Zavesca Bula - Para que Serve?

Zavesca

Zavesca é indicado para o tratamento das manifestações
neurológicas progressivas em pacientes adultos e pediátricos com
doença de Niemann-Pick tipo C.

Como o Zavesca funciona?

Zavesca pertence a um grupo de medicamentos que tratam desordens
metabólicas.

Zavesca inibe a enzima glucosilceramida sintase, responsável
pela formação da glucosilceramida também chamada
glucocerebrósido.

É utilizado para o tratamento de duas
condições

Doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada

A doença de Gaucher é uma condição em que há um acúmulo de
glucocerebrósido em certas células do sistema imunológico chamadas
macrófagos. Isto conduz à deposição da substância nos órgãos do
corpo, produzindo, por exemplo, aumento do fígado e baço,
alterações no sangue, e doenças ósseas.

Tratamento de sintomas neurológicos progressivos em
Niemann-Pick C

Niemann-Pick C é uma condição em que há um acúmulo de
glucocerebrósido nas células cerebrais. Isto leva a distúrbios das
funções neurológicas como o movimento dos olhos, equilíbrio,
deglutição, memória e convulsões.

Contraindicação do Zavesca

Você não deve utilizar Zavesca se você

É alérgico (hipersensível) ao miglustate ou a qualquer um dos
excipientes da formulação;
Estiver grávida;
Estiver amamentando, a menos que recomendado por seus
médicos;
Está pensando em engravidar.

Este medicamento não pode ser tomado por mulheres
grávidas ou que estão pensando em engravidar durante o
tratamento.

Como usar o Zavesca

As cápsulas inteiras de Zavesca tem que ser engolidas com
água.

Siga a orientação do seu médico, respeitando horários, as doses
e a duração do tratamento.

Posologia do Zavesca

Para a doença de Gaucher tipo 1

A dose inicial recomendada para o tratamento de pacientes com a
doença de Gaucher tipo 1 é de 100 mg, três vezes ao dia (manhã,
tarde e noite), em intervalos regulares. Se você tem deficiências
renais, informe o seu médico.

Para a doença de Niemann-Pick tipo C

Para adultos e adolescentes, a dose habitual é de duas cápsulas
(200 mg), três vezes ao dia (manhã, tarde e noite). Isto significa
uma dose diária máxima de seis cápsulas (600 mg).

Se você tem menos de 12 anos de idade, o seu médico irá ajustar
a dose para a doença de Niemann-Pick – tipo C.

Se você tem problema nos rins você pode receber uma dose inicial
mais baixa. O seu médico pode reduzir a dose, por exemplo, para uma
cápsula (100 mg) uma ou duas vezes ao dia, se você sofre de
diarreia ao tomar Zavesca.

O seu médico irá dizer quanto tempo o seu tratamento irá
durar.

Zavesca tem sido utilizado em doses dez maiores do que a
recomendada em estudos clínicos; isto causou uma redução das
células sanguíneas e outras reações adversas descritas nesta
bula.

Não interrompa o tratamento sem falar com o seu
médico.

Zavesca não deve ser dividido ou mastigado.

Se você tomar mais cápsulas de Zavesca do que o
recomendado, consulte imediatamente o seu médico.

O que devo fazer se eu esquecer de usar o
Zavesca?

Se você esqueceu qualquer dose, tome a próxima cápsula no
horário habitual. Não tome o dobro da dose para compensar uma dose
que você esqueceu.

Se você parar de tomar Zavesca

Não pare de tomar Zavesca sem falar com o seu médico.

Em caso de dúvidas, ligue para o seu médico ou
farmacêutico.

Precauções do Zavesca

Você pode pedir para seu médico a avaliação antes e durante o
tratamento com Zavesca dos nervos dos braços e pernas, os níveis de
vitamina B12, monitoramento do crescimento em crianças e
adolescentes portadores de Niemann-Pick C, monitoramento da
contagem de plaquetas em pacientes com Niemann-Pick C. A razão para
solicitar estes testes é que alguns pacientes tiveram dormência ou
formigamento nas mãos ou pernas e redução de peso durante o
tratamento com Zavesca. Estes testes irão ajudar o médico a avaliar
se esses efeitos são devidos à doença ou outras condições
existentes, ou tratar reações adversas a medicamentos.

Se você tiver diarreia, o médico pode recomendar uma mudança na
dieta para reduzir a ingestão de lactose e de carboidratos, ou não
tomar Zavesca com alimentos ou reduzir temporariamente a dose. Em
alguns casos, o médico pode prescrever um anti-diarreico tal como a
loperamida. Se você não melhorar, ou apresentar dor abdominal,
consulte o seu médico. O seu médico poderá investigar mais.

Zavesca pode causar tonturas. Se você sentir tonturas, não
dirigir ou operar máquinas durante o tratamento com Zavesca.

Antes de utilizar Zavesca, informe o seu médico se
você:

Está grávida ou pretende engravidar;
Está amamentando;
Não está utilizando um método contraceptivo confiável;
Apresentar problemas renais ou hepáticos;
Está tomando ou tomou recentemente outros medicamentos.

Cerezyme administrado em conjunto com Zavesca pode diminuir a
exposição do seu corpo ao Zavesca.

Os eventos adversos devem ser comunicados ao seu médico.

