ReliPoietin

• Tratamento de anemia associada à insuficiência renal crônica
  (IRC) em adultos e crianças;
• Tratamento de anemia associada à insuficiência renal crônica em
  pacientes adultos e pediátricos recebendo hemodiálise e pacientes
  adultos recebendo diálise peritoneal;
• No tratamento de anemia em pacientes com câncer recebendo
  quimioterapia: para tratamento de anemia em pacientes com
  malignidades não mieloides onde a anemia seja devido ao efeito de
  quimioterapia concomitantemente administrada;
• No tratamento de anemia em pacientes infectados por HIV
  tratados com zidovudina, rHuEPO é indicado para elevar ou
  manter o nível de eritrócitos (RBC) (conforme manifestado pelo
  hematócrito ou determinações de hemoglobina) e para reduzir a
  necessidade de transfusões nestes pacientes;
• Na redução de transfusões de sangue alogênicas em pacientes
  cirúrgicos no tratamento de pacientes anêmicos (hemoglobina acima
  de 10 e igual ou menos que 13 g/dL) a serem submetidos a cirurgia
  eletiva, não cardíaca, não vascular para diminuir a necessidade de
  transfusão de sangue alogênico.

O tratamento de anemia e redução de requerimentos de transfusão
em pacientes adultos recebendo quimioterapia para tumores sólidos,
linfoma maligno ou mieloma múltipo e com risco de transfusão
conforme avaliado pelo status geral do paciente (por exemplo,
status cardiovascular, anemia pré existente no início da
quimioterapia).

Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) pode ser
usado para aumentar a geração de sangue autólogo de pacientes em um
programa de pré-doação. Seu uso nesta indicação deve ser balanceado
contra o risco relatado de eventos tromboembólicos. O tratamento
deve somente ser dado a pacientes com anemia moderada (Hb 10-13
g/dl [6,2-8,1 mmol/l], sem deficiência de ferro) se procedimentos
de economia de sangue não estiverem disponíveis ou se for
insuficiente quando a cirurgia eletiva de porte programada requer
um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue para
mulheres ou 5 ou mais unidades para homens).

Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) pode ser
usado para reduzir a exposição a transfusões de sangue alogênico em
pacientes adultos sem deficiência de ferro antes de cirurgia
ortopédica eletiva de porte, tendo um alto risco percebido para
complicações de transfusão. O uso deve ser restrito a pacientes com
anemia moderada (por exemplo, Hb 10-13 g/dl) que não tenham um
programa de pré doação autólogo disponível e com perda de sangue
moderada esperada (900 – 1800 mL).

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento ReliPoietin.

Contraindicação do ReliPoietin

• Hipersensibilidade à substância ativa.
• Hipertensão não controlada.
• Todas as contraindicações associadas a programas de pré-doação
  de sangue autólogos devem ser respeitadas em pacientes sendo
  suplementados com epoetina alfa.
• Pacientes que desenvolvam aplasia pura de série vermelha (APSV)
  após o tratamento com eritropoietina não devem receber
  Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) ou qualquer
  outra eritropoietina.
• Pacientes de cirurgia que por qualquer razão não possam receber
  profilaxia antitrombótica adequada.
• O uso de epoetina alfa em pacientes com cirurgia ortopédica
  eletiva de porte agendada e que não participem em um programa de
  pré-doação de sangue autólogo é contraindicado em pacientes com
  doença severa coronariana, arterial periférica, carótida ou
  vascular cerebral, incluindo pacientes com infarto do miocárdio
  recente ou acidente cerebral vascular.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento ReliPoietin.

Como usar o ReliPoietin

Tratamento de anemia sintomática em pacientes adultos e
pediátricos com insuficiência renal crônica

Em pacientes com insuficiência renal crônica onde o acesso
intravenoso esteja rotineiramente disponível (pacientes em
hemodiálise), a administração pela via intravenosa é preferível.
Onde o acesso intravenoso não esteja prontamente disponível
(paciente ainda não sendo submetidos à diálise e pacientes em
diálise peritoneal), Eritropoetina Humana Recombinante (substância
ativa) pode ser administrado subcutaneamente.

Sintomas de anemia e seqüelas podem variar com a idade, sexo, e
condições médicas comórbidas; uma avaliação de um médico das
condições e curso clínico do paciente individual é necessária.

Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) deve ser
administrada a fim de aumentar a hemoglobina para não mais que 12
g/dl (7,5 mmol./l). Uma elevação na hemoglobina de mais de 2 g/dl
(1,25 mmol/l) durante um período de quatro semanas deve ser
evitado. Se isto ocorrer, um ajuste de dose apropriado deve ser
feito, conforme necessário.

