Vimizim

Contraindicação do Vimizim

Hipersensibilidade grave ou com risco à vida ao princípio ativo
ou a qualquer excipiente listado na composição, se a
hipersensibilidade não for controlável.

Como usar o Vimizim

Prepare e use Alfaelosulfase (substância ativa) de acordo com as
seguintes etapas. Use técnicas assépticas. Alfaelosulfase
(substância ativa) deve ser diluído antes da administração. A
solução de Alfaelosulfase (substância ativa)diluído deve ser
administrada nos pacientes usando-se um equipo de infusão com
filtro em linha de 0,2 μm.

1. Determine o número de frascos a ser diluído com base no peso do
   paciente e na dose recomendada de 2 mg/kg usando o seguinte
   cálculo.

2. Arredonde para cima para obter o número inteiro de frascos.
   Retire do refrigerador o número estimado de frascos. Não aqueça os
   frascos nem os coloque em micro-ondas.
3. Pegue uma bolsa de infusão contendo solução de cloreto de sódio
   a 0,9% para injeção, adequada para administração intravenosa. O
   volume total da infusão é determinado pelo peso corporal do
   paciente.

Os pacientes que pesam menos de 25 kg devem receber um
volume total de 100 mL.

Os pacientes que pesam 25 kg ou mais devem receber um
volume total de 250 mL.

4. Antes de retirar Alfaelosulfase (substância ativa) do frasco,
   inspecione visualmente cada frasco quanto a material particulado e
   alteração na coloração. Como esta é uma solução proteica, pode
   ocorrer pequena floculação (fibras finas translúcidas). A solução
   de Alfaelosulfase (substância ativa) deve estar transparente a
   levemente opalescente, incolor a amarelo pálido. Não use se a
   solução estiver com alteração na coloração ou se houver material
   particulado na solução.
5. Retire e descarte o volume de solução de cloreto de sódio a
   0,9% para injeção, da bolsa de infusão, igual ao volume do
   concentrado de Alfaelosulfase (substância ativa) a ser
   adicionado.
6. Retire lentamente o volume calculado de Alfaelosulfase
   (substância ativa) do número apropriado de frascos, com cuidado
   para evitar agitação excessiva.
7. Adicione lentamente Alfaelosulfase (substância ativa) à bolsa
   de infusão com cuidado para evitar agitação.
8. Com cuidado, gire a bolsa de infusão para garantir a
   distribuição adequada de Alfaelosulfase (substância ativa). Não
   agite a solução.
9. Administre a solução diluída de Alfaelosulfase (substância
   ativa) aos pacientes usando um equipo com filtro em linha de 0,2
   μm.

Alfaelosulfase (substância ativa) não contém conservantes; por
isso, o produto deve ser usado imediatamente após a diluição. Se o
uso imediato não for possível, o produto diluído pode ser
armazenado por até 24 horas em temperatura de 2 °C a 8 °C seguido
de 24 horas em temperatura de 23 °C a 27 °C. A administração de
Alfaelosulfase (substância ativa) deve ser concluída dentro de 48
horas após a diluição.

Os frascos são para uso único. Não congele nem agite. Proteja da
luz. Descarte qualquer produto não utilizado.

Posologia do Alfaelosulfase

A prescrição de Alfaelosulfase (substância ativa) deverá ocorrer
após a comprovação do diagnóstico mediante dois resultados de
exames laboratoriais, realizados em dias diferentes, comprovando a
deficiência da enzima N-acetilgalactosamina 6–sulfatase.

A dose recomendada de Alfaelosulfase (substância ativa) é de 2
mg por kg de peso corporal, administrados uma vez por semana em
infusão intravenosa durante aproximadamente 4 horas.

Recomenda-se o pré-tratamento com anti-histamínicos com ou sem
antipiréticos de 30-60 minutos antes do início da infusão.

Alfaelosulfase (substância ativa) deve ser diluído com solução
de cloreto de sódio a 0,9% para injeção, até volume final de 100 mL
ou 250 mL baseado no peso do paciente, antes da infusão (consultar
“Diluição e Administração”) e administrado via infusão
intravenosa.

Para pacientes com menos de 25 kg, Alfaelosulfase (substância
ativa) não deve ser preparado em bolsas de solução salina maiores
que 100 mL.

Quando diluído em 100 mL, a velocidade de infusão inicial deve
ser de 3 mL/h e pode ser aumentada conforme tolerância, a cada 15
minutos como segue (Tabela 3): primeiro, aumentar a velocidade para
6 mL/h, depois, a cada 15 minutos, em incrementos de 6 mL/h até a
velocidade máxima de 36 mL/h ser atingida.

Quando diluído em 250 mL, a velocidade de infusão inicial deve
ser de 6 mL/h e pode ser aumentada conforme tolerância, a cada 15
minutos, como segue (Tabela 3): primeiro, aumentar a velocidade
para 12 mL/h, depois, a cada 15 minutos, em incrementos de 12 mL/h
até a velocidade máxima de 72 mL/h ser atingida.

Tabela 3: Volumes e velocidades recomendados de
infusão*

* A velocidade de infusão pode ser aumentada conforme tolerado
pelo paciente.

Alfaelosulfase (substância ativa) deve ser preparado e
administrado sob a supervisão de um profissional da saúde
capacitado para lidar com emergências médicas. A administração
domiciliar sob a supervisão de um profissional de saúde pode ser
considerada para pacientes que estão tolerando bem as infusões.

Precauções do Vimizim

Avisos gerais

Anafilaxia e reações alérgicas graves

Como ocorre com qualquer produto proteico intravenoso, reações
alérgicas graves de hipersensibilidade são possíveis. Se ocorrerem
essas reações, interrompa imediatamente a infusão e inicie
tratamento médico adequado. Para os pacientes que tiveram reações
alérgicas graves durante a infusão com Alfaelosulfase (substância
ativa), deve-se tomar cuidado ao reintroduzir o medicamento.

Reações à infusão

As reações à infusão (RIs) são definidas como reações que
ocorrem desde o início da infusão até o final do dia após a
infusão. As RIs foram as reações adversas mais comumente observadas
em pacientes tratados com Alfaelosulfase (substância ativa) nos
estudos clínicos. As ris podem incluir reações alérgicas. Ris
graves foram observadas nos estudos clínicos, e incluem anafilaxia,
hipersensibilidade e vômito. Os sintomas mais comuns de RIs
(ocorrendo em ≥10% dos pacientes tratados com Alfaelosulfase
(substância ativa) e ≥5% mais quando comparado ao placebo) foram
cefaleia, náusea, vômito, pirexia, calafrios e dor abdominal. As
RIs foram, em geral, leves ou moderadas, e a frequência foi maior
durante as 12 primeiras semanas de tratamento e com tendência a
ocorrerem menos frequentemente com o tempo. Nos pacientes que
tiveram RIs, as infusões posteriores foram gerenciadas com
velocidade de infusão contínua mais lenta, tratamento com
anti-histamínicos profiláticos adicionais e, em caso de reação mais
grave, tratamento com corticosteroides profiláticos.

Devido ao potencial para ris com Alfaelosulfase (substância
ativa), os pacientes devem receber anti-histamínicos com ou sem
antipiréticos antes da infusão. O cuidado das ris deve ser baseado
na gravidade da reação e incluir diminuição da velocidade ou mesmo
interrupção temporária da infusão e/ou administração de
anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides adicionais.
Caso ocorram ris graves, interromper imediatamente a infusão de
Alfaelosulfase (substância ativa) e iniciar o tratamento adequado.
Devem ser levados em consideração os riscos e benefícios da
readministração de Alfaelosulfase (substância ativa) após uma
reação grave.

Compressão da medula espinhal ou cervical

A compressão da medula espinhal ou cervical (CMC) é uma
complicação conhecida e grave da MPS IVA e pode ocorrer como parte
da história natural da doença. Em estudos clínicos, a CMC foi
observada em pacientes que receberam Alfaelosulfase (substância
ativa) e em pacientes que receberam placebo. Os pacientes com MPS
IVA devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de CMC
(incluindo dor nas costas, paralisia dos membros abaixo do nível da
compressão, incontinência urinária e fecal) e receber cuidados
clínicos adequados.

Uso em populações específicas

Categoria B para gravidez

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em
doses até 10 vezes a dose humana, e não revelaram nenhuma evidência
de fertilidade deficiente ou dano ao feto devido a Alfaelosulfase
(substância ativa). Contudo, não existem estudos adequados e bem
controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução
animal nem sempre preveem a resposta humana, este medicamento deve
ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Esse medicamento não deve ser usado por mulheres
grávidas sem a orientação de um médico ou
cirurgião-dentista.

Lactantes

Dados reprodutivos disponíveis em animais mostraram excreção de
Alfaelosulfase (substância ativa) no leite. Não se sabe se
Alfaelosulfase (substância ativa) é excretado no leite materno
humano, por isso a decisão sobre continuar/descontinuar a
amamentação ou continuar/descontinuar a terapia com Alfaelosulfase
(substância ativa) deve ser tomada considerando-se o benefício da
amamentação para a criança e o benefício da terapia com
Alfaelosulfase (substância ativa) para a mãe.

Uso pediátrico

É importante iniciar o tratamento o mais cedo possível. A
maioria dos pacientes tratados com Alfaelosulfase (substância
ativa) em estudos clínicos estava na faixa etária pediátrica e
adolescente (5 a 17 anos). Em um estudo aberto, 15 pacientes
pediátricos com MPS IVA com idade inferior a 5 anos (9 meses a lt;5
anos) receberam 2 mg/kg de Alfaelosulfase (substância ativa)
semanalmente por 52 semanas. Os resultados de segurança e
farmacodinâmica nesses pacientes são consistentes com os resultados
observados em pacientes com 5 a 57 anos.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Alfaelosulfase (substância ativa) não
incluem nenhum paciente com 65 anos ou mais. Não se sabe se
respondem de modo diferente dos pacientes mais jovens.

Reações Adversas do Vimizim

A avaliação das reações adversas baseia-se na exposição de 176
pacientes com MPS IVA, com idades de 5 a 57 anos recebendo 2 mg/kg
de Alfaelosulfase (substância ativa) semanalmente (n=58), 2 mg/kg
de Alfaelosulfase (substância ativa) a cada duas semanas (n=59), ou
placebo (n=59) em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo.

Reações adversas importantes incluem anafilaxia, reações
alérgicas graves e RIs. As reações adversas mais comumente
relatadas foram RIs.

As reações adversas mais comuns do estudo clínico de Fase 3
relatadas em ≥ 5% mais pacientes tratados com Alfaelosulfase
(substância ativa) (2 mg/kg semanalmente) do que nos pacientes
tratados com placebo estão listadas na Tabela 4 por Classe de
Sistemas de Órgãos.

As frequências são definidas como:

• Muito comuns (≥ 1/10).
• Comuns (≥ 1/100 a lt; 1/10).
• Incomuns (≥ 1/1000 a lt; 1/100).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são
apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 4: Reações adversas com incidência ≥ 5% maior nos
pacientes tratados com Alfaelosulfase semanalmente do que nos
pacientes tratados com placebo

Outras reações adversas nos estudos clínicos incluíram
anafilaxia (incomum) e reações de hipersensibilidade (comum).

A natureza e a gravidade das reações adversas observadas em
outros estudos clínicos foram semelhantes às reações adversas
detalhadas acima. Um paciente descontinuou o estudo durante o
tratamento aberto com Alfaelosulfase (substância ativa) devido a um
evento adverso.

Em um estudo clínico com 15 pacientes pediátricos lt; 5 anos de
idade (faixa etária de 9 meses a 4,9 anos) tratados com 2,0 mg/kg
de Alfaelosulfase (substância ativa) semanalmente, as reações
adversas mais frequentemente relatadas foram pirexia (100%), vômito
(80%) e tosse (73%).

Imunogenicidade

Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, existe
potencial para imunogenicidade. A avaliação da incidência de
formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e da
especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de
positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizadores)
em um ensaio pode ser influenciada por diversos fatores, incluindo
metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento da coleta de
amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por essas
razões, a comparação da incidência de anticorpos em Alfaelosulfase
(substância ativa) com a incidência de anticorpos em outros
produtos pode ser equivocada.

Todos os pacientes tratados com Alfaelosulfase (substância
ativa) desenvolveram anticorpos anti-Alfaelosulfase (substância
ativa). Aproximadamente 80% dos pacientes desenvolveram anticorpos
neutralizadores capazes de evitar que o medicamento se ligasse ao
receptor de manose-6-fosfato independente de cátion. Ao longo do
tempo, foi observada a permanência das melhorias nas medidas de
eficácia e reduções no SQ na urina entre os estudos, apesar da
presença de anticorpos anti-Alfaelosulfase (substância ativa). Não
foi encontrada nenhuma correlação entre titulações mais altas de
anticorpos ou positividade de anticorpos neutralizadores, reduções
nas medidas de eficácia ou ocorrência de anafilaxia ou outras
reações de hipersensibilidade. Anticorpos IgE contra Alfaelosulfase
(substância ativa) foram detectados em ≤ 10% dos pacientes tratados
e não foram consistentemente relacionados à anafilaxia ou a outras
reações de hipersensibilidade e/ou interrupção do tratamento.

Interação Medicamentosa do Vimizim

Nenhum estudo de interação foi realizado.

Ação da Substância Vimizim

Resultados de Eficácia

Os estudos clínicos realizados com Alfaelosulfase (substância
ativa) avaliaram o impacto do tratamento nas manifestações
sistêmicas da MPS IVA em vários domínios, incluindo resistência
física, função respiratória, velocidade de crescimento e
mobilidade, bem como sulfato de queratano (SQ) na urina.

Um total de 235 pacientes com MPS IVA foi inscrito e exposto a
Alfaelosulfase (substância ativa) em seis estudos clínicos.

A segurança e a eficácia de Alfaelosulfase (substância ativa)
foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, de fase 3 que incluiu 176 pacientes com MPS
IVA, com idades entre 5 e 57 anos. A maioria dos pacientes
apresentava baixa estatura, resistência física debilitada e
sintomas musculoesqueléticos. Os pacientes que conseguiam caminhar
mais de 30 metros (m) e menos de 325 m em um Teste de Caminhada de
6 Minutos (TC 6) no início do estudo foram inscritos no estudo.

Os pacientes receberam Alfaelosulfase (substância ativa) 2 mg/kg
semanalmente (n=58) ou 2 mg/kg a cada duas semanas (n=59) ou
placebo (n=59) durante um total de 24 semanas. Todos os pacientes
foram tratados com anti-histamínicos antes de cada infusão. O
desfecho primário foi a mudança, desde o início do estudo, na
distância do TC 6 comparado ao placebo na Semana 24. Os desfechos
secundários foram a mudança, desde o início do estudo, no Teste de
Escada (TE) de 3 minutos e nos níveis de SQ na urina na Semana 24.
Um total de 173 pacientes foi inscrito posteriormente em um estudo
de extensão no qual os pacientes recebiam 2 mg/kg de Alfaelosulfase
(substância ativa) semanalmente ou 2 mg/kg a cada duas semanas, e
depois foram migrados para 2 mg/kg a cada semana sob
disponibilidade dos resultados da Semana 24.

Os desfechos primários e secundários foram avaliados na Semana
24. O efeito do tratamento observado na distância percorrida em 6
minutos de caminhada, comparado ao placebo, foi de 22,5 m (CI95,
4,0, 40,9. p=0,0174) no regime de 2 mg/kg/semana. O efeito do
tratamento observado na subida de escada por minuto, comparado ao
placebo, foi de 1,1 degrau/min (CI95, -2,1, 4,4. p=0,4935) no
regime de 2 mg/kg/semana.

O efeito do tratamento observado no percentual de alteração no
SQ na urina, comparado ao placebo, foi de -40,7% (CI95, -49,0,
– 32,4. plt;0,0001) no regime de 2 mg/kg/semana. A diferença
foi maior entre o grupo de placebo e o grupo de tratamento semanal
em todos os desfechos. Os resultados do regime a cada duas semanas
na distância percorrida em 6 minutos de caminhada ou nos degraus de
escada por minuto foram comparáveis ao placebo.

Tabela 1: Resultados do estudo clínico controlado por
placebo de 2 mg por kg por semana

* Um paciente no grupo de Alfaelosulfase (substância ativa)
desistiu após uma infusão.
^† Média observada de Alfaelosulfase (substância ativa) –
Placebo.
^‡ Média baseada no modelo de Alfaelosulfase (substância
ativa) – Placebo, ajustado para o início do estudo.
^§ Valor p baseado na diferença média com base no
modelo.
^