não inferior ao cetuximabe. O
desfecho primário foi OS. Os desfechos secundários foram PFS e taxa
de resposta objetiva (ORR, Objective Response Rate).

Os resultados de eficácia do estudo estão apresentados
na tabela abaixo:

Em geral, o perfil de segurança do Panitumumabe (substância
ativa)foi similar ao do cetuximabe, em particular em relação à
toxicidade cutânea. No entanto, reações à infusão foram mais
frequentes com cetuximabe (13% versus 3%) mas distúrbios
eletrolíticos foram mais frequentes com panitumumabe, especialmente
hipomagnesemia (29% versus 19%).

Eficácia clínica em combinação com
quimioterapia

Entre os pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem a
PFS, OS, e ORR foram melhorados para pacientes que receberam
Panitumumabe (substância ativa) com quimioterapia (Folfox ou
Folfiri) em comparação com aqueles que receberam quimioterapia
isolada. Pacientes com mutações de RAS adicionais
além das KRAS (éxon 2) não se beneficiaram da adição de
Panitumumabe (substância ativa) com Folfiri e no grupo que recebeu
combinação com Folfoxfoi observado um efeito prejudicial com a
adição de panitumumabe.

Mutações BRAF no éxon 15 foram considerados prognóstico
de pior evolução. Mutações BRAF não foram preditivas de
resposta ao tratamento de Panitumumabe (substância ativa)em
combinação com Folfoxou Folfiri. 

Combinação de primeira linha com Folfox

A eficácia de Panitumumabe (substância ativa) em combinação com
oxaliplatina, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (Folfox) foi
avaliada em um estudo randomizado controlado com 1.183 pacientes
com CCRm, com o desfecho primário de PFS. 

Outros desfechos importantes incluíram a OS, ORR, tempo de
resposta, tempo de progressão (TTP, Time To Progression) e duração
da resposta. O estudo foi analisado prospectivamente para o estado
do KRAS do tumor (éxon 2), o qual foi avaliável em 93% dos
pacientes.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 641
pacientes dos 656 pacientes com CCRm com KRAS tipo
selvagem (éxon 2) foi realizada. O objetivo primário desta
análise foi examinar o efeito do tratamento com Panitumumabe
(substância ativa)em combinação com Folfoxcomparado com
Folfoxisolado em pacientes que eram do tipo selvagem para RAS
(KRAS e NRAS éxons 2, 3 e 4) ou do tipo selvagem para
RAS e BRAF (KRAS e NRAS
éxons 2, 3 e 4 e BRAF éxon 15).

Nesta análise, amostras de tumores de pacientes com o estado de
KRAS tipo selvagem éxon 2 (códons 12/13) foram
testadas utilizando sequenciamento bidirecional Sanger e análise
Surveyor / WAVE em paralelo para mutações
RAS adicionais no KRAS éxon 3 (códon 61) e
éxon 4 (códons 117/146) e NRAS éxon 2 (códons 12/13), éxon
3 (códon 61) e éxon 4 (códons 117/146) e BRAF éxon 15
(códon 600). Nas análises, a incidência destas mutações
RAS adicionais na população KRAS tipo selvagem
(éxon 2) foi aproximadamente de 16%.

Resultados em pacientes com CCRm com RAS tipo
selvagem e CCRm com RAS mutado são apresentados na tabela
abaixo:

Após a análise pré-definida, foram identificadas (n = 7)
mutações adicionais em KRAS e NRAS no éxon 3
(códon 59). Em uma análise exploratória, acrescentando o códon
59 também mostrou-se preditivo de resultados negativos para o
tratamento com Panitumumabe (substância ativa).

Combinação com Folfiri

A eficácia de Panitumumabe (substância ativa) em segunda linha
em combinação com irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina
(Folfiri) foi avaliada em um estudo randomizado controlado com
1.186 pacientes com CCRm, tendo como desfecho primário a OS e a
PFS. Outros desfechos importantes incluíram a ORR, tempo de
resposta, TTP e duração da resposta. O estudo foi analisado
prospectivamente para o estado de tumor de KRAS, o qual
foi avaliável em 91% dos pacientes.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 586
pacientes de um total de 597 pacientes com CCRm com KRAS
(éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras de tumores
destes pacientes foram testadas para mutações RAS e
BRAF adicionais conforme previamente descrito. A
determinação de RAS/BRAF foi de 85% (1.014 dos 1.186
pacientes randomizados).

