Zylpen Bula

Zylpen

  • Infecções do trato respiratório inferior;
  • Infecções urinárias, incluindo infecções complicadas;
  • Infecções intra-abdominais;
  • Infecções ginecológicas, incluindo infecções pós-parto;
  • Infecções de pele e anexos;
  • Meningite (inflamação das membranas do cérebro ou da medula
    espinhal);
  • Septicemia (doença sistêmica causada pela propagação de
    microrganismos e suas toxinas através do sangue);
  • Tratamento empírico, incluindo monoterapia inicial para
    infecções presumidamente bacterianas, em pacientes neutropênicos
    (com baixo número de neutrófilos no sangue);
  • Infecções polimicrobianas (causadas por vários microrganismos)
    – devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra
    bactérias gram-positivas e gram-negativas, aeróbias e anaeróbias,
    meropeném é eficaz para o tratamento de infecções
    polimicrobianas;
  • Fibrose cística –

     meropeném intravenoso tem sido utilizado eficazmente em
    pacientes com fibrose cística e infecções crônicas do trato
    respiratório inferior, tanto como monoterapia, quanto em associação
    com outros agentes antibacterianos. O patógeno não tem sido sempre
    erradicado nestes tratamentos.

Como o Zylpen funciona?


O meropeném é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral
(administrado por via injetável).

O meropeném exerce sua ação bactericida através da interferência
com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que
penetra nas células bacterianas, seu alto nível de estabilidade a
maioria das serinas betalactamases e sua notável afinidade pelas
múltiplas proteínas ligantes de penicilina (PBPs) explicam a
potente atividade bactericida de meropeném contra um amplo espectro
de bactérias aeróbicas e anaeróbicas.

Contraindicação do Zylpen

Você não deve utilizar Zylpen se apresentar alergia ao meropeném
ou carbonato de sódio anidro.

Antes de iniciar o tratamento com Zylpen, informe seu médico se
você tem reação alérgica a qualquer outro antibiótico, incluindo
penicilinas, outros carbapenêmicos ou outros antibióticos
beta-lactâmicos.

Como usar o Zylpen

Adultos:

A faixa de dosagem é de 1,5 g a 6,0 g diários, divididos em três
administrações.

Dose usual:

500 mg a 1 g, por administração intravenosa a cada 8 horas,
dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da sensibilidade
conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do
paciente.

Exceções: 

  • Episódios de febre em pacientes neutropênicos – a dose deve ser
    de 1 g a cada 8 horas.
  • Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 2 g a cada 8
    horas.

Quando tratar-se de infecções conhecidas ou suspeitas de serem
causadas por Pseudomonas aeruginosa, recomenda-se doses de
pelo menos 1 g a cada 8 horas para adultos (a dose máxima não deve
ultrapassar 6 g por dia, divididos em 3 doses) e doses de pelo
menos 20 mg/kg a cada 8 horas para crianças (a dose máxima não deve
ultrapassar 120 mg/kg por dia, divididos em 3 doses).

Testes regulares de suscetibilidade são recomendados no
tratamento de infecções por Pseudomonas aeruginosa.

Zylpen deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus
por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de
aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança
disponíveis para apoiar a administração de bolus de 2g. 

Adultos com doença renal:

A dose deve ser reduzida em pacientes com clearance (depuração)
de creatinina inferior a 51 mL/min, como esquematizado abaixo:

Clearance de creatinina (mL/min)

Dose (baseada na faixa de unidade de dose de 500 mg a
2,0 g a cada 8 horas)

Frequência

26 – 50 1 unidade de dose A cada 12 horas
10 – 25 1/2 unidade de dose A cada 12 horas
lt;10 1/2 unidade de dose A cada 24 horas

Zylpen é eliminado através da hemodiálise e hemofiltração, caso
seja necessário a continuidade do tratamento com Zylpen,
recomenda-se que no final do procedimento de hemodiálise o
tratamento efetivo seja reinstituído na dosagem adequada baseada no
tipo e gravidade da infecção.

Não existe experiência com diálise peritoneal.

Adultos com doença hepática:

Não é necessário ajuste de dose. 

Idosos:

Não é necessário ajuste de dose para idosos com função renal
normal ou com valores de clearance de creatinina superiores a 50
mL/min.

Crianças:

Para crianças acima de 3 meses de idade e até 12 anos, a dose
intravenosa é de 10 a 40 mg/kg a cada 8 horas, dependendo do tipo e
da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada
do(s) patógeno(s) e das condições do paciente. Em crianças com peso
superior a 50 kg, deve ser utilizada a posologia para adultos.

Exceções:

  • Episódios de febre em pacientes neutropênicos – a dose deve ser
    de 20 mg/kg a cada 8 horas.
  • Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 40 mg/kg a cada
    8 horas.

Zylpen deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus
por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de
aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança
disponíveis para apoiar a administração de bolus de 40 mg/kg para
crianças.

Reconstituição e Compatibilidade:

Preparo de Zylpen:

Para injeção intravenosa em bolus Zylpen deve ser reconstituído
em água estéril para injeção (10 mL para cada 500 mg), conforme
tabela abaixo. Essa reconstituição fornece uma solução de
concentração final de aproximadamente 50 mg/mL. As soluções
reconstituídas são claras ou amarelo-pálidas.

Frasco

Conteúdo do diluente a ser adicionado

500 mg 10 mL
1g 20 mL

Para infusão intravenosa, os frascos-ampolas de Zylpen podem ser
diretamente reconstituídos com um fluido de infusão compatível e,
posteriormente, a esta diluição pode ser adicionada a outra
solução, também compatível, para infusão conforme necessário.

Utilizar preferencialmente soluções de Zylpen recém-preparadas.
Entretanto, as soluções reconstituídas de Zylpen mantêm potência
satisfatória em temperatura de 15°C a 25°C ou sob refrigeração
(4°C).

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do
uso.

Zylpen não deve ser misturado ou adicionado a soluções que
contenham outros fármacos.

As soluções de Zylpen não devem ser
congeladas.

Preparo de Zylpen Sistema Fechado:

Zylpen Sistema Fechado deve ser diluído na solução de cloreto de
sódio 0,9% contida na bolsa flexível somente para aplicação por
infusão intravenosa, conforme descrito a seguir:

Montagem do Sistema Fechado:

Para abrir:

Inicialmente, retirar a bolsa flexível, contendo a solução
fisiológica, de seu envelope plástico. Pode ser observada alguma
opacidade do plástico devido à absorção de umidade durante o
processo de esterilização. Isto é normal e não afeta a qualidade ou
segurança da solução. A opacidade irá diminuir gradualmente.
Verificar se há vazamentos mínimos, comprimindo a bolsa com
firmeza. Se for observado vazamento de solução, descartar a bolsa,
pois a sua esterilidade pode estar comprometida;

Nota:

Após a abertura do envelope plástico protetor da bolsa, a
solução deverá ser utilizada em 15 dias.

Montagem:

  1. Remova o lacre do frasco-ampola de Zylpen que contém o pó para
    solução injetável. Desinfete a tampa;
  2. Retire a tampa cônica amarela do conector AR PLUS da bolsa
    flexível, com movimentos circulares para cima ou pressionando-a
    para trás com o polegar;
  3. Conecte o frasco-ampola de Zylpen perpendicularmente ao
    conector da bolsa. Certifique-se de que o frasco-ampola esteja
    completa e firmemente conectado à bolsa.

Reconstituição do pó para solução
injetável:

  1. Antes de quebrar o lacre, pressione a bolsa e certifique-se de
    que não há vazão de líquido para o frasco-ampola. Utilize somente
    se o frasco estiver seco. Quebre o lacre do conector AR PLUS,
    segurando a base do tubo e dobrando o conector ao meio.
  2. Segure a bolsa com o frasco-ampola para baixo. Pressione a
    bolsa, para transferir a solução fisiológica para o frasco-ampola,
    até que ele esteja com 50% da sua capacidade preenchida com a
    solução. Agite para reconstituir a droga na solução.
  3. Inverta a posição da bolsa. Aperte a bolsa para forçar a
    entrada do ar para dentro do frasco-ampola.

Libere para drenar a solução reconstituída do frasco-ampola.
Repita as etapas 5 e 6 até que toda a solução do frasco-ampola
tenha sido transferida para a bolsa plástica flexível.

Assegure-se de que o pó foi completamente dissolvido. Não remova
o frasco-ampola.

A solução resultante de Zylpen Sistema Fechado 1 g
contida na bolsa terá a seguinte concentração:

Zylpen

Bolsa

Concentração da solução

1g 100 mL 10 mg/mL

Preparo para administração:

  1. Suspender a bolsa pela alça de sustentação.
  2. Remover o protetor plástico do tubo de saída da solução no
    fundo da bolsa.
  3. Conectar o equipo de infusão de solução.
  4. Administrar o produto por um período de aproximadamente 30
    minutos

Após a reconstituição com a solução de cloreto de sódio 0,9%
contida na bolsa flexível, Zylpen Sistema Fechado é estável
conforme tabela de “Estabilidade de Zylpen Reconstituído” a
seguir.

Diluente

Período de estabilidade (horas)

(15°C a 25°C)

(2°C a 8°C)

Água para injeção 8 48

Infusões (1-20 mg/mL) preparadas com:

Soro glicosado 10% 2 8
Soro glicosado 5% e Bicarbonato de
Sódio 0,02%
2 18
Soro glicosado 2,5% e Cloreto de
Sódio 0,45%
2 24
Soro glicosado 5% 3 18
Cloreto de Sódio 0,9% 10 48
Soro glicosado 5% e Cloreto de Sódio
0,2%
3 18
Soro glicosado 5% e Cloreto de Sódio
0,18%
10 48
Injeção de Ringer lactato 8 48
Injeção de Bicarbonato de Sódio
5%
3 16

Nota: Os medicamentos de uso parenteral devem ser
inspecionados visualmente, antes da administração, não devendo ser
utilizados se houver presença de partículas estranhas.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Zylpen?


O esquema de doses será estabelecido por seu médico, que irá
monitorar a administração adequada nos períodos determinados.

Precauções do Zylpen

Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer
supercrescimento de microrganismos não sensíveis, sendo então
necessárias repetidas avaliações de cada paciente.

Raramente, foi relatada a ocorrência de colite (inflamação do
intestino) pseudomembranosa, assim como ocorre com praticamente
todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o
diagnóstico de colite (inflamação do intestino) pseudomembranosa em
pacientes que apresentem diarreia em associação ao uso de
Zylpen.

Uso pediátrico:

A eficácia e a tolerabilidade em neonatos com idade inferior a 3
meses não foram estabelecidas. Portanto, Zylpen não é recomendado
para uso abaixo desta faixa etária.

Uso em idosos e pacientes com insuficiência
renal:

ver item Posologia.

Pacientes com doença hepática:

Informe seu médico se você tem problemas no fígado, pois
pacientes portadores de alterações hepáticas devem ter a função do
fígado monitorada durante o tratamento com Zylpen.

Pacientes com doença renal:

Informe seu médico se você tem problemas nos rins. A dose de
Zylpen pode precisar ser reduzida se os rins não estiverem
funcionando adequadamente.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas:

Não se espera que Zylpen afete a capacidade de dirigir veículos
e operar máquinas, mas é importante a avaliação do médico, pois
foram relatados casos de dores de cabeça, parestesia e convulsões
durante do uso do medicamento.

Uso durante a gravidez e lactação:

A segurança de Zylpen na gravidez humana não foi estabelecida,
apesar dos estudos em animais não terem demonstrado efeitos
adversos no feto em desenvolvimento. Zylpen não deve ser usado na
gravidez, a menos que os benefícios potenciais para a mãe
justifiquem os riscos potenciais para o feto, a critério
médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Foram relatados casos de excreção de meropeném no leite materno.
Zylpen não deve ser usado em mulheres que estejam amamentando, a
menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial
para o bebê.

Você deve informar seu médico se estiver
amamentando.

Reações Adversas do Zylpen

Durante o tratamento com Zylpen podem ocorrer as
seguintes reações adversas:

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam esse medicamento):

Trombocitemia (aumento do número de plaquetas no sangue),
cefaleia (dor de cabeça), náusea, vômito, diarreia, aumento das
enzimas hepáticas (transaminases séricas, fosfatase alcalina,
desidrogenase láctica e aumento da gamaglutamiltransferase),
exantema (manchas ou pápulas na pele), prurido (coceira),
inflamação e dor no local da aplicação.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam esse medicamento):

Candidíase oral (infecções por fungos na boca) e vaginal
(infecções por fungos na vagina), eosinofilia (aumento do número de
eosinófilos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas no sangue), leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos
do sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no
sangue), parestesia (sensação de dormência), aumento da bilirrubina
sanguínea, urticária (coceira na pele com vermelhidão) e
tromboflebites (inflamação venosa com formação de trombo).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam esse medicamento):

Convulsões e agranulocitose (ausência ou número insuficiente de
glóbulos brancos/granulócitos no sangue).

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam esse medicamento):

Anemia hemolítica, angioedema (inchaço da pele, mucosas,
vísceras e cérebro), manifestações de anafilaxia (reações alérgicas
intensas), colite pseudomembranosa (inflamação no intestino),
eritema multiforme (vermelhidão inflamatória da pele), Síndrome de
Stevens-Johnson (reação alérgica com formação de erupções cutâneas
nas mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (degeneração da
pele).

Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir
dos dados disponíveis):

Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos
[Síndrome DRESS – erupção cutânea grave (lesões de pele),
febre, linfadenopatia (aumento dos gânglios, anormalidades
hematológicas (do sangue) e envolvimento multivisceral (diversos
órgãos)].

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Zylpen

Apresentações:

Zylpen:

Pó para solução injetável contendo 500 mg ou 1g de meropeném em
embalagens com 10 frascos-ampola.

Zylpen Sistema Fechado:

Pó para solução injetável contendo 1 g de meropeném em
embalagens com 1 frasco-ampola acompanhado de 1 bolsa plástica
flexível contendo 100 mL de solução injetável de cloreto de sódio a
0,9%, com adaptador sem agulha para o frasco-ampola.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Composição:

Zylpen:

Cada frasco ampola de Zylpen de 500 mg
contém:

570 mg de meropeném (triidratado), equivalente a 500 mg de
meropeném anidro.

Cada frasco-ampola de Zylpen 1 g contém:

1140 mg de meropeném (triidratado), equivalente a 1 g de
meropeném anidro.

Excipiente:

carbonato de sódio.

Zylpen Sistema Fechado:

Cada frasco-ampola de Zylpen 1 g contém:

1140 mg de meropeném (triidratado), equivalente a 1 g de
meropeném anidro.

Excipiente:

carbonato de sódio.

Cada bolsa plástica flexível com adaptador sem agulha
contém:

100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% em água para
injetáveis.

Osmolaridade:

308 mOsm/L

Conteúdo eletrolítico:

Sódio, 154 mEq/L e cloreto, 154 mEq/L

Não contém conservantes ou outros aditivos.

Superdosagem do Zylpen

É improvável que ocorra a superdosagem intencional, embora a
superdosagem possa ocorrer particularmente em pacientes com
alteração renal.

Experiências limitadas na pós-comercialização indicam que se
ocorrer um efeito adverso decorrente de superdosagem, este não será
diferente dos descritos acima e será geralmente de gravidade
leve e solucionado com a suspensão do tratamento ou redução da
dose.

O tratamento sintomático deve ser considerado.

Em indivíduos com função normal dos rins ocorrerá rápida
eliminação renal. Hemodiálise, se necessário, removerá Zylpen e seu
metabólito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Zylpen

Informe seu médico se você teve diarreia grave decorrente do uso
de outros antibióticos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Ação da Substância Zylpen

Resultados da eficácia

O meropeném (substância ativa) é estável em testes de
suscetibilidade que podem ser realizados utilizando-se os sistemas
de rotina normal. Testes in vitro mostram que meropeném
(substância ativa) pode atuar de forma sinérgica com vários
antibióticos.

Demonstrou-se que meropeném (substância ativa), tanto in
vitro
quanto in vivo, possui um efeito
pós-antibiótico contra micro-organismos gram-positivos e
gram-negativos.

O meropeném (substância ativa) é ativo in vitro contra
muitas cepas resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos.
Isto é explicado parcialmente pela maior estabilidade às
beta-lactamases.

A atividade in vitro contra cepas resistentes às
classes de antibióticos não relacionadas, como aminoglicosídeos ou
quinolonas, é normal.

A prevalência de resistência adquirida pode variar
geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e
informações locais sobre resistências são importantes
particularmente quando relacionadas ao tratamento de infecções
graves.

Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um
especialista quando a prevalência local da resistência é tal que a
utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é
questionável.


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O meropeném (substância ativa) é um antibiótico carbapenêmico
para uso parenteral que é estável à deidropeptidase-I humana
(DHP-I). O meropeném (substância ativa) é estruturalmente similar
ao imipeném.

O meropeném (substância ativa) exerce sua ação bactericida
através da interferência com a síntese da parede celular
bacteriana. A facilidade com que penetra nas células bacterianas,
seu alto nível de estabilidade a maioria das serinas betalactamases
e sua notável afinidade pelas múltiplas proteínas ligantes de
penicilina (PBPs) explicam a potente atividade bactericida de
meropeném (substância ativa) contra um amplo espectro de bactérias
aeróbicas e anaeróbicas.

As concentrações bactericidas estão geralmente dentro do dobro
da diluição das concentrações inibitórias mínimas (CIMs).

Mecanismos de resistência

A resistência bacteriana ao meropeném (substância ativa) pode
ser resultado de um ou mais fatores:

  • Redução da permeabilidade da membrana externa das bactérias
    gram-negativas (devido à produção reduzida de porinas);
  • Redução da afinidade dos PBPs alvos;
  • Aumento da expressão dos componentes da bomba de efluxo;
  • Produção de beta-lactamases que possam hidrolisar os
    carbapenêmicos.

Em algumas regiões foram relatados agrupamentos localizados de
infecções devido à resistência bacteriana a carbapenêmicos.

A suscetibilidade ao meropeném (substância ativa) de um dado
clínico isolado deve ser determinada por métodos padronizados.

As interpretações dos resultados dos testes podem ser realizadas
de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de
microbiologia clínica.

O espectro antibacteriano do meropeném (substância ativa) inclui
as seguintes espécies, baseadas na experiência clínica e nas
diretrizes terapêuticas.

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios
gram-positivos

Enterococcus faecalis (note que E. faecalis
pode naturalmente apresentar suscetibilidade intermediária),
Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à
meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o
MRSA [S. aureus resistente à oxacilina] são resistentes ao
meropeném (substância ativa)), Staphylococcus, incluindo
espécies Staphylococcus epidermidis (apenas cepas
suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina,
incluindo o MRSE [S. epidermidis resistentes à meticilina]
são resistentes ao meropeném (substância ativa)), Streptococcus
agalactiae
(Streptococcus grupo B), grupo
Streptococcus milleri (S. anginosus, S.
constellatus
e S. intermedius), Streptococcus
pneumoniae
, Streptococcus pyogenes
(streptococcus grupo A).

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios
gram-negativos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter
aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus
influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae,
Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus
vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios
gram-positivos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter
aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus
influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae,
Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus
vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios
gram-negativos

Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus,
Peptostreptococcus species
(incluindo P. micros, P
anaerobius, P. magnus).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser
um problema: Aeróbios gram-positivos

Enterococcus faecium (E. faecium pode
apresentar naturalmente suscetibilidade intermediária mesmo sem
mecanismos de resistência adquiridos).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser
um problema: Aeróbios gram-negativos

Acinetobacer species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas
aeruginosa.

Organismos inerentemente resistentes: Aeróbios
gram-negativos

Stenotrophomonas maltophiliae espécies de
Legionella.

Outros organismos inerentemente resistentes

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella
burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

A literatura médica publicada descreve suscetibilidade ao
meropeném (substância ativa) in vitro de várias outras
espécies de bactérias. No entanto, o significado clínico desses
achados in vitro é incerto.

Aconselhamento sobre o significado clínico dos achados in
vitro
deve ser obtido a partir de doenças infecciosas locais,
com especialistas em microbiologia clínica local e com diretrizes
profissionais locais.

Propriedades Farmacocinéticas

Em pacientes saudáveis a meia-vida de eliminação de meropeném
(substância ativa) é de aproximadamente 1 hora; o volume de
distribuição médio é de aproximadamente 0,25L/kg e a depuração
média é de 239mL/min. a 500mg caindo para 205mL/min. a 2g.

Doses de 500, 1.000 e 2.000mg de meropeném (substância ativa) em
uma infusão de 30 minutos resulta em picos de concentração
plasmática de aproximadamente 23μg/mL para dose de 500mg; 49μg/mL
para dose de 1g e 115μg/mL após dose de 2g, que corresponde a
valores de AUC de 39,3, 62,3 e 153μg.h/mL, respectivamente. Após
infusão por 5 minutos os valores de concentração máxima
(Cmáx) são 52 e 112μg/mL após doses de 500 e 1.000mg,
respectivamente.

Quando doses múltiplas são administradas a indivíduos com função
renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de
acúmulo de meropeném (substância ativa).

Um estudo com 12 pacientes com meropeném (substância ativa)
1.000mg administrado a cada 8 horas para infecções abdominais pós-
cirurgia demonstrou um Cmáx e tempo de meia-vida
comparáveis como os de pacientes normais, porém apresentou maior
volume de distribuição (27L).

Distribuição

A ligação de meropeném (substância ativa) às proteínas
plasmáticas foi de aproximadamente 2% e foi independente da
concentração. O meropeném (substância ativa) tem boa penetração na
maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo pulmões,
secreções brônquicas, bile, líquor, tecidos ginecológicos, da pele,
fáscia, músculo e exsudado peritoneal.

Metabolismo

O meropeném (substância ativa) é metabolizado por hidrólise do
anel beta-lactâmico gerando um metabólito microbiologicamente
inativo. In vitro o meropeném (substância ativa) apresenta
uma reduzida suscetibilidade para hidrólise por deidropeptidase-1
(DHP-I) humana comparada ao imipeném e não é requerida a
coadministração de um inibibor de DHP-I.

Eliminação

O meropeném (substância ativa) é primariamente excretado pelos
rins; aproximadamente 70% (50% – 70%) da dose é excretada
inalterada em 12 horas. Mais de 28% é recuperado como metabólito
microbiologicamente inativo. A eliminação fecal representa 2% da
dose. A depuração renal medida e efeito da probenecida mostram que
o meropeném (substância ativa) sofre filtração e secreção
tubular.

Insuficiência renal

Distúrbios renais resultam em um aumento da AUC (área sob a
curva) plasmática e do tempo de meia-vida. Há aumentos da AUC de
2,4 vezes em pacientes com distúrbios renais moderados (CrCL 33 –
74mL/min), aumento de 5 vezes em pacientes com distúrbios renais
graves (CrCL 4 – 23mL/min) e aumento de 10 vezes em pacientes que
fazem hemodiálise (CrCL lt; 2mL/min) quando comparado com pacientes
saudáveis (CrCL gt; 80mL/min).

A AUC do metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto
foi também consideravelmente maior em pacientes com distúrbios
renais. São necessários ajustes de dose em indivíduos com disfunção
renal moderada ou grave.

O meropeném (substância ativa) é eliminado por hemodiálise com
depuração aproximadamente 4 vezes maior que em pacientes
anúricos.

Insuficiência hepática

Um estudo em pacientes com cirrose alcoólica não demonstrou na
farmacocinética de meropeném (substância ativa) efeitos
relacionados à doença no fígado após doses repetidas.

Adultos

Os estudos farmacocinéticos realizados em pacientes não
demonstraram diferenças significativas de farmacocinética
versus indivíduos saudáveis com função renal
equivalente.

A população modelo desenvolvida a partir dos dados de 79
pacientes com infecção intra-abdominal ou pneumonia mostraram que
dependem do volume central sobre o peso e da depuração da
creatinina e da idade.

Crianças

A farmacocinética em adolescentes e crianças com infecção, a
doses de 10, 20 e 40mg/kg apresentou valores de Cmáx
aproximados aos dos valores em adultos nas doses de 500, 1.000 e
2.000mg, respectivamente.

A comparação demonstrou farmacocinética consistente entre as
doses e os tempos de meia-vida semelhante a dos adultos para todos
os pacientes, menos os mais novos (lt; 6 meses t 1⁄2 1,6 horas). As
depurações médias do meropeném (substância ativa) foram
5,8mL/min/kg (6 – 12 anos), 6,2mL/min/kg (2 – 5 anos), 5,3mL/min/kg
(6 – 23 meses) e 4,3mL/min/kg (2 – 5 meses).

Aproximadamente 60% da dose é excretada na urina em até 12 horas
como meropeném (substância ativa) e mais de 12% como metabólito. As
concentrações de meropeném (substância ativa) no líquido
cefalorraquidiano das crianças com meningite são de aproximadamente
20% dos níveis plasmáticos corrente embora haja uma variabilidade
individual significante.

A farmacocinética de meropeném (substância ativa) em neonatos
requerendo tratamento antiinfeccioso apresentou aumento da
depuração em neonatos com cronologia ou idade gestacional maior,
com uma média de tempo de eliminação de 2,9 horas.

A simulação de Monte Carlo baseada no modelo de população PK
demonstrou que o regime de dose de 20mg/kg a cada 8 horas atingiu
60% T gt; CIM para P. aeruginosa em 95% dos neonatos prematuros e
em 91% dos neonatos não prematuros.

Idosos

Estudos farmacocinéticos em pacientes idosos saudáveis (65 – 80
anos) demonstraram redução da depuração plasmática correlacionada
com a redução da depuração da creatinina associada à idade e com a
pequena redução da depuração não-renal.

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos, exceto em
casos de distúrbios renais moderados a graves.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos em animais indicam que meropeném (substância ativa) é
bem tolerado pelos rins.

Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em
camundongos e em cães apenas em doses de 2.000mg/kg e em doses
superiores.

O meropeném (substância ativa) é geralmente bem tolerado pelo
Sistema Nervoso Central (SNC). Foram observados efeitos apenas com
doses muito altas de 2.000mg/kg ou mais.

A DL50 IV de meropeném (substância ativa) em roedores
é superior a 2.000mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6
meses de duração foram observados apenas efeitos secundários,
incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos
vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de
500mg/kg.

Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes
realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo
potencial teratogênico, em estudos nas doses mais altas possíveis
em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena
redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120mg/kg).

Não houve evidência de suscetibilidade aumentada ao meropeném
(substância ativa) em animais jovens em comparação com animais
adultos.

A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais.
A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da
injeção.

O único metabólito de meropeném (substância ativa) teve um
perfil similar de baixa toxicidade em estudos em animais.

Cuidados de Armazenamento do Zylpen

Zylpen deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e
30°C). Após reconstituição, as soluções de Zylpen não devem ser
congeladas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Apresentação:

Pó branco a amarelo claro. A solução reconstituída deve ser
límpida de incolor a amarelo claro e livre de partículas
visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utiliza-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Zylpen

MS: 1.3764.0084.

Farm. Resp.:

Dra. Viviane L. Santiago Ferreira.
CRF-ES – 5139.

Fabricado por:

Mylan Laboratórios Ltda.
Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118.
Donana, Campos dos Goytacazes – RJ.

Registrado por:

Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra – ES.
CNPJ: 02.433.631/0001-20.
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Zylpen, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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