Riluzol Laboratorio Farmaceutico Da Marinha Bula

Riluzol Laboratório Farmacêutico da Marinha

Contraindicação do Riluzol – Laboratório Farmacêutico da
Marinha

O Riluzol (substância ativa) não deve ser utilizado
em:

Pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade
(alergia) grave ao Riluzol (substância ativa) ou a qualquer um dos
componentes do comprimido;
Pacientes que apresentam hepatopatias (doenças no fígado) ou
que apresentam valores iniciais de transaminases (enzimas do
fígado) maiores que 3 vezes o limite superior da normalidade
(LSN);
Grávidas e mulheres que estejam amamentando.

Como usar o Riluzol – Laboratório Farmacêutico da
Marinha

A dose recomendada do Riluzol (substância ativa) é de 50 mg a
cada 12 horas. Não é esperado nenhum aumento do benefício com doses
diárias mais elevadas; contudo, aumentam as reações adversas.

Os comprimidos de Riluzol (substância ativa) devem ser ingeridos
pelo menos uma hora antes ou duas horas após a refeição, para
evitar a interação com alimentos.

O Riluzol (substância ativa) deve ser tomado de forma regular e
na mesma hora do dia (por exemplo, de manhã e à noite), todos os
dias.

Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral.

Não há estudos dos efeitos do Riluzol (substância ativa)
administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e
para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve
ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Populações Especiais

Crianças

O Riluzol (substância ativa) não é recomendado para utilização
em crianças, visto que a segurança e eficácia do seu uso em
processos neurodegenerativos em crianças ou adolescentes não foram
estabelecidas.

Idosos

Com base nos dados de farmacocinética (caminho percorrido pelo
medicamento no organismo), não existem instruções especiais para o
uso de Riluzol (substância ativa) nesta população.

Pacientes com função renal (dos rins)
prejudicada

O uso de Riluzol (substância ativa) não é recomendado em
pacientes com a função renal prejudicada, visto que estudos com a
administração de doses repetidas não foram realizados nesta
população.

Pacientes com função hepática (do fígado)
prejudicada

O Riluzol (substância ativa) não deve ser administrado a
pacientes que apresentem hepatopatia (doença do fígado) ou que
apresentem nível basal de transaminases (enzimas do fígado) maior
que 3 vezes o LSN.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Riluzol – Laboratório Farmacêutico da
Marinha

Devido ao risco de hepatite, as transaminases séricas, incluindo
TGP, devem ser monitorizadas antes e durante o tratamento com
Riluzol (substância ativa). A TGP deve ser monitorizada a cada mês
durante os primeiros 3 meses de tratamento, a cada 3 meses durante
o restante do primeiro ano e periodicamente depois disto. Pacientes
que apresentem níveis elevados de TGP devem ter a sua monitorização
realizada com maior frequência.

Populações especiais

Insuficiência hepática (redução da função do
fígado)

O Riluzol (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em
pacientes com histórico de função hepática anormal ou em pacientes
com níveis séricos das transaminases (TGO/TGP até 3 vezes o limite
superior da normalidade – LSN), bilirrubina e/ou gamaglutamil
transferase (GGT) ligeiramente elevados. Elevações no estado basal
de vários testes da função hepática (especialmente bilirrubina
elevada) devem excluir o uso de Riluzol (substância ativa).

O tratamento com Riluzol (substância ativa) deve ser suspenso se
os níveis de TGP estiverem aumentados de 5 vezes o LSN. Não existe
experiência com a redução da dose ou a reintrodução da droga em
pacientes que apresentaram aumento da TGP de 5 vezes o LSN. Não se
recomenda a re-administração de Riluzol (substância ativa) para
pacientes nesta situação.

Neutropenia – diminuição do número de neutrófilos
(células do sistema imune)

Doença intersticial pulmonar (doença que afeta os
pulmões)

Foram relatados casos de doença intersticial pulmonar em
pacientes tratados com Riluzol (substância ativa), sendo alguns
deles graves. Caso surjam sintomas respiratórios, tais como tosse
seca e/ou dispnéia (falta de ar), comunique imediatamente seu
médico. Deve ser realizada radiografia de tórax e, em casos de
achados sugestivos de doença intersticial pulmonar (exemplo:
opacidade pulmonar difusa bilateral), o Riluzol (substância ativa)
deve ser descontinuado imediatamente. Na maioria dos casos
relatados, os sintomas desapareceram após a descontinuação do
medicamento e tratamento sintomático.