Devido à variabilidade intra-pacientes, valores de hemoglobina
individuais ocasionais para um paciente acima e abaixo do nível de
hemoglobina desejado podem ser observados. A variabilidade em
hemoglobina deve ser abordada através de gerenciamento de dose, com
consideração à faixa alvo de hemoglobina de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a
12 g/dl (7,5 mmol/l).

Em pacientes pediátricos, a faixa de hemoglobina alvo
recomendada é entre 9,5 e 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).

Um nível sustentado de hemoglobina de mais de 12 g/dl (7,5
mmol/l) deve ser evitado. Se a hemoglobina estiver se elevando em
mais de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou se a hemoglobina sustentada
exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), reduza a dose de epoetina alfa em
25%. Se a hemoglobina exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l), descontinue a
terapia até que caia abaixo para de 12 g/dl (7,5 mmol/l) e então
reinstitua a terapia com epoetina alfa a uma dose 25% abaixo da
dose anterior.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados a fim de
garantir que a dose mais baixa aprovada de Eritropoetina Humana
Recombinante (substância ativa) seja utilizada para proporcionar o
controle adequado da anemia e sintomas da anemia.

O status de ferro deve ser avaliado antes e durante o
tratamento, e suplementação de ferro deve ser administrada, se
necessário. Em adição, outras causas de anemia, tais como
deficiência de B₁₂ ou folato, devem ser excluídas antes
de instituir a terapia com epoetina alfa. Não resposta à terapia
com epoetina alfa deve acionar uma busca dos fatores causadores.
Estes incluem deficiência de ferro, folato ou Vitamina B12;
intoxicação por alumínio; infecções intercorrentes; episódios
inflamatórios ou traumáticos;
perda de sangue oculto; hemólise; e fibrose de medula óssea de
qualquer origem.

Pacientes Adultos em hemodiálise

Em pacientes recebendo hemodiálise onde o acesso intravenoso
esteja prontamente disponível, a administração por via intravenosa
é preferível.

O tratamento é dividido em dois estágios:

Pacientes pediátricos em hemodiálise

O tratamento é dividido em dois estágios:

Dose (UI/Kg administrado 3x semana):

Dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles pacientes cuja
hemoglobina inicial seja muito baixa (lt;6,8 g/dl ou lt;4,25
mmol/l) podem requerer doses de manutenção mais altas que aqueles
cuja hemoglobina inicial é maior (gt;6,8 g/dl ou gt; 4,25
mmol/l).

Pacientes adultos com insuficiência renal não ainda
submetidos à diálise

Onde o acesso intravenoso não esteja prontamente disponível,
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) pode ser
administrado subcutaneamente.

O tratamento é dividido em duas fases:

Pacientes adultos em diálise peritoneal

Onde o acesso intravenoso não esteja prontamente disponível,
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) pode ser
administrado subcutaneamente.

O tratamento é dividido em dois estágios:

Tratamento de pacientes com anemia induzida por
quimioterapia

Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) deve ser
administrado por via subcutânea a pacientes com anemia (por exemplo
concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Sintomas de
anemia e seqüelas podem variar com a idade, sexo, e carga geral da
doença; uma avaliação de um médico sobre as condições e curso
clínico do paciente individual é necessária.

Devido à variabilidade intra-pacientes, valores de hemoglobina
individuais ocasionais para um paciente acima e abaixo do nível de
hemoglobina desejado podem ser observados. A variabilidade em
hemoglobina deve ser abordada através do controle de dose, com
consideração à faixa alvo de hemoglobina de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a
12 g/dl (7,5 mmol/l).

Um nível sustentado de hemoglobina maior que 12 g/dl (7,5
mmol/l) deve ser evitado; orientação para ajuste de dose apropriado
para quando os valores de hemoglobina excederem 12 g/dl (7,5
mmol/l) são descritos a seguir.

A terapia com epoetina alfa deve continuar até um mês após o
final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/Kg, administrada subcutaneamente, 3
vezes por semana. Alternativamente, Eritropoetina Humana
Recombinante (substância ativa) pode ser administrado em uma dose
inicial de 450 UI/Kg subcutaneamente uma vez por semana. Se a
hemoglobina tiver aumentado em pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou
se a contagem de reticulócitos tiver aumentado ≥ 40.000 células/μl
acima do basal após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer
a 150 UI/Kg 3 vezes por semana ou 450 UI/Kg uma vez por semana. Se
o aumento de hemoglobina for lt; 1 g/dl (lt;0,62 mmol/l) e a
contagem de reticulócitos tiver aumentado lt; 40.000 células/μl
acima do basal, aumente a dose para 300 UI/Kg, 3 vezes por
semana.