Interações Medicamentosas

Informe o seu médico se você tiver usado Cerezyme, ou qualquer
outro medicamento que contenha imiglucerase. Imiglucerase pode
diminuir a exposição ao Zavesca.

Informe ao seu médico se você estiver usando ou usou
recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos sem
prescrição médica.

Zavesca pode ser tomado com ou sem alimentos.

Alterações laboratoriais

Não foi encontrada interação de miglustate em testes
laboratoriais.

Informe ao seu médico ou dentista se você estiver usando
qualquer outro medicamento.

Não use medicamento sem informar ao seu médico. Pode ser
perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Zavesca

Como todos os medicamentos, Zavesca pode causar reações
adversas, embora nem todas as pessoas apresentem.

Se você perder peso no início do tratamento com Zavesca, não se
preocupe. Os pacientes geralmente não conseguem perder peso durante
o tratamento.

Se você tiver um tremor leve, mais comumente nas mãos, informe o
seu médico assim que possível. Tipicamente, o tremor desaparece sem
a necessidade de interrupção do tratamento. Pode ser que seu médico
necessite reduzir a dose ou interromper Zavesca para parar o
tremor.

Os efeitos indesejáveis são listados por frequência,
usando a seguinte convenção

Muito comum (≥ 1/10);
Comum (1/100 ≤ x lt; 1/10);
Pouco comum (gt; 1/10.000, ≤ 1/1.000);
Muito raros (≤ 1/10.000).

As reações adversas estão organizadas de acordo com a frequência
(das mais frequente para as menos frequentes).

Distúrbios Sanguíneos e do Sistema
Linfático

Comum

Trombocitopenia.

Distúrbios do Metabolismo e Nutrição

Muito Comum

Perda de peso;
Diminuição do apetite.

Distúrbios Psiquiátricos

Comum

Depressão;
Insônia;
Diminuição da libido.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Muito Comum

Tremor.

Comum

Neuropatia periférica;
Dor de cabeça;
Parestesia;
Tontura;
Coordenação anormal;
Hipoestesia;
Amnésia.

Distúrbios Gastrointestinais

Muito Comum

Diarreia;
Flatulência;
Dor abdominal.

Comum

Náusea;
Vômito;
Distenção/desconforto abdominal;
Constipação;
Dispepsia.

Distúrbios músculo-esqueléticos e de tecidos
conjuntivos

Comum

Espasmos musculares;
Fraqueza muscular.

Distúrbios Gerais e reações no local de
administração

Comum

Fadiga;
Astenia;
Calafrios;
Mal estar.

Investigações

Comum

Condução nervosa (anormal).

As reações adversas mais comuns são:

Perda de peso;
Tremores;
Diarreia;
Flatulência (gases intestinais);
Dor abdominal (estômago).

Entre as reações adversas comuns estão
incluídas:

Anorexia (perda de apetite);
Diminuição do apetite;
Dor de cabeça;
Tonturas;
Neuropatia periférica;
Parestesia (incluindo dormência e alterações da
sensibilidade);
Coordenação anormal;
Hipoestesia (diminuição da sensibilidade ao tato);
Dispepsia;
Azia;
Náuseas;
Constipação e vômitos;
Inchaço ou desconforto no abdômen (barriga);
Trombocitopenia (redução nos níveis de plaquetas).

Os sintomas neurológicos e trombocitopenia podem ser devidos à
própria doença. Outras reações adversas possíveis
incluem espasmos musculares (ou fraqueza), fadiga, dificuldade
em dormir, e diminuição da libido.

A maior parte dos pacientes apresentou um ou mais destes efeitos
adversos, tipicamente, no início do tratamento e a intervalos
regulares durante o tratamento. A maioria dos casos são leves e
desaparecem muito rápido. Se algum destes efeitos colaterais causar
problemas, consulte o seu médico. Ele ou ela pode reduzir a dose de
Zavesca ou recomendar um medicamento para ajudar no controle das
reações adversas.

Alguns pacientes apresentaram alterações na sensibilidade e
formigamento nas mãos e pés. Essas reações podem ser sinais de
neuropatia periférica devido aos efeitos adversos de Zavesca ou
pode surgir a partir de condições existentes. O seu médico irá
realizar alguns testes antes e durante o tratamento com Zavesca
para uma melhor avaliação. Se você sentir qualquer uma destas
reações adversas, informe o seu médico assim que possível.

Se algum dos efeitos colaterais se agravar ou se você detectar
quaisquer efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula, informe
o seu médico.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora estudos
clínicos tenham demonstrado eficácia e segurança aceitáveis , podem
ocorrer efeitos indesejáveis e desconhecidos. Neste caso, informe
seu médico.

Informe o seu médico, dentista ou farmacêutico quaisquer
reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço ao
cliente.

População Especial do Zavesca

Gravidez e amamentação

Zavesca não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou mulheres
que estão tentando engravidar.

Os homens tratados com Zavesca devem utilizar métodos
contraceptivos seguros durante o tratamento, incluindo três meses
após a interrupção do tratamento.

Você não deve tomar Zavesca se você está grávida ou pretende
engravidar. Seu médico pode dar-lhe informações adicionais. Você
deve usar um método contraceptivo confiável durante o tratamento
com

Zavesca. Não amamente enquanto estiver tomando
Zavesca.