Crianças

A segurança e a eficácia de Riluzol (substância ativa) nos
processos neurodegenerativos (doença que causa perda de funções
neurológicas) que ocorrem em crianças ou adolescentes ainda não
foram estudadas.

Pacientes com função dos rins prejudicada

Não foram realizados estudos com doses repetidas em pacientes
com função renal (dos rins) prejudicada.

Gravidez e amamentação

Em ratas prenhas, foi detectada a passagem de 14C-Riluzol
(substância ativa) através da placenta materna para o feto. Em
ratas, Riluzol (substância ativa) diminuiu o índice de gravidez e o
número de implantações com níveis de exposição de pelo menos duas
vezes a exposição sistêmica observada durante o tratamento clínico
em humanos. Não foram observadas malformações nos
estudos de reprodução em animais.

Não existe experiência clínica com o uso de Riluzol (substância
ativa) em mulheres grávidas. O Riluzol (substância ativa) não deve
ser utilizado em mulheres grávidas.

O 14C-Riluzol (substância ativa) foi detectado no leite de ratas
lactantes.

Não se sabe se Riluzol (substância ativa) é excretado no leite
humano. O Riluzol (substância ativa) não deve ser utilizado em
mulheres durante a lactação.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Os pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura ou
vertigem e devem ser aconselhados a não dirigir veículos ou operar
máquinas caso estes sintomas ocorram.

Reações Adversas do Riluzol – Laboratório Farmacêutico
da Marinha

As reações adversas, ordenadas por índice de frequência,
aqui descritas, utilizam a seguinte convenção:

Reação muito comum (gt; 1/10);
Reação comum (gt; 1/100 e lt; 1/10);
Reação incomum (gt; 1/1.000 e lt; 1/100);
Reação rara (gt; 1/10.000 e lt; 1/1.000);
Reação muito rara (lt; 1/10.000);
Casos isolados não podem ser estimados com os dados
disponíveis.

Nos estudos de fase III conduzidos em pacientes tratados com
Riluzol (substância ativa), os efeitos adversos mais frequentes
foram astenia, náusea e testes de função hepáticas anormais.

Reações cardíacas

Comuns

Taquicardia.

Reações do sangue e do sistema linfático

Incomuns

Anemia.

Casos isolados

Neutropenia severa.

Reações do sistema nervoso

Comuns

Dor de cabeça, tontura, parestesia oral, sonolência.

Reações respiratórias, torácicas e
mediastinais

Incomuns

Doença intersticial pulmonar.

Reações gastrintestinais

Muito comuns

Náusea.

Comuns

Diarreia, dor abdominal, vômito.

Incomuns

Pancreatite.

Reações gerais e condições do local de
administração

Muito comuns

Astenia.

Comuns

Dor.

Reações do sistema imune

Incomuns

Reações anafiláticas, angioedema.

Reações hepato-biliares

Muito comuns

Testes da função hepática anormais.

Aumento dos níveis de alanina-aminotransferase (TGP) geralmente
apareceram dentro de 3 meses após o início do tratamento com
Riluzol (substância ativa), sendo geralmente transitórios e
ocorrendo diminuição dos níveis para valores inferiores a 2 vezes o
LSN após 2 a 6 meses durante o tratamento. Estas elevações foram
associadas à icterícia. Em pacientes com aumentos na TGP maiores do
que 5 vezes o LSN, o tratamento foi interrompido e os níveis
regressaram para valores inferiores a 2 vezes o LSN dentro de 2 a 4
meses.

Casos isolados

Hepatite.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Riluzol – Laboratório
Farmacêutico da Marinha

Não foram realizados até o momento estudos clínicos para avaliar
as interações de Riluzol (substância ativa) com outros
fármacos.

Medicamento-medicamento

Estudos in vitro com preparados de microssomas
hepáticos humanos sugerem que o CYP 1A2 é a principal isoenzima
envolvida no metabolismo oxidativo inicial do Riluzol (substância
ativa).

Inibidores de CYP 1A2 (por exemplo: cafeína, diclofenaco,
diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina,
fenacetina, teofilina, amitriptilina e quinolonas) podem diminuir
potencialmente a taxa de eliminação de Riluzol (substância ativa),
enquanto que os indutores de CYP 1A2 (p. ex.: rifampicina e
omeprazol) podem aumentar a taxa de eliminação de Riluzol
(substância ativa).