Se após 4 semanas de terapia adicional a 300 UI/Kg, 3 vezes por
semana, a hemoglobina tiver aumentado ≥ 1 g/dl (≥0,62 mmol/l) ou a
contagem de reticulócitos tiver aumentado ≥40.000 células/μl, a
dose deve permanecer a 300 UI/Kg, 3 vezes por semana. Porém, se a
hemoglobina tiver aumentado lt; 1 g/dl (lt;0,62 mmol/l) e a
contagem de reticulócitos tiver aumentado lt; 40.000 células /μl
acima do basal, a resposta é improvável, e o tratamento deve ser
descontinuado.

O regime de dosagem recomendado é descrito no diagrama a
seguir:

Ajuste de dose para manter concentração de hemoglobina
entre 10 g/dl -12 g/dl

Se a hemoglobina estiver subindo mais que 2 g/dl (1,25 mmol/l)
por mês, ou se a hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), reduza a
dose de epoetina alfa em cerca de 25 – 50%. Se a hemoglobina
exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l), descontinue a terapia até que caia
abaixo de 12 g/dl (7,5 mmol/l) e então reinstitua a terapia com
epoetina alfa a uma dose 25% abaixo da dose anterior.

Pacientes adultos cirúrgicos em um programa de
pré-doação autóloga

A via intravenosa de administração deve ser usada. No momento da
doação de sangue, a epoetina alfa deve ser administrada após a
finalização do procedimento de doação de sangue.

Pacientes levemente anêmicos (hematócrito de 33-39%) requerendo
pré-depósito de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com
epoetina alfa a 600 UI/Kg, 2 vezes por semana por 3 semanas antes
da cirurgia. Usando este regime, foi possível retirar ≥ 4 unidades
de sangue de 81% dos pacientes tratados com epoetina alfa
comparados a 37% de pacientes tratados com placebo.

A terapia com epoetina alfa reduziu o risco de exposição a
sangue homólogo em 50% comparado a pacientes não recebendo epoetina
alfa.

Todos os pacientes sendo tratados com epoetina alfa devem
receber suplementação de ferro adequada (por exemplo, 200 mg de
ferro elementar diárias) através do curso do tratamento com
epoetina alfa. A suplementação de ferro deve ser iniciada assim que
possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o pré-depósito
autólogo, a fim de atingir depósitos de ferro altos antes de
iniciar a terapia com epoetina alfa.

Pacientes adultos com cirurgia ortopédica eletiva de
porte agendada

A via subcutânea de administração deve ser utilizada.

O regime de dosagem recomendado é de 600 UI/Kg de epoetina alfa,
administrada semanalmente por 3 semanas (dias -21, -14 e -7) antes
da cirurgia e no dia da cirurgia.

Em casos onde exista uma necessidade médica de encurtar o tempo
antes da cirurgia para menos de três semanas, 300 UI/Kg de epoetina
alfa devem ser dados diariamente por 10 dias consecutivos antes da
cirurgia, no dia da cirurgia e por quatro dias imediatamente após.
Ao realizar avaliações hematológicas durante o período
pré-operatório, se o nível de hemoglobina atingir 15 g/dl ou mais,
a administração de epoetina alfa deve ser interrompida e dosagens
adicionais não devem ser dadas.

Cuidado deve ser tomado a fim de garantir que no início do
tratamento não sejam deficientes de ferro. Todos os pacientes sendo
tratados com epoetina alfa devem receber suplementação de ferro
adequada (por exemplo, 200 mg de ferro elementar oral diariamente)
durante o curso do tratamento com epoetina alfa. Se possível,
suplementação de ferro deve ser iniciada antes da terapia com
epoetina alfa para obtenção de depósitos de ferro adequados.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento ReliPoietin.

Precauções do ReliPoietin

Geral

Como em todos os pacientes recebendo Eritropoetina Humana
Recombinante (substância ativa), a pressão sanguínea pode se elevar
durante o tratamento com Eritropoetina Humana Recombinante
(substância ativa). A pressão sanguínea deve ser monitorada
cuidadosamente e ser controlada adequadamente em todos os pacientes
ainda não tratados com epoetina, assim como em pacientes
pré-tratados, antes, no início e durante o tratamento com
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa). Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se
a pressão sanguínea não puder ser bem controlada, o tratamento com
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) deve ser
descontinuado.

Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) deve também
ser usado com cautela na presença de epilepsia e insuficiência
hepática crônica.

Pode haver uma elevação dose-dependente moderada na contagem de
plaquetas dentro da faixa normal durante o tratamento com
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa). Isto retorna
durante o curso da terapia continuada. É recomendado que a contagem
de plaquetas seja regularmente monitorada durante as primeiras 8
semanas de terapia.