A incidencia destas mutações de RAS adicionais
(KRAS éxons 3, 4 e NRAS éxons 2, 3 e 4) em
população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de
aproximadamente 19%. A incidência de BRAF com mutação no
éxon 15 em população KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de
aproximadamente 8%. Resultados de eficácia em pacientes com CCRm
com RAS tipo selvagem e CCRm RAS mutado estão
demonstrados na tabela abaixo.

A eficácia de Panitumumabe (substância ativa)em primeira linha
em combinação com Folfiri foi avaliada em um estudo braço único de
154 pacientes com desfecho primário de ORR. Outros desfechos
principais incluiram PFS, tempo de resposta, TTP e duração da
resposta.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 143
pacientes de um total de 154 pacientes com CCRm com KRAS
(éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras dos tumores
destes pacientes foram testadas para mutações adicionais de
RAS. A incidência destas mutações adicionais de
RAS (KRAS éxons 3, 4 and NRAS éxons 2, 3
e 4) em população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi
de aproximadamente 10%.

Resultados de uma análise primária em pacientes com CCRm
com RAS tipo selvagem e com CCRm com RAS mutado
estão apresentados na tabela abaixo:

Combinação de primeira linha com quimioterapia à base de
irinotecano ou oxaliplatina e bevacizumabe

Em um estudo randomizado, aberto e controlado, foi
administrada quimioterapia (oxaliplatina ou irinotecano) e
bevacizumabe com e sem Panitumumabe (substância ativa)em tratamento
de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático (n
= 1.053 [n = 823 coorte de oxaliplatina, n = 230 coorte de
irinotecano]). O tratamento com Panitumumabe (substância
ativa)foi descontinuado devido a uma redução estatisticamente
significativa da PFS em pacientes que receberam Panitumumabe
(substância ativa)observados em uma análise interina.

O objetivo principal do estudo foi a comparação entre a PFS na
coorte de oxaliplatina. Na análise final, a razão de risco (RR)
para a PFS foi 1,27 (IC 95%: 1,06, 1,52). A mediana da PFS foi de
10,0 (IC 95%: 8,9, 11,0) e 11,4 (IC 95%: 10,5, 11,9) meses no braço
com Panitumumabe (substância ativa) e sem Panitumumabe,
respectivamente. Houve um aumento na mortalidade no braço com
Panitumumabe. A RR da sobrevida global foi de 1,43 (IC 95%: 1,11,
1,83). A mediana da sobrevida global foi de 19,4 (IC 95%: 18,4,
20,8) e 24,5 (IC 95%: 20,4, 24,5) no braço com Panitumumabe
(substância ativa)e sem Panitumumabe (substância ativa).

Uma análise adicional dos dados de eficácia por estado de
KRAS não identificou um subgrupo de indivíduos que se
beneficiaram da combinação de Panitumumabe (substância ativa)com
quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotecano e bevacizumabe.
Para o subgrupo com KRAS tipo selvagem da coorte
de oxaliplatina, a RR para a PFS foi 1,36 com IC 95%:
1,04-1,77. Para o subgrupo de KRAS mutado, a RR para a PFS
foi de 1,25 com IC 95%: 0,91-1,71. Foi observada uma tendência de
OS favorável ao braço de controle no subgrupo de KRAS tipo
selvagem na coorte de oxaliplatina (RR = 1,89, IC 95%: 1,30,
2,75).

Foi observada também uma tendência para o decréscimo da
sobrevida com o Panitumumabe (substância ativa)na coorte de
irinotecano independentemente do estado mutacional do
KRAS. No todo, o tratamento com Panitumumabe (substância
ativa)combinado com quimioterapia e bevacizumabe está associado a
um perfil risco-benefício desfavorável independentemente do estado
mutacional do KRAS.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas observadas em animais sujeitos a
níveis de exposição semelhantes a níveis clínicos e com possível
relevância ao uso clínico foram as seguintes:

Erupção cutânea e diarréia foram as principais reações
observadas em estudos de toxicidade de dose repetida até 26 semanas
de duração em macacos cinomolgos. Estes achados foram observados em
doses aproximadamente equivalentes à dose recomendada para humanos
e foram reversíveis ao fim da administração de Panitumumabe. A
erupção cutânea e a diarréia observadas nos macacos foram
consideradas relacionadas com a ação farmacológica de
Panitumumabe (substância ativa)e são consistentes com as
toxicidades observadas com outros inibidores anti-EGFR.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico
e carcinogênico de Panitumumabe (substância ativa).