Medicamento-substância química

Os indutores de CYP 1A2 (por exemplo: tabaco) podem aumentar a
taxa de eliminação de Riluzol (substância ativa).

Interação Alimentícia do Riluzol – Laboratório Farmacêutico da
Marinha

Medicamento-alimentos:

Os indutores de CYP 1A2 (por exemplo: alimentos grelhados em
carvão) podem aumentar a taxa de eliminação de Riluzol (substância
ativa).

Ação da Substância Riluzol – Laboratório Farmacêutico da
Marinha

Resultados de eficácia

Estudo duplo-cego, placebo-controlado envolvendo 155 pacientes
com esclerose lateral amiotrófica (ELA, 32 de início bulbar, 123 de
início nos membros) relatou modificação favorável do curso da
doença durante administração de longo prazo de Riluzol (substância
ativa) oral 100 mg diariamente (Bensimon et al, 1994). Foi
observada uma vantagem significativa de sobrevida em favor de
Riluzol (substância ativa) após um ano de tratamento; 74% e 58% dos
pacientes recebendo Riluzol (substância ativa) e placebo,
respectivamente, permaneceram vivos. Ao final do período controlado
por placebo, as taxas de sobrevida também foram significativas, mas
menos impressionantes (49% Riluzol (substância ativa), 37%
placebo), sugerindo diminuição da eficácia ao longo do tempo. A
análise de subgrupo revelou aumento da sobrevida em pacientes com
doença de início bulbar; taxas de sobrevida em pacientes com doença
de início nos membros não diferiu significativamente do placebo. O
efeito de sobrevida no grupo de início nos membros foi forte o
suficiente para influenciar os resultados gerais. A taxa de
deterioração da força muscular também diminuiu significativamente
em comparação ao placebo. Não houve diferença entre os grupos, no
que diz respeito ao escore de função dos membros ou função
bulbar.

Um estudo fase III, de larga escala, multicêntrico, duplo-cego,
placebo-controlado, de variação de dose (n = 959) que incluiu
pacientes de estudos prévios (Bensimon et al, 1994),
sugere aumento da sobrevida em pacientes ELA recebendo Riluzol
(substância ativa): uma diminuição de 35% do risco de morte ou
traqueotomia em 18 meses (Lacomblez et al, 1996). Após 18
meses, 57% dos pacientes, recebendo Riluzol (substância ativa) 100
mg diariamente, sobreviveram sem traqueotomia quando comparados a
50% dos pacientes que receberam placebo; as taxas de sobrevida com
50 mg/dia e 200 mg/dia foram de 55% e 57%, respectivamente. Usando
valores de risco ajustados, a diferença nas taxas de sobrevida após
18 meses alcançou significância com 100 mg/dia, mas combinando
todas as doses e usando um teste log-rank sem ajuste para
prognóstico, a diferença entre Riluzol (substância ativa) e placebo
quase não alcançou significância. Foram observados melhores
resultados em 12 meses do que em 18 meses para 100 mg/dia relativo
ao placebo (taxa de sobrevida de 74% versus 63%), e as diferenças
nesse período foram significativas nas análises não ajustada e de
risco ajustado (Lacomblez et al, 1996; Anon, 1995).

O Riluzol (substância ativa) falhou na melhora significativa do
estado funcional, incluindo força muscular, função bulbar ou função
dos membros; e não foi notado aumento da espasticidade e pressão
arterial. Os efeitos de Riluzol (substância ativa) não foram
significativamente diferentes entre os grupos com doença de início
bulbar e de início nos membros (Lacomblez et al, 1996).
Análise adicional deste estudo revelou que pacientes nos estágios
iniciais (leve) da doença recebendo Riluzol (substância ativa)
permaneceram com estado de saúde leve por mais tempo (p menor do
que 0,05).

A terapia com Riluzol (substância ativa) não demonstrou qualquer
benefício em pacientes com ELA mais avançada (Riviere et
al, 1998). No entanto, as conclusões deste estudo (Lacomblez
et al, 1996) têm sido questionadas, com algumas conclusões
de revisores de que o medicamento pode produzir apenas resultados
marginais (Miller et al, 1996; Guiloff et al,
1996; Riggs amp; Hobbs, 1996).

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Riluzol (substância ativa) não revelou qualquer potencial
carcinogênico tanto em ratos quanto em camundongos.