Todas as outras causas de anemia (deficiência de ferro,
hemólise, perda de sangue, deficiências de vitamina B12 ou folato)
devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a
terapia com Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa).
Na maioria dos casos, os valores de ferritina caem simultaneamente
com a elevação do hematócrito.

Para garantir resposta ótima à Eritropoetina Humana
Recombinante (substância ativa), depósitos adequados de ferro devem
ser garantidos:

• Suplementação de ferro, por exemplo, 200-300 mg/dia por via
  oral (100-200 mg/dia para pacientes pediátricos) é recomendada para
  pacientes com insuficiência renal crônica cujos níveis de ferritina
  sérica estejam abaixo de 100 ng/mL;
• Substituição de ferro oral de 200-300 mg/dia é recomendado para
  todos os pacientes com câncer cuja saturação de transferritina
  esteja abaixo de 20%.

Todos estes fatores aditivos de anemia devem também ser
cuidadosamente considerados ao decidir aumentar a dose de
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) em pacientes
com câncer.

Boas práticas de manuseio de sangue devem sempre ser usadas no
ambiente pericirúrgico.

Aplasia Pura de Série Vermelha

Aplasia Pura de Série Vermelha (APSV) mediada por anticorpos tem
sido raramente relatada após meses a anos de tratamento subcutâneo
com epoetina. Em pacientes desenvolvendo falta de eficácia
repentina definida por uma redução em hemoglobina (1 a 2 g/dl por
mês) com maior necessidade de transfusões, uma contagem de
reticulócitos deve ser obtida e causas típicas de não resposta (por
exemplo, deficiência de ferro, folato ou vitamina B12, intoxicação
por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise)
devem ser investigadas.

Se a contagem de reticulócitos corrigida quanto à anemia (ou
seja, o “índice” de reticulócito) for baixa (lt;20.000/mm3 ou lt;
20.000/microlitro ou lt;0,5%), contagens de plaquetas e leucócitos
estiverem normais e se nenhuma outra causa de perda de efeito tiver
sido encontrada, anticorpos anti-Eritropoetina Humana Recombinante
(substância ativa) devem ser determinados e um exame de medula
óssea deve ser considerado para diagnóstico de APSV.

Se houver suspeita de APSV mediada por anticorpos
anti-Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa), a
terapia com Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa)
deve ser imediatamente descontinuada. Nenhuma outra terapia com
eritropoeitina deve ser iniciada devido ao risco de reação cruzada.
Terapia apropriada tais como transfusões de sangue, deve ser dada
aos pacientes, quando indicado.

Tratamento de anemia sintomática em pacientes adultos e
pediátricos com insuficiência renal crônica

Em pacientes com insuficiência renal crônica, a taxa de aumento
na hemoglobina deve ser de aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por
mês e não deve exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês a fim de
minimizar os riscos de um aumento de hipertensão.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, a concentração de
hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da
concentração de hemoglobina alvo, conforme recomendado na seção
4.2. Em estudos clínicos, um maior risco de morte e eventos
cardiovasculares graves foi observado quando agentes estimulantes
de eritropoiese (AEEs) foam administrados para atingir uma
hemoglobina maior que 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Estudos clínicos controlados não mostraram benefícios
significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a
concentração de hemoglobina aumenta além do nível necessário para
controlar os sintomas de anemia e evitar transfusões
sanguíneas.

Pacientes com insuficiência renal crônica tratados com epoetina
alfa por via subcutânea devem ser regularmente monitorados quanto à
perda de eficácia, definida como resposta ausente ou reduzida ao
tratamento com epoetina alfa em pacientes que previamente
respondiam a tal terapia. Isto é caracterizado por uma redução
sustentada na hemoglobina apesar de um aumento na dosagem de
epoetina alfa.

Tromboses de shunt ocorreram em pacientes de hemodiálise,
especialmente naqueles que tinham uma tendência à hipotensão ou
cuja fístula arteriovenosa exibia complicações (por exemplo,
estenose, aneurismas, etc.). Revisão inicial do shunt e profilaxia
de trombose pela administração de ácido acetilsalicílico, por
exemplo, são recomendadas nestes pacientes.

A hipercalemia tem sido observada em casos isolados. Em
pacientes com insuficiência renal crônica, a correção para anemia
deve levar a aumento de apetite e ingestão de potássio e proteína.
Prescrições de diálise podem precisar ser ajustadas periodicamente
a fim de manter ureia, creatinina e potássio na faixa desejada.
Eletrólitos séricos devem ser monitorados em pacientes com
insuficiência renal crônica. Se um nível de potássio sérico elevado
(ou em elevação) for detectado, então consideração deve ser dada em
cessar a administração de epoetina alfa até que a hipercalemia
tenha sido corrigida.