Crianças

Composição do Zavesca

Apresentação

Cápsula

100 mg, embalagem com 5 blisters com 18 cápsulas em cada
blister.

Para administração oral.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada cápsula de Zavesca contém

100 mg de miglustate.

Excipientes:

Amido glicolato de sódio, povidona (K 30), e estearato de
magnésio.

Superdosagem do Zavesca

Se tomar mais cápsulas do que lhe prescrito, consulte o seu
médico imediatamente.

Zavesca tem sido utilizado em estudos clínicos em doses dez
vezes maiores do que a dose recomendada; isto causou diminuição nas
células brancas do sangue e outros efeitos colaterais
similares.

Não há experiência de sobredosagem com Zavesca em pacientes.

Zavesca foi utilizado em ensaios clínicos em doses superiores a
10 vezes a dose recomendada. A redução na contagem de células
brancas foi observada nestas doses. Todas as outras reações
adversas foram semelhantes às descritas no item ‘Reações
Adversas’.

Em caso de sobredosagem, o médico deve ser chamado ou um
hospital de emergência deve ser procurado imediatamente.

Todos os medicamentos devem ser mantidos fora do alcance
das crianças.

Em caso de intoxicação ligue 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação Medicamentosa do Zavesca

Dados limitados sugerem que a coadministração deste medicamento
e imiglucerase pode resultar em diminuição da exposição a
miglustate (redução aproximada de 22 % na C_máx e de 14%
na AUC foram observadas em um pequeno estudo de grupo paralelo).
Este estudo também indicou que miglustate tem limitado ou nenhum
efeito sobre a farmacocinética de imiglucerase.

Alterações laboratoriais

Não foi encontrada interação deste medicamento em testes
laboratoriais.

Interação Alimentícia do Zavesca

Miglustate pode ser tomado com ou sem alimentos.

Ação da Substância Zavesca

Resultados de eficácia

A segurança e a eficácia do Miglustate (substância ativa) na
doença de Gaucher tipo 1 foram investigadas em três estudos
abertos, não comparativos e um estudo aberto, randomizado,
controlado com terapia de reposição enzimática (reposição
enzimática com imiglucerase).

Parâmetros de eficácia incluíram a avaliação dos volumes do
fígado e do baço, a concentração de hemoglobina e contagem de
plaquetas. Estudos abertos, não controlados, em monoterapia

No Estudo OGT 918-001, Miglustate (substância ativa) foi
administrado na dose de 100 mg, três vezes ao dia, para pacientes
incapazes ou não dispostos a receber a terapia de reposição
enzimática, ou que não tinham tomado a terapia de reposição
enzimática nos últimos 3 meses. Vinte e oito pacientes com doença
de Gaucher tipo I leve a moderada foram incluídos neste estudo de
12 meses, 22 pacientes completaram o estudo.

Em 12 meses, houve um percentual médio de redução significativo
a partir do basal no volume do fígado de 12,1% e no volume do baço
de 19,0%, um aumento do basal na concentração média de hemoglobina
de 0,26 g/dL e um aumento na contagem média das plaquetas de 8,29 x
10⁹/L. Dezoito pacientes continuaram a receber
Miglustate (substância ativa) em um protocolo opcional de extensão
de tratamento.

O benefício clínico foi avaliado em 24 e 36 meses, em 13
pacientes. Após 3 anos de tratamento contínuo com Miglustate
(substância ativa), as reduções médias nos volumes de fígado e baço
foram significativas em 17.5 % e 29,6 %, respectivamente. Houve
aumentos médios significativos de 22,2 x 10⁹/L na
contagem de plaquetas e de 0,95 g/dL na concentração de
hemoglobina.

No Estudo OGT 918-003, Miglustate (substância ativa) foi
administrado na dose de 50 mg, três vezes ao dia, durante 6 meses a
18 pacientes adultos com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada
que não podiam ou não queriam receber terapia de reposição
enzimática, ou que não tinham tomado a terapia de reposição
enzimática nos últimos 3 meses.

Dezessete pacientes completaram o estudo. Após 6 meses de
tratamento, os resultados mostraram percentual médio de redução
significativo a partir do basal no volume do fígado de 6% e no
volume do baço de 5%.

Houve uma diminuição absoluta média não significativa a partir
do basal na concentração de hemoglobina de 0,13 g/dL e um aumento
não significativo a partir do basal na contagem de plaquetas de 5 x
10⁹/L na dose utilizada neste estudo (50 mg, três vezes
ao dia).

Dezesseis pacientes continuaram a receber Miglustate (substância
ativa) em um protocolo opcional de extensão de 6 meses de
tratamento. Após 12 meses de tratamento contínuo com Miglustate
(substância ativa), houve uma redução média do volume do baço de 10
%, enquanto que a redução média do volume do fígado ficou em
6%.

Os resultados do Estudo OGT 918-001 e do Estudo OGT 918-003
indicam uma maior eficácia associada a Miglustate (substância
ativa) 100 mg, três vezes ao dia, em comparação com 50 mg, três
vezes ao dia.