Os estudos realizados em animais são insuficientes em relação ao
desenvolvimento embrio-fetal, uma vez que os níveis de exposição do
feto a Panitumumabe (substância ativa)não foram estudados.
Panitumumabe (substância ativa)demonstrou causar abortos fetais
e/ou mortes fetais nos macacos cinomolgos quando
administrado durante o período de organogênese com doses
aproximadamente equivalentes à recomendada para humanos.

Não foram realizados estudos formais de fertilidade masculina;
no entanto, a avaliação microscópica dos órgãos reprodutores
masculinos de estudos de toxicidade de dose repetida em macacos
cinomolgos em doses até aproximadamente 5 vezes da dose humana,
numa base de mg/kg, não revelou nenhuma diferença em
comparação com macacos machos de controle.

Estudos de fertilidade realizados em macacos cinomolgos fêmeas
demonstraram que Panitumumabe (substância ativa)pode produzir
ciclos menstruais prolongados e/ou amenorréia e reduzir a taxa de
gravidez que ocorreu em todas as doses avaliadas.

Não foram conduzidos estudos de desenvolvimento pré-natal e
pós-natal em animais com Panitumumabe. Todos os pacientes devem ser
advertidos sobre o risco potencial de Panitumumabe (substância
ativa)no desenvolvimento pré-natal e pós-natal antes de iniciar a
terapia com Panitumumabe (substância ativa).

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: 

Antineoplásicos, anticorpos monoclonais.

Código ATC:

L01XC08.

Mecanismo de ação

O Panitumumabe (substância ativa) é um anticorpo IgG2 monoclonal
recombinante, totalmente humano, que se liga com uma alta
afinidade e especificidade ao EGFR humano. O EGFR é uma
glicoproteína transmembrânica que é membro de uma subfamília de
receptores do tipo I das tirosina-quinases incluindo o EGFR
(HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, e HER4. O EGFR promove o crescimento
celular nos tecidos epiteliais normais, incluindo a pele e o
folículo piloso e se expressa numa variedade de células
tumorais.

O Panitumumabe (substância ativa) se liga ao domínio de ligação
do ligante de EGFR humano e competitivamente inibe a
auto-fosforilação do receptor induzida por todos os ligantes
conhecidos de EGFR. A ligação do Panitumumabe (substância ativa)ao
EGFR resulta numa internalização do receptor, inibição
do crescimento celular, indução da apoptose e diminuição da
produção de interleucina-8 e da produção do fator de crescimento
endotelial vascular.

KRAS (homólogo do oncogene viral 2 do sarcoma murino de
Kirsten) e NRAS (homólogo do oncogene viral RAS
do Neuroblastoma) são membros altamente relacionados da
família oncogênica RAS. Os genes KRAS e
NRAS codificam pequenas proteínas de ligação ao GTP que
estão envolvidas na transdução do sinal. Uma variedade de
estímulos, incluindo o do EGFR, ativam o KRAS e o
NRAS, que por sua vez estimulam outras proteínas
intracelulares a promoverem a proliferação celular, a sobrevida
celular e a angiogênese.

As mutações do gene RAS são frequentemente ativas numa
variedade de tumores humanos e estão relacionadas com a oncogênese
e a progressão dos tumores.

Efeitos farmacodinâmicos

Ensaios in vitro e estudos in vivo em animais
demonstraram que Panitumumabe (substância ativa)inibe o crescimento
e a sobrevida das células tumorais que expressam EGFR. Não
foram observados efeitos antitumorais de Panitumumabe (substância
ativa)em xeno-enxertos tumorais humanos sem expressão de EGFR. A
adição de Panitumumabe (substância ativa)a radiação, quimioterapia
ou a outros agentes terapêuticos alvo, em estudos em
animais, resultou em um aumento dos efeitos antitumorais em
comparação com a radiação, quimioterapia ou agentes terapêuticos
alvo isolados.

Reações dermatológicas (incluindo reações nas unhas), observadas
em pacientes tratados com Panitumumabe (substância ativa)ou outros
inibidores de EGFR, são conhecidas por estarem associadas com
os efeitos farmacológicos do tratamento.