Um aumento na dose de heparina durante hemodiálise é
freqüentemente requerida durante o curso da terapia com epoetina
alfa como resultado do maior hematócrito. É possível ocorrer
oclusão do sistema de diálise se a heparinização não for ótima.

Baseado nas informações disponíveis até o momento, a correção da
anemia com epoetina alfa em pacientes adultos com insuficiência
renal não sendo ainda submetidos à diálise, não acelera a taxa de
progressão da insuficiência renal.

Pacientes adultos com câncer com anemia sintomática
recebendo quimioterapia

Em pacientes com câncer recebendo quimioterapia, o atraso de 2 –
3 semanas entre a administração de Eritropoetina Humana
Recombinante (substância ativa) e o aparecimento de hemácias
induzidas por Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa)
deve ser levado em consideração ao avaliar se a terapia com
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) está
apropriada (paciente com risco de ser transfundido).

Níveis de hemoglobina devem ser cuidadosamente monitorados até
que um nível estável seja atingido e periodicamente após isto. Se a
taxa de aumento em hemoglobina exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês
ou o nível de hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste de
dose deve ser realizado a fim de minimizar o risco de eventos
trombóticos.

Como uma maior incidência de eventos vasculares trombóticos
(EVT) tem sido observada em pacientes com câncer recebendo agentes
eritropoiéticos, este risco deve ser cuidadosamente pesado contra o
benefício a ser derivado do tratamento (com Eritropoetina Humana
Recombinante (substância ativa)), particularmente em pacientes com
câncer com um maior risco de eventos vasculares trombóticos, tais
como obesidade e pacientes com um histórico prévio de EVTs (por
exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar).

Pacientes adultos de cirurgia em um programa de
pré-doação autóloga

Todos os avisos e precauções especiais associadas a programas de
pré-doação autóloga, especialmente reposição de volume de rotina,
devem ser respeitados.

Potencial de crescimento do tumor

Epoetinas são fatores de crescimento que primariamente estimulam
a produção de hemácias. Receptores de Eritropoetina Humana
Recombinante (substância ativa) podem ser expressos sobre a
superfície de uma variedade de células tumorais. Assim como com
todos os fatores de crescimento, existe uma preocupação de que
epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de
malignidade. Em vários estudos controlados, epoetinas não mostraram
melhorar a sobrevida geral ou reduzir o risco de progressão de
tumor em pacientes com anemia associada a câncer.

Vários estudos clínicos controlados nos quais epoetinas foram
administradas a pacientes com uma variedade de tumores comuns,
incluindo câncer escamosos de pescoço e cabeça, câncer pulmonar e
câncer de mama, têm mostrado um excesso de mortalidade
inexplicado.

Em estudos clínicos controlados, o uso de epoetina alfa
e outros agentes estimulantes de eritropoiese (AEEs)
mostraram:

• Tempo mais curto para progressão de tumor em pacientes com
  câncer de pescoço e cabeça avançado recebendo radioterapia quando
  administrada para atingir uma hemoglobina maior que 14 g/dl (8,7
  mmol/l);
• Sobrevida geral reduzida e aumento de mortes atribuídas à
  progressão da doença em 4 meses em pacientes com câncer de mama
  metastático recebendo quimioterapia, quando administrada para
  tingir uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l);
• Maior risco de morte quando administrada para atingir
  hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em pacientes com doença maligna
  ativa não recebendo nem quimioterapia nem radioterapia. AEEs não
  são indicados para uso nesta população de pacientes.

Em vista do acima, em algumas situações clínicas, as transfusões
de sangue devem ser o tratamento preferido para o controle de
anemia em pacientes com câncer. A decisão de administrar
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa)s recombinantes
deve ser baseada em uma avaliação riscobenefício com a participação
do paciente individual, que deve levar em consideração o contexto
clínico específico.

Fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir
o tipo de tumor e seu estágio; o grau de anemia; expectativa de
risco de morte; o ambiente no qual o paciente está sendo tratado; e
a preferência do paciente.

Aviso:

Eventos trombóticos e maior mortalidade: Um aviso para todos os
outros agentes estimulantes de eritropoiese (AEE) é aplicável à
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa). Eritropoetina
Humana Recombinante (substância ativa), assim como outros AEEs,
impõe um risco maior de eventos cardiovasculares e tromboembólicos,
progressão de tumor e morte quando administrado para atingir nível
de hemoglobina maior que 12 g/dL. O devido cuidado deve ser tomado
ao tratar pacientes com rHuEPO.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento ReliPoietin.