No Estudo OGT 918-005, Miglustate (substância ativa) foi
administrado na dose de 100 mg, três vezes ao dia, para 10
pacientes com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada que não
podiam ou não queriam receber a terapia de reposição enzimática, ou
que não tinham tomado a terapia de reposição enzimática nos 3 meses
anteriores.

Sete pacientes completaram a fase central do estudo de 12 meses
e o período opcional de extensão do estudo de até 24 meses. As
reduções médias percentuais a partir do basal no volume de fígado
foram avaliadas nos Meses 6, 12, 18 e 24. Estas reduções foram
significativas ao mês 6 (8,4%) e Mês 18 (15,1%). Reduções no volume
do fígado no Mês 12 e Mês 24 indicaram um efeito consistente do
tratamento.

As reduções absolutas médias e percentuais a partir do basal no
volume do baço foram avaliadas nos Meses 6, 12, 18 e 24. Reduções
médias significativas foram observadas no Mês 6 (19,0%) e Mês 18
(24,3%). As concentrações médias de hemoglobina, que eram normais
no basal, mantiveram-se estáveis durante o curso do estudo. Houve
um aumento médio significativo na contagem de plaquetas no Mês 12
(13,9 x 10⁹/L). O envolvimento ósseo avaliado por
MRI/BMD manteve-se estável durante os 24 meses do estudo.

Estudo aberto, controlado com ativo

O Estudo OGT 918-004 foi um estudo aberto, randomizado,
controlado por ativo em 36 pacientes com a doença de Gaucher tipo 1
que receberam um mínimo de dois anos de tratamento com TRE com
terapia de reposição enzimática com imiglucerase antes do início do
estudo clínico e que estavam em uma dose estável desde pelo menos
seis meses.

O estudo teve duas fases: uma fase comparativa de seis meses, e
uma fase de longa duração, permitindo o tratamento com Miglustate
(substância ativa) como monoterapia por até 24 meses após a
retirada da TRE.

Na fase inicial de 6 meses, 36 pacientes foram
randomizados 1:1:1 para um dos três grupos de tratamento, como se
segue:

Continuação da monoterapia com imiglucerase (na dose usual
utilizada pelo paciente);
Combinação de imiglucerase (na dose usual utilizada pelo
paciente) com Miglustate (substância ativa) (100 mg, três vezes ao
dia);
Mudar para monoterapia com Miglustate (substância ativa)
(100 mg, três vezes ao dia).

Trinta e três pacientes completaram a fase inicial de 6 meses do
estudo, dos quais 29 foram incluídos na fase de extensão inicial de
6 meses. Vinte e oito desses 29 pacientes, posteriormente, entraram
em uma segunda fase de extensão por mais 12 meses recebendo
Miglustate (substância ativa) isoladamente.

Na fase inicial de 6 meses do estudo, as alterações médias nos
volumes do fígado e baço e nos parâmetros hematológicos foram
pequenas e clinicamente não significativas em todos os três grupos
de tratamento.

Uma análise retrospectiva dos dados individuais do paciente foi
realizada para os 29 pacientes que contribuíram com dados sobre
Miglustate (substância ativa) em monoterapia de manutenção para
avaliar os desfechos em relação à estabilidade da doença no momento
da retirada da TRE. Os critérios foram baseados em relatórios de
consenso publicado para TRE e discussão de especialistas, como se
segue:

Critérios para a estabilização da doença na retirada da
TRE (todos dos seguintes): – Tratamento com TRE por pelo menos três
anosDoença estável nos últimos dois anos:

Volumes do fígado e baço:

Últimos 3 valores dentro de 10% da média desses 3 valores.

Doença óssea:

Sem sinais e sintomas de doença óssea grave (crises ósseas,
necrose avascular, fratura patológica) nos dois anos anteriores.
Ausência de dor óssea atual exigindo medicamento para a dor crônica
ou que interfere com a vida cotidiana.

Hemoglobina:

Controlada e estável acima de 11 g/dL.

Plaquetas:

Controladas e estáveis, pelo menos, 100 x 10⁹/L.

Quitotriosidase:

Últimos 3 valores dentro de 20% da média desses 3 valores.

Critérios para a eficácia do Miglustate (substância
ativa) em monoterapia de manutenção:

Foram definidos critérios de sinal de potencial falha para
manter a doença estável durante a monoterapia com Miglustate
(substância ativa) (pelo menos uma das seguintes). Tais sinais
devem solicitar novas investigações e revisão do tratamento:

Aumento do basal no volume do fígado de pelo menos 10%.
Aumento do basal no volume do baço de pelo menos 10%.
Redução do basal de Hb ≥ 1 g/dL desde que a concentração
resultante seja menor do que o intervalo do limite inferior do
normal.

Redução do basal na contagem de plaquetas:

Abaixo de 120×10⁹/L, se o valor inicial estiver
dentro da faixa normal de ≥ 30×10⁹/L, se o valor basal
foi menor do que o limite inferior do normal.
Qualquer redução que leva a um valor lt; 50×10⁹/L ou
associada a hematomas ou hemorragias clinicamente significativas –
Quaisquer outros sinais clínicos significativos e sintomas
sugestivos de agravamento da doença.

Quinze dos 29 pacientes preencheram os critérios acima para a
estabilização da doença na retirada da TRE. A exposição média ao
Miglustate (substância ativa) em monoterapia foi de 19 meses. A
manutenção do estado de doença no basal foi atingida com Miglustate
(substância ativa) em monoterapia na maioria dos pacientes
(11/15).