Mutagenicidade

Os ensaios de genotoxicidade in vitro, utilizando a
fração hepática S9 de rato como modelo de metabolismo e os ensaios
in vivo em ratos e camundongos não revelaram evidência de
potencial genotóxico para Riluzol (substância ativa). Os ensaios
in vitro realizados com Riluzol (substância ativa)
consistiram em testes de mutação genética (teste de Ames, teste
HGPRT em células de linfoma de camundongos e ensaios em linfoma de
camundongos) e testes de aberração cromossômica em linfócitos de
seres humanos. Os ensaios in vivo consistiram em testes de
micronúcleos da medula óssea de camundongos e em testes de
aberração cromossômica na medula óssea de camundongos.

Houve resposta clastogênica equivocada nos ensaios in
vitro de aberração cromossômica dos linfócitos, a qual não se
reproduziu em um segundo ensaio realizado em concentrações
equivalentes ou maiores; Riluzol (substância ativa) foi, portanto,
considerado não-clastogênico em linfócitos humanos.

O N-hidroxi-Riluzol (substância ativa), principal metabólito
ativo do Riluzol (substância ativa), foi considerado positivo para
a indução de alterações cromossômicas em células in vitro
de linfoma de camundongos (ensaios em linfoma de camundongos e
teste em micronúcleos da linhagem de células L5178Y), porém não
induziram mutações genéticas nestas células (teste HPRT em células
da linhagem L5178Y). Além disso, visto que N-hidroxi-Riluzol
(substância ativa) foi negativo em todos os outros testes in
vitro (dois testes de Ames com e sem camundongos ou hamster
S9, um teste UDS in vitro nos hepatócitos de camundongos,
dois testes de aberração cromossômica em linfócitos de seres
humanos) e em um teste in vivo (teste em micronúcleos da
medula óssea de camundongos), este efeito clastogênico foi
considerado não relevante para os seres humanos.

Prejuízo da fertilidade

Num único estudo de toxicidade, a ausência de corpo lúteo foi
observada com incidência maior nos ovários de ratas fêmeas tratadas
em comparação ao grupo controle. Esta ocorrência isolada não foi
observada em nenhum outro estudo ou espécie animal.

Estudos de fertilidade em ratos revelaram leve prejuízo do
desempenho reprodutivo e da fertilidade em doses de 15 mg/Kg/dia
(que é maior do que a dose terapêutica), provavelmente devido a
sedação e letargia.

Outros

Reduções nos parâmetros das hemácias e/ou alterações nos
parâmetros hepáticos foram observadas de forma não consistente nos
estudos de toxicidade subaguda e crônica em ratos e macacos.
Observou-se anemia hemolítica em cães.

Todos estes resultados foram observados com doses 2 -10 vezes
superiores à dose humana de 100 mg/dia.

Características farmacológicas

Embora a patogênese da esclerose lateral amiotrófica (ELA) não
esteja completamente esclarecida, tem sido sugerido que o glutamato
(neurotransmissor excitatório principal do sistema nervoso central)
desempenha um papel na morte celular nesta doença.

LFM-Riluzol (substância ativa) é proposto para atuar inibindo os
processos relacionados ao glutamato. O mecanismo de ação não está
esclarecido.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do Riluzol (substância ativa) foi avaliada em
voluntários sadios do sexo masculino após administração oral única
de 25 a 300 mg de Riluzol (substância ativa) e após administração
de doses orais múltiplas de 25 a 100 mg duas vezes ao dia. Os
níveis plasmáticos aumentam linearmente com a dose e o perfil
farmacocinético é dose independente.

Com administrações de doses múltiplas (10 dias de tratamento com
50 mg de Riluzol (substância ativa) duas vezes ao dia), o Riluzol
(substância ativa) inalterado acumula-se no plasma até duplicar o
seu valor e o estado de equilíbrio é atingido em menos de 5
dias.

Absorção

Riluzol (substância ativa) é rapidamente absorvido após
administração oral com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo
entre 60 a 90 minutos (Cmáx = 173 ± 72 (DP) ng/mL). Cerca de 90% da
dose é absorvida e a biodisponibilidade absoluta é 60 ± 18%.

A velocidade e a extensão da absorção são reduzidas quando
Riluzol (substância ativa) é administrado com alimentos contendo
alto teor de gordura (diminuição na Cmáx de 44%, diminuição na AUC
de 17%).