Imunogenicidade

Assim como com qualquer proteína terapêutica, há possibilidade
de imunogenicidade. Foram avaliados dados sobre o desenvolvimento
de anticorpos anti-Panitumumabe (substância ativa)utilizando dois
imunoensaios diferentes para a detecção de anticorpos
anti-Panitumumabe (substância ativa)(um Elisa que detecta
anticorpos de alta afinidade e um imunoensaio Biossensor que
detecta anticorpos de alta e baixa afinidade). Para
os pacientes cujas amostras de soro foram positivas em
qualquer imunoensaio de triagem, foi realizado um ensaio biológico
in vitro a fim de detectar anticorpos neutralizantes.

Como monoterapia:

• A incidência de anticorpos ligadores (excluindo pacientes
  positivos pré-dose e transitórios) foi de lt; 1% conforme detectado
  pelo Elisa por dissociação de ácido e 3,8% conforme detectado
  por ensaio Biacore;
• A incidência de anticorpos neutralizantes (excluindo pacientes
  positivos pré-dose e transitórios) foi lt; 1%;
• Em comparação com pacientes que não desenvolveram anticorpos,
  não foi observada relação entre a presença de anticorpos
  anti-Panitumumabe (substância ativa)e a farmacocinética, eficácia e
  segurança.

Em combinação com quimioterapia à base de oxaliplatina
ou irinotecano:

• A incidência de anticorpos ligadores (excluindo pacientes
  positivos pré-dose) foi de 1,0% conforme detectado pelo ELISA por
  dissociação de ácido e lt; 1% conforme detectado por ensaio
  Biacore;
• A incidência de anticorpos neutralizantes (excluindo pacientes
  positivos pré-dose) foi lt; 1%;
• Não foi observada evidência de perfil de segurança alterado em
  pacientes positivos para anticorpos contra Panitumumabe (substância
  ativa).

A detecção de formação de anticorpos depende da sensibilidade e
especificidade do ensaio. A incidência observada de positividade de
anticorpo num ensaio pode ser influenciada por vários fatores,
incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio da amostra, tempo da
coleta da amostra, medicações concomitantes e doença
subjacente, portanto, a comparação da incidência de anticorpos com
outros produtos pode ser ilusória.

Propriedades farmacocinéticas

Panitumumabe (substância ativa) administrado como agente
único ou em combinação com quimioterapia exibe uma farmacocinética
não linear.

Após a administração de uma dose única de Panitumumabe
(substância ativa)como infusão de 1 hora, a área sob a curva
concentração-tempo (AUC = Area Under the Curve) aumentou de
forma superior a um modo proporcional à dose, e a depuração (CL =
clearance) do Panitumumabe (substância ativa)diminuiu de 30,6
para 4,6 mL/dia/kg conforme a dose aumentou de 0,75 para 9
mg/kg. No entanto, com doses acima de 2 mg/kg, a AUC de
Panitumumabe (substância ativa)aumenta de uma forma aproximadamente
proporcional à dose.

Após o regime de dose recomendado (6 mg/kg administrados uma vez
a cada 2 semanas, como infusão de 1 hora), as concentrações de
Panitumumabe (substância ativa)atingiram níveis de estado
estacionário após a terceira infusão com concentrações máximas (±
Desvio Padrão [DP]) e mínimas de 213 ± 59 e 39 ± 14 mcg/mL,
respectivamente. A AUC0-tau e CL médias (± DP) foram de 1.306 ± 374
mcg•dia/mL e 4,9 ± 1,4 mL/kg/dia, respectivamente. A meia-vida
de eliminação foi de aproximadamente 7,5 dias (intervalo: 3,6 a
10,9 dias).

Foi realizada uma análise farmacocinética da população para
explorar os efeitos potenciais de co-variantes selecionadas na
farmacocinética de panitumumabe (substância ativa). Os resultados
sugerem que idade (21-88), gênero, etnia, função hepática, função
renal, agentes quimioterapêuticos e intensidade de marcação da
membrana das células tumorais para o EGFR (1+, 2+, 3+) não tiveram
um impacto aparente na farmacocinética de panitumumabe.

Não foram realizados estudos clínicos sobre a farmacocinética de
Panitumumabe (substância ativa) em pacientes com disfunção renal ou
hepática.

Cuidados de Armazenamento do Vectibix

Conservar sob refrigeração (2°C a 8°C). Proteger da luz. Não
congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Vectibix é um líquido incolor que pode conter partículas
translúcidas a brancas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Vectibix

MS 1.0244.0002.

Farm. Resp.:

Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:

Amgen Manufacturing Limited
Juncos – Porto Rico

Venda sob prescrição médica.

Vectibix, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.