Os outros quatro pacientes desenvolveram um ou mais sinais de
potencial de falha para manter a doença estável. Independentemente
do grau de estabilização da doença durante o período de retirada da
TRE, nenhum dos pacientes desenvolveu uma deterioração rápida após
a troca para a terapia com Miglustate (substância ativa).

Os dados para apoiar a segurança e a eficácia do Miglustate
(substância ativa) na doença de Niemann- Pick tipo C vem de um
estudo clínico aberto e prospectivo e um estudo retrospectivo. O
estudo clínico incluiu 29 pacientes adultos e juvenis em um período
controlado de 12 meses, seguido por terapia de extensão para uma
duração total média de 3,9 anos e até 5,6 anos.

Além disso, 12 pacientes pediátricos foram incluídos em um
sub-estudo não controlado por uma duração geral média de 3,1 anos e
até 4,4 anos. Entre os 41 pacientes incluídos no estudo, 14
pacientes foram tratados com Miglustate (substância ativa) por mais
de 3 anos. A pesquisa incluiu uma série de casos de 66 pacientes
tratados com este medicamento fora do estudo clínico para uma
duração média de 1,5 anos.

Em ambos os conjuntos de dados foram incluídos pacientes
pediátricos, adolescentes e adultos com idade entre 1 ano a 43
anos. A dose habitual de Miglustate (substância ativa) pacientes
adultos é de 200 mg, três vezes ao dia, e foi ajustada de acordo
com a área de superfície corporal em pacientes pediátricos.

O desfecho primário avaliou a mudança do basal na velocidade de
movimento sacádico horizontal olho (HSEM), expressa em HSEM – α. Em
pacientes tratados com este medicamento uma melhoria significativa
(redução da HSEM – α) em comparação com o valor basal foi observada
contra uma deterioração no grupo não tratado. Pacientes pediátricos
tratados com este medicamento também mostraram melhora a partir do
basal.

Tabela 1 Mudança a partir do basal no HSEM – α por até
12 meses, Estudo OGT 918-007

^a Último valor é o último valor pós-basal até ao Mês
12. O aumento do basal indica piora.
IC = intervalo de confiança; HSEM = movimento sacádico horizontal
do olho.

A função deglutição foi avaliada numa escala de classificação,
avaliando a capacidade do paciente em engolir água e comida de
diferentes consistências. A melhor manutenção da função de
deglutição foi observada com o tratamento com este medicamento
versus nenhum tratamento (risco relativo de qualquer deterioração
até Mês 12: 0,4 [IC 95% 0,13, 1,22, p = 0,17]). No geral, cerca de
80 % dos pacientes adultos / juvenil e infantil mantiveram pelo
menos deglutição estável em 24 meses de tratamento com este
medicamento.

A deficiência motora foi avaliada com o Índice de Hauser
Standard Ambulation (SAI). A melhor manutenção da função
deambulação (menor deterioração a partir do basal na média SAI) foi
observada com o tratamento com este medicamento versus
nenhum tratamento durante o estudo controlado de 12 meses em
pacientes adultos/juvenis (este medicamento: 0,087 [IC 95% – 0,287,
0,461 ], nenhum tratamento: 0,802 [IC 95% 0,220, 1,385], efeito do
tratamento [ANCOVA com os termos basal, centro, grupo de
tratamento]: -0,715 [IC 95% – 1,438, 0,007, p = 0,052]). Após 2
anos de tratamento com este medicamento, dois terços dos pacientes
adultos/juvenis e infantis mantiveram pelo menos a capacidade de
deambulação estável.

A avaliação da capacidade cognitiva, medida através da mudança
do basal pelo escore de Folstein Mini-Mental Status
Examination (MMSE) em pacientes adultos/juvenis, também
mostrou uma diferença em favor deste medicamento durante a fase de
12 meses de estudo controlado OGT 918-007 (este medicamento: 1,219
[ IC 95% – 0,060, 2,498], nenhum tratamento: – 0,352 [IC 95%
-2.213, 1,510], efeito do tratamento [ANCOVA com os termos basal,
centro, grupo de tratamento]: -1,571 [IC 95% -0,692, 3,834, p =
0,165]).

Em geral, os dados mostraram que o tratamento com Miglustate
(substância ativa) pode reduzir a progressão de sintomas
neurológicos clinicamente relevantes em pacientes com doença de
Niemann-Pick C.

Dados adicionais para apoiar a eficácia do Miglustate
(substância ativa) vêm de uma pesquisa retrospectiva [D- 08.406]
que compreende uma série de casos de 66 pacientes com doença de
Niemann Pick- tipo C tratados com este medicamento para uma duração
média de 1,5 anos, após uma observação média de pré-tratamento de
3,1 anos. Este conjunto de dados também incluiu pacientes
pediátricos, juvenis e adultos, com faixa etária de 1 a 43
anos.

A progressão da doença foi avaliada dentro dos domínios
funcionais de deglutição, deambulação, manipulação
(dismetria/distonia), função/articulação da linguagem e da
deficiência em geral de acordo com uma escala de incapacidade
publicada para a doença de Niemann Pick- tipo C.