Reações Adversas do ReliPoietin

A Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) é um
produto medicinal biológico. Dados de estudos clínicos com
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) estão
alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas
autorizadas. Baseado nos resultados de estudos clínicos com outras
eritropoietinas autorizadas é esperado que aproximadamente 8% dos
pacientes tratados com eritropoietinas apresentem reações adversas.
Efeitos indesejáveis durante o tratamento com eritropoietina são
observados predominantemente em pacientes com insuficiência renal
crônica ou malignidades subjacentes. Estes efeitos indesejáveis
são, mais comumente, cefaléias e um aumento dose-dependente na
pressão sanguínea. Crises hipertensivas com sintomas semelhantes à
encefalopatia podem ocorrer.

Atenção deve ser dada à cefaleia semelhante à enxaqueca com
pontadas fortes repentinas como um possível sinal de aviso.

Geral

Nenhum rash cutâneo inespecífico foi descrito com
epoetina alfa.

Sintomas “semelhantes à gripe” tais com cefaléias, dor nas
articulações, sensação de fraqueza, tontura e cansaço podem
ocorrer, especialmente no início do tratamento.

Trombocitose tem sido observada, mas sua ocorrência é muito
rara.

Eventos trombóticos/vasculares, tais como isquemia miocárdica,
infarto do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia
cerebral e infarto cerebral), ataques isquêmicos transientes,
trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar,
aneurismas, trombose retinal e coagulação de um rim artificial têm
sido relatados em pacientes recebendo agentes eritropoiéticos.

Reações de hipersensibilidade têm sido raramente relatadas para
epoetina alfa, incluindo casos isolados de angioedema e reação
anafilática.

Eritroblastopenia mediada por anticorpos (PASV) tem sido
relatada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na
maioria destes pacientes, anticorpos para eritropoietinas foram
observados.

Pacientes adultos e pediátricos em hemodiálise,
pacientes adultos em diálise peritoneal e pacientes adultos com
insuficiência renal não ainda submetidos à diálise

A reação adversa mais freqüente durante o tratamento com
epoetina alfa é um aumento dose-dependente na pressão sanguínea ou
agravamento de hipertensão existente. Estes aumentos na pressão
sanguínea podem ser tratados com produtos medicinais. Além disso, a
monitorização da pressão sanguínea é recomendada particularmente no
início da terapia. As seguintes reações têm também ocorrido em
pacientes isolados com pressão sanguínea normal ou baixa: crises
hipertensivas com sintomas semelhantes à encefalopatia (por
exemplo, cefaléias e estado de confusão) e convulsões tonoclonais
generalizadas requerendo atenção imediata de um médico e tratamento
médico intensivo.

Atenção particular deve ser dada a cefaléias semelhantes à
enxaqueca com pontadas fortes como um possível sinal de aviso.

Tromboses de shunt podem ocorrer especialmente em pacientes que
tenham uma tendência à hipertensão ou cuja fístula arteriovenosa
exiba complicações (por exemplo, estenoses, aneurismas). Revisão
inicial do shunt e profilaxia de trombose pela administração de
ácido acetilsalicílico, por exemplo, são recomendadas nestes
pacientes.

Pacientes adultos com câncer com anemia sintomática
recebendo quimioterapia

Hipertensão pode ocorrer em pacientes tratados com epoetina
alfa. Conseqüentemente, hemoglobina e pressão sanguínea devem ser
monitoradas cuidadosamente.

Uma maior incidência de eventos vasculares trombóticos tem sido
observada em pacientes recebendo agentes eritropoiéticos.

Pacientes de cirurgia em programas de pré-doação
autóloga

Independente de tratamento com eritropoietina, eventos
trombóticos e vasculares podem ocorrer em pacientes cirúrgicos com
doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, reposição de volume de rotina deve ser realizada em tais
pacientes.

Pacientes com cirurgia ortopédica eletiva de porte
agendada

Em pacientes com cirurgia ortopédica eletiva de porte
programada, com hemoglobina basal de 10 a 13 g/dl, a incidência de
eventos trombóticos/vasculares (na maioria destes trombose venosa
profunda (TVP)), na população geral de pacientes dos estudos
clínicos, pareceu ser similar através dos diferentes grupos
recebendo epoetina alfa e grupo placebo, embora a experiência
clínica seja limitada.

Além disso, em pacientes com uma hemoglobina basal de gt; 13
g/dl, a possibilidade do tratamento com epoetina alfa estar
associado a um maior risco de eventos trombóticos/vasculares
pós-operatórios não pode ser excluída.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento ReliPoietin.

Interação Medicamentosa do ReliPoietin

Não existe nenhuma evidência que indique que o tratamento com
epoetina alfa altere o metabolismo de outros produtos medicinais.
Porém, como a ciclosporina se liga a eritrócitos, existe o
potencial para uma interação. Se epoetina alfa for administrada
concomitantemente com a ciclosporina, níveis sanguíneos de
ciclosporina devem ser monitorados, e a dose de ciclosporina deve
ser ajustada à medida que o hematócrito se eleva.