Distribuição

Riluzol (substância ativa) é extensivamente distribuído pelo
organismo e está demonstrado que atravessa a barreira
hematoencefálica. O volume de distribuição de Riluzol (substância
ativa) é de aproximadamente 245 ± 69 L (3,4 L/Kg).

Riluzol (substância ativa) liga-se às proteínas em torno de 97%,
principalmente à albumina sérica e às lipoproteínas.

Metabolismo

Riluzol (substância ativa) inalterado é o principal componente
encontrado no plasma e é extensivamente metabolizado pelo citocromo
P450, sofrendo subsequentemente glicuronidação. Estudos in
vitro utilizando preparações de fígado humano demonstraram que
o citocromo P450 1A2 é a principal isoenzima envolvida no
metabolismo de Riluzol (substância ativa). Os metabólitos
identificados na urina são três derivados fenólicos, um derivado
ureido e o Riluzol (substância ativa) inalterado.

A principal via metabólica para Riluzol (substância ativa) é a
oxidação inicial pelo citocromo P450 1A2 produzindo
N-hidroxi-Riluzol (substância ativa), o principal metabólito ativo
do Riluzol (substância ativa). Este metabólito é rapidamente
glicuronoconjugado em O-glicuronídio e N-glicuronídio.

Eliminação

A meia-vida de eliminação varia de 9 a 15 horas. Riluzol
(substância ativa) é eliminado principalmente na urina. A excreção
urinária total representa cerca de 90% da dose. Os glicuronídeos
representam mais de 85% dos metabólitos na urina. Apenas 2% da dose
de Riluzol (substância ativa) foi recuperada na urina sob a forma
inalterada.

Populações Especiais

Pacientes com função renal prejudicada

Não se observou diferença significativa nos parâmetros
farmacocinéticos entre pacientes com insuficiência renal crônica
moderada ou grave (clearance de creatinina entre 10 e 50
mL/min) e voluntários sadios após a administração de dose oral
única de 50 mg de Riluzol (substância ativa).

Idosos

Os parâmetros farmacocinéticos do Riluzol (substância ativa)
após administração de doses múltiplas (4,5 dias de tratamento com
50 mg de Riluzol (substância ativa) duas vezes ao dia) não são
afetados em pacientes idosos (gt; 70 anos).

Pacientes com função hepática prejudicada

A AUC do Riluzol (substância ativa) após a administração de dose
oral única de 50 mg aumenta cerca de 1,7 vezes nos pacientes com
insuficiência hepática crônica leve e cerca de 3 vezes nos
pacientes com insuficiência hepática crônica moderada.

Raça

Um estudo clínico foi conduzido para avaliar a farmacocinética
do Riluzol (substância ativa) e de seu metabólito N-hidroxi-Riluzol
(substância ativa) após repetidas administrações orais (duas vezes
ao dia por 8 dias) em adultos do sexo masculino saudáveis japoneses
e caucasianos. Não houve diferenças étnicas nos parâmetros
farmacocinéticos do Riluzol (substância ativa) e de seus
metabólitos entre japoneses e caucasianos.

Dizeres Legais do Riluzol – Laboratório Farmacêutico da
Marinha

DIZERES LEGAIS LFM-RILUZOL 50mg – Registro no Ministério da
Saúde – MS:1 2625 0095 Farmacêutico Responsável: Jacques Magalhães
Sato – CRF-RJ N° 6513 SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor):
(0xx21) 3860-2859 sac@lfm mar mil br Fabricado por: Página 5 de 7
CRISTÁLIA – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda Rod
Itapira-Lindóia, km 14-Itapira – SP CNPJ: 44 734 671/0001-51
Indústria Brasileira Registrado por: LFM – Laboratório Farmacêutico
da Marinha Avenida Dom Hélder Câmara, n º 315, Benfica – Rio de
Janeiro – RJ CNPJ: 00 394 502/0071-57 Indústria Brasileira USO SOB
PRESCRIÇÃO MÉDICA VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO Esta bula foi aprovada
pela ANVISA em dd/mm/2015 Esta bula foi atualizada conforme Bula
Padrão aprovada pela ANVISA em 19/02/2014 Página 6 de 7 Anexo B
Histórico de alteração da bula Dados da submissão eletrônica Dados
da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de
bulas Data do Expediente N° Expediente Assunto Data do Expediente
N° Expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP /
VPS)

Riluzol-Laboratorio-Farmaceutico-Da-Marinha, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.