Entre domínios funcionais e para a deficiência em geral, este
medicamento foi associado com reduções clinicamente relevantes na
taxa de progressão anual, em comparação com o pré-tratamento.

O benefício do tratamento com Miglustate (substância ativa) em
manifestações neurológicas em pacientes portadores de Niemann-Pick
C deve ser avaliado regularmente, como por exemplo, a cada 6 meses:
a continuação do tratamento deve ser reavaliada após, pelo menos, 1
ano de tratamento com Miglustate (substância ativa).

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Os principais efeitos comuns a todas as espécies foram diarreia
e perda de peso, e, em doses mais altas, danos na mucosa
gastrointestinal (erosões e ulceração). Outros efeitos observados
em animais em doses que resultam em níveis de exposição
moderadamente mais altos do que o nível de exposição clínico foram:
alterações dos órgãos linfoides em todas as espécies testadas,
alterações das transaminases, vacuolização da tireoide e do
pâncreas, cataratas, nefropatia e alterações miocárdicas em ratos.
Estes resultados foram considerados secundários à debilitação.

A administração de Miglustate (substância ativa) a ratos Sprague
Dawley do sexo masculino e do sexo feminino por sonda oral durante
2 anos em níveis de dosagem de 30, 60 e 180 mg/kg/dia resultou em
um aumento da incidência hiperplasia das células (células de
Leydig) e adenomas intersticiais testiculares em ratos machos com
todas as doses.

A exposição sistêmica com a dose mais baixa foi comparável à
observada em seres humanos (com base em AUC_0-∞) na dose
recomendada para seres humanos. A ausência de efeitos observáveis
(NOEL) não foi estabelecida e o efeito não foi dependente da dose.
Não houve aumento relacionado com o fármaco na incidência de
tumores em ratos machos ou fêmeas em qualquer outro órgão.

O mecanismo destes achados em ratos ainda não é conhecido. Os
tumores de células intersticiais testiculares com compostos não
genotóxicos são geralmente considerados de pouca relevância para os
seres humanos.

A administração de Miglustate (substância ativa) para
camundongos CD1 machos e fêmeas por sonda oral em doses de 210, 420
e 840/500 mg/kg/dia (redução da dose após meio ano) durante 2 anos,
resultou em um aumento da incidência de lesões inflamatórias e
hiperplásicas no intestino grosso em ambos os sexos.

Com base em mg/kg/dia, e corrigida para diferenças na excreção
fecal, as doses corresponderam a 16, 32 e 65/38 vezes a dose
recomendada para o homem. Houve descobertas ocasionais de lesões
neoplásicas, principalmente na dose mais elevada de 840/500
mg/kg/dia. Os carcinomas de intestino grosso ocorreram
ocasionalmente em todas as doses, com um aumento estatisticamente
significativo no grupo de dose elevada.

A relevância destas descobertas para os seres humanos não pode
ser excluída. Não houve aumento relacionado com o fármaco na
incidência de tumores em qualquer outro órgão.

Miglustate (substância ativa) não mostrou nenhum potencial para
efeitos mutagênicos ou clastogênicos na bateria padrão de testes de
genotoxicidade.

Os estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos mostraram
efeitos sobre o epitélio seminífero dos testículos. Outros estudos
revelaram alterações nos parâmetros de esperma (motilidade e
morfologia) consistente com uma redução da fertilidade observada.
Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição semelhantes aos dos
pacientes, mas mostraram reversibilidade.

Miglustate (substância ativa) afetou a sobrevida
embrionária/fetal em ratos e coelhos, foi relatada distocia, perdas
pós-implantação aumentaram, e um aumento da incidência de anomalias
vasculares ocorreu em coelhos. Estes efeitos podem ser, em parte,
relacionados à toxicidade materna.

Alterações na lactação foram observados em ratos fêmeas em um
estudo de 1 ano. O mecanismo para este efeito é desconhecido.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Doença de Gaucher tipo 1

A doença de Gaucher é uma doença metabólica hereditária causada
por uma falha na degradação da glicosilceramida resultando em
depósito lisossômico deste material e patologia generalizada.
Miglustate (substância ativa) é um inibidor da glucosilceramida
sintase, a enzima responsável pelo primeiro passo na síntese da
maioria dos glicolípidos. Estudos in vitro e in
vivo demonstraram que o Miglustate (substância ativa) pode
reduzir a síntese de glucosilceramida. Esta ação inibitória
constitui o fundamento lógico para a terapia de redução de
substrato na doença de Gaucher.

O estudo piloto de Miglustate (substância ativa) foi conduzido
em pacientes incapazes ou não dispostos a receber a terapia de
reposição enzimática (TRE). Razões para não receber a TRE incluíram
a carga de infusões intravenosas e dificuldades no acesso venoso.
Vinte e oito pacientes com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada
foram incluídos neste estudo não comparativo de 12 meses, e 22
pacientes completaram o estudo.

No Mês 12, houve uma redução média do volume do baço de 19,0%.
Um aumento significativo na concentração de hemoglobina de 0.26g/dL
(5,7%) e um aumento significativo da contagem de plaquetas de 8,29
x 10⁹/L (16,0%) foram observados. Dezoito pacientes, em
seguida, continuaram a receber este medicamento sob um protocolo
opcional de extensão de tratamento.

O benefício clínico foi avaliado em 24 e 36 meses, em 13
pacientes. Após 3 anos de tratamento contínuo com Miglustate
(substância ativa), as reduções médias volume do fígado e do baço
foram de 17,5% (-19,9 para -15,1, p lt; 0,001) e 29,6% (-34,1 para
-25,2, p lt; 0,001), respectivamente. Houve um aumento
significativo de 22,2 x 10⁹/L (34,3%) na contagem de
plaquetas e um aumento significativo de 0.95g/dL (12,9%) da
concentração de hemoglobina.

Um segundo estudo aberto, randomizado e controlado com 36
pacientes que receberam um mínimo de 2 anos de tratamento com TRE
em três grupos de tratamento: continuação com Cerezyme*, Cerezyme*
em combinação com Miglustate (substância ativa) ou mudança para
Miglustate (substância ativa).

Este estudo foi realizado durante um período de seis meses de
comparação randomizada seguido por extensão de 18 meses em que
todos os pacientes receberam Miglustate (substância ativa).

Em pacientes que mudaram para Miglustate (substância ativa), os
volumes do fígado e do baço e os níveis de hemoglobina
mantiveram-se inalterados. Em alguns pacientes, houve redução do
número de plaquetas e aumento da atividade da quitotriosidase,
indicando que Miglustate (substância ativa) em monoterapia não pode
manter o mesmo controle da atividade da doença em todos os
pacientes. Vinte e nove pacientes continuaram no período de
extensão.

Não houve alteração nos resultados depois de 18 e 24 meses, em
comparação com 6 meses de Miglustate (substância ativa) em
monoterapia (20 pacientes e 6, respectivamente). Nenhum paciente
apresentou rápida deterioração da doença de Gaucher tipo 1 após a
mudança para Miglustate (substância ativa) em monoterapia.

O esquema terapêutico de Miglustate (substância ativa) empregada
em ambos os estudos clínicos descritos anteriormente foi de 100 mg,
três vezes por dia. Um estudo adicional de monoterapia foi
realizado em 18 pacientes com dose diária total de 150 mg. Os
resultados indicaram uma eficácia reduzida, em comparação com a
dose diária total de 300 mg.

Um estudo aberto, não comparativo, de 2 anos [Estudo OGT
918-011] incluiu 42 pacientes com doença de Gaucher tipo 1, que
haviam recebido um mínimo de 3 anos de TRE e que preenchiam os
critérios de doença estável por pelo menos 2 anos. Os pacientes
foram transferidos para monoterapia com Miglustate (substância
ativa) 100 mg, três ao dia. O volume do fígado (variável primária
de eficácia) foi inalterada desde o basal até o fim do
tratamento.

Seis pacientes tiveram o tratamento com Miglustate (substância
ativa) interrompido prematuramente devido ao potencial agravamento
da doença, como definido no estudo. Vinte e um pacientes
completaram 24 meses de tratamento com Miglustate (substância
ativa). Destes, 18 pacientes estavam no basal dentro dos objetivos
terapêuticos estabelecidos para o volume do fígado e baço, níveis
de hemoglobina e plaquetas, e 16 pacientes permaneceram dentro de
todos esses objetivos terapêuticos no mês 24.

Manifestações ósseas da doença de Gaucher tipo 1, foram
avaliadas em 3 estudos clínicos abertos em pacientes tratados com
Miglustate (substância ativa), 100 mg, três vezes ao dia, por até 2
anos (n = 72). Em uma análise conjunta, a média da densidade
mineral óssea no escore Z na coluna lombar e colo do fêmur aumentou
mais de 0,1 unidade a partir do basal em 27 (57%) e 28 (65%) dos
pacientes que apresentaram medidas longitudinais de densidade
óssea. Não houve eventos de crise óssea, necrose avascular ou
fratura durante o período de tratamento.

Doença de Niemann-Pick Tipo C

A doença de Niemann-Pick tipo C é uma doença neurodegenerativa
rara, invariável, progressiva e, eventualmente, fatal caracterizada
tráfego prejudicado de lipídios intracelulares. As manifestações
neurológicas são consideradas secundárias ao acúmulo anormal de
células glicoespingoneuronal e glial.

Miglustate (substância ativa) mostrou eficácia em modelos
animais relevantes da doença de Niemann- Pick C. Miglustate
(substância ativa) atravessa a barreira hematoencefálica.

A doença de Niemann-Pick C geralmente começa na infância ou na
fase juvenil e é caracterizada pelo desenvolvimento progressivo de
ataxia, retardo no crescimento e na prevenção dos movimentos
oculares sacádicos que levam à paralisia supranuclear fixa com
perturbação visual, disfagia, disartria, convulsões e distonia.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de Miglustate (substância ativa)
foram avaliados em indivíduos saudáveis, em um pequeno número de
pacientes com doença de Gaucher tipo 1, doença de Fabry, pacientes
infectados pelo HIV, em adultos, adolescentes e crianças com doença
de Niemann- Pick tipo C ou doença de Gaucher tipo 3.