Não existe nenhuma evidência que indique uma interação entre
epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação
hematológica ou proliferação de amostras de biópsia de tumor in
vitro.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento ReliPoietin.

Ação da Substância ReliPoietin

Resultados de Eficácia

Dados de Segurança Pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos,
mas não em macacos, a terapia com Eritropoetina Humana Recombinante
(substância ativa) foi associada com fibrose de medula óssea
subclínica (fibrose de medula óssea é uma complicação conhecida de
insuficiência renal crônica em humanos e pode ser relacionada a
hiperparatiroidismo ou fatores desconhecidos. A incidência de
fibrose de medula óssea não aumentou em um grupo controle
correspondente de pacientes de diálise que não tinham sido tratados
com Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa)).

Em estudos animais, a epoetina alfa mostrou reduzir o peso
corpóreo fetal, retardar a ossificação e aumentar a mortalidade
fetal quando administrada em doses semanais aproximadamente 20
vezes a dose semanal humana recomendada. Estas alterações foram
interpretadas como sendo secundárias ao menor ganho de peso
corpóreo materno.

A epoetina alfa não apresentou nenhuma alteração em testes de
mutagenicidade em cultura de células de mamíferos e bacterianas e
teste de micronúcleo in vivo em camundongos.

Estudos de carcinogenicidade de longa duração não foram
realizados. Existem relatos conflitantes na literatura em relação a
se a Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) pode ter
um papel importante como proliferador tumoral. Estes relatórios são
baseados em achados in vitro de amostras de tumor humano,
mas são de significado incerto na situação clínica.

Toxicologia

Estudos de teratogenicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade
não foram realizados.

Resultados de estudos toxicológicos de dose única alta aguda
(2500 UI, 10000 UI/Kg) foram conduzidos em cães e ratos para
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) não mostraram
nenhuma intolerância local e toxicidade sistêmica. Foi indicada uma
redução na porcentagem de reticulócitos no final do período de
observação, que foi uma possível consequência de exaustão de
eritropoiese após estimulação alta inicial.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento ReliPoietin.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico:

antianêmicos.

Código ATC:

B03XA01.

A Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) é uma
glicoproteína que estimula, como um fator estimulante de mitose e
hormônio de diferenciação, a formação de eritrócitos a partir de
precursores do compartimento de células tronco.

O peso molecular aparente da Eritropoetina Humana Recombinante
(substância ativa) é de 32.000 – 40.000 Dalton. A porção de
proteína da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular
total e consiste em 165 aminoácidos. As quatro cadeias de
carboidratos são ligadas através de três ligações N-glicosídicas e
uma ligação O-glicosídica à proteína. A epoetina alfa é idêntica em
sua sequência de aminoácidos e similar em composição de
carboidratos à Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa)
humana endógena que foi isolada da urina de pacientes anêmicos.

A eficácia biológica da Eritropoetina Humana Recombinante
(substância ativa) foi determinada em vários modelos animais in
vivo (ratos normais e anêmicos, camundongos policitêmicos).
Após administração de Eritropoetina Humana Recombinante (substância
ativa), o número de eritrócitos, valores de Hb e contagens de
reticulócitos aumentaram, assim como a taxa de incorporação de
⁵⁹Fe.

Uma maior incorporação de ³H-timidina em células
esplênicas nucleadas eritroides foi encontrada in vitro
(cultura de células de baço de camundongo) após incubação com
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa). Pôde ser
demonstrado, com o auxílio de culturas de células de células de
medula óssea, que a Eritropoetina Humana Recombinante (substância
ativa) estimula a eritropoiese especificamente e não afeta a
leucopoiese. Ações citotóxicas da Eritropoetina Humana Recombinante
(substância ativa) em células de medula óssea não puderam ser
detectadas.

Assim como outros fatores de crescimento hematopoiéticos, a
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) tem mostrado
propriedades de estimulação in vitro em células
endoteliais humanas.

Um estudo multicêntrico global no tratamento de anemia associada
à insuficiência renal crônica (IRC) em adultos e crianças foi
conduzido pela GeneMedix baseada na Irlanda, subsidiada pela
Reliance, para a marca deles de rHuEPO que foi comparada com o
produto inovador. “Estudo Prospectivo, Multicêntrico, Randomizado,
Duplo Cego, de Grupo Paralelo (Protocolo nº GMX.RFM006) Comparando
a Similaridade Terapêutica de rHuEPO (GMX) com o Inovador quando
Administrado Intravenosamente a Pacientes Sendo Submetidos a
Hemodiálise Crônica e em Tratamento de Manutenção com
Eritropoietina de Anemia associada à Doença Renal em Estágio
Terminal (DRET).” Este estudo foi conduzido em três países europeus
(Polônia, Turquia e Lituânia) com 56 locais de investigação em
outros países e três locais de investigação na Índia. Um total de
188 pacientes foi incluído no estudo em todos os centros.

Pacientes foram aleatoriamente designados a receber rHuEPO ou
inovador em uma relação 3:1, na dose do Inovador que eles estavam
recebendo no momento da inclusão no estudo. O estudo foi delineado
para receber 160 pacientes até finalização em uma relação 3:1
(rHuEPO:inovador) que forneceu uma força (1-β) acima de 0,90 (90%)
para detectar uma diferença entre grupos de alterações intragrupos
em hemoglobina de 0,5 mg/dL, com um nível α de dois lados de 0,05.
Cada indivíduo recebeu rHuEPO (10.000 UI/mL) intravenosamente, três
vezes por semana, na dose do Inovador que estavam recebendo no
momento na inclusão do estudo (faixa de 900 UI – 16000 UI). A
alteração média observada no nível Hb foi de -0,17 gm/dL. As
alterações médias observadas na dose média de Eritropoetina Humana
Recombinante (substância ativa) titulada semanalmente no braço de
rHuEPO e inovador, respectivamente, foram 231,0 UI (p=0,3295) e
-359,1 UI (p=0,4057). As alterações não foram estatisticamente
significativas em qualquer dos braços. No braço rHuEPO, a alteração
média observada no valor de hematócrito (Hct) médio a partir do
basal até o final da fase duplo-cega foi de -0,91%. No braço do
Inovador, a alteração média observada no valor de Hct médio a
partir do basal até o final da fase duplo-cega foi de -0,64%. Entre
os 101 (71,13%) pacientes no braço rHuEPO que apresentaram pelo
menos um evento adverso, os eventos adversos foram classificados
como leve, moderado ou severo, em 76 (53,52%), 19 (13,38%) e seis
(4,23%) pacientes, respectivamente. No braço do Inovador, 34
(73,91%) pacientes [29 (63,04%) leve, 5 (10,87%) moderado)
apresentaram pelo menos um evento adverso.

Um paciente (2,2%) apresentou um evento com risco de morte. Duas
mortes (1,4%) ocorreram no braço rHuEPO, ambas não relacionadas à
droga de estudo. O estudo demonstrou que rHuEPO é seguro, bem
tolerado e fácil de administrar no tratamento de pacientes com
anemia sendo submetidos à hemodiálise crônica e foi comparável ao
Inovador.

Mecanismo de Ação

rHuEPO é uma glicoproteína que leva à estimulação de
eritrócitos. Este hormônio regula a proliferação e diferenciação de
progenitoras eritroides comprometidas na medula óssea.

A liberação de reticulócitos é também acelerada pela rHuEPO, sem
alteração da duração do ciclo celular e do número de divisões
mitóticas envolvidas no processo de diferenciação. Também aumenta o
número de precursores eritroides em desenvolvimento na medula
óssea. Isto é seguido por aumento na contagem de células,
hemoglobina e hematócrito. Fatores que afetam a taxa e extensão de
resposta incluem a disponibilidade de estoques de ferro,
hemoglobina basal e a presença de problemas médicos concomitantes.
Isto deve ser considerado se o paciente não responder ou mantiver
uma resposta dentro da faixa de dosagem recomendada.

Propriedades Farmacocinéticas

Via intravenosa

A determinação de Eritropoetina Humana Recombinante (substância
ativa) após várias administrações de dose intravenosa revelou uma
meia-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários saudáveis e uma
meia-vida de certa forma mais prolongada, de aproximadamente 5
horas, em pacientes com insuficiência renal. Uma meia vida de
aproximadamente 6 horas foi relatada em crianças.

Via subcutânea

Após injeção subcutânea, os níveis séricos de Eritropoetina
Humana Recombinante (substância ativa) são muito mais baixos que os
níveis atingidos após injeção intravenosa; os níveis aumentam
lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a
administração. O pico é sempre bem abaixo do pico atingido
utilizando via intravenosa (aproximadamente 1/20 do valor).

Não ocorre nenhum acúmulo:

os níveis permanecem os mesmos, sejam estes determinados 24
horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última
injeção.

A meia-vida é difícil de ser avaliada para a via subcutânea e é
estimada como sendo ao redor de 24 horas. A biodisponibilidade da
Eritropoetina Humana Recombinante (substância ativa) injetável
subcutânea é muito mais baixa que a do produto medicinal
intravenoso e é de aproximadamente 20%.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento ReliPoietin.

Relipoietin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.