A cinética de Miglustate (substância ativa) parece ser a dose
linear e independente do tempo. Em indivíduos saudáveis, Miglustate
(substância ativa) é rapidamente absorvido. As concentrações
plasmáticas máximas são atingidas cerca de 2 horas após a dose. A
biodisponibilidade absoluta não foi determinada. A administração
concomitante de alimentos diminui a taxa de absorção
(C_máx diminuiu 36 % e tmáx teve um atraso de 2 horas),
mas não há nenhum efeito estatisticamente significativo sobre a
extensão da absorção de Miglustate (substância ativa) (AUC diminuiu
14%).

O volume aparente de distribuição é de 83 L. Miglustate
(substância ativa) não se liga às proteínas plasmáticas. Miglustate
(substância ativa) é eliminado principalmente por excreção renal,
com recuperação do fármaco inalterado na urina em 70-80 % da
dose.

A biotransformação resulta em uma série de metabolitos que são
excretados através da urina e das fezes. A principal via de
eliminação é através da urina, com uma recuperação média de 82,8 %
da dose administrada. A excreção fecal dá uma recuperação média de
11,9% da dose administrada.O clearance oral aparente
(CL/F) é de 230 ± 39 mL/min. A meia-vida média é de 6-7 horas.

Após a administração de uma dose única de 100 mg de 14C
Miglustate (substância ativa) a voluntários saudáveis , 83% da
radioatividade foi recuperada na urina e 12 % nas fezes. Foram
identificados vários metabólitos na urina e nas fezes. O metabólito
mais abundante na urina foi Miglustate (substância ativa)
glucuronido representando 5 % da dose. A meia-vida da
radioatividade no plasma foi de 150 h, sugerindo a presença de um
ou mais metabólitos de meia-vida muito longa.

A recuperação para este metabólito não foi identificada, mas
pode acumular-se e atingir concentrações superiores a aquelas do
Miglustate (substância ativa) no estado de equilíbrio.

A farmacocinética do Miglustate (substância ativa) é similar em
um paciente adulto com doença de Gaucher tipo 1 e em pacientes com
doença de Niemann -Pick tipo C quando comparados com indivíduos
saudáveis. Os dados farmacocinéticos foram obtidos em pacientes
pediátricos com doença de Gaucher tipo 3 com idades de 3 a 15 anos,
e pacientes com doença de Niemann Pick- tipo C com idades entre
5-16 anos.

A posologia em crianças a 200 mg três vezes ao dia ajustada à
área de superfície corporal resultou em valores de C_máx
e AUCτ que foram aproximadamente duas vezes superiores aos
atingidos após 100 mg três vezes ao dia em pacientes com doença de
Gaucher tipo 1, consistente com a farmacocinética linear a doses de
Miglustate (substância ativa). No estado de equilíbrio, a
concentração de Miglustate (substância ativa) no líquido
cefalorraquidiano de seis pacientes com doença de Gaucher tipo 3
foi 31,4-67,2% da concentração do plasma.

Dados limitados em pacientes com doença de Fabry e com função
renal comprometida mostraram que o CL/F diminui com a diminuição da
função renal. Embora o número de indivíduos com insuficiência renal
leve e moderada era muito pequeno, os dados sugerem uma diminuição
no CL/F de aproximadamente 40% e 60 %, respectivamente, na
insuficiência renal leve e moderada.

Dados em insuficiência renal grave são limitados a dois
pacientes com clearance de creatinina no intervalo de
18-29 mL/min, e não podem ser extrapolados abaixo deste intervalo.
Estes dados sugerem uma diminuição do CL/F de pelo menos 70% em
pacientes com insuficiência renal grave. Com a gama de dados
disponíveis, nenhuma relação ou tendência significativa foi
observada entre os parâmetros farmacocinéticos de Miglustate
(substância ativa) e variáveis demográficas (idade, IMC, sexo ou
raça).

Não existe experiência com o uso de Miglustate (substância
ativa) em pacientes com o doença de Gaucher tipo 1 com a idade de
18 anos. O uso de Miglustate (substância ativa) não é recomendado
em crianças e adolescentes com doença de Gaucher tipo 1. Não existe
experiência com o uso de Miglustate (substância ativa) em pacientes
com idade superior a 70 anos.

Cuidados de Armazenamento do Zavesca

Zavesca deve ser armazenado em temperatura ambiente (15°C a
30°C), protegido do calor e da umidade.

O número do lote e data de fabricação são mostrados na
embalagem exterior.

A data de validade é mostrada na embalagem
exterior.

Este medicamento não deve ser utilizado após o prazo de
validade impresso na embalagem exterior. Mantenha Zavesca em sua
embalagem original.

Antes de tomar Zavesca, verifique seus aspectos
físicos.

Todos os medicamentos devem ser mantidos fora do alcance
das crianças.

Dizeres Legais do Zavesca

Número de Registro no Ministério da Saúde: 1.5538.0002.001-2

Farmacêutico Responsável:

Fernanda Mendes
CRF/RJ 7807

Actelion Pharmaceuticals do Brasil Ltda

Rua Dalcídio Jurandir, n° 255, 3° andar Salas 306 – parte, 307 e
308
Barra da Tijuca – Rio de Janeiro – RJ
CEP 22.631-250
CNPJ 05.240.939/0001-47
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Almac Pharma Services Limited
Armagh, Irlanda do Norte.

Atendimento ao Cliente

0800-942 0808

Venda sob prescrição médica.

Zavesca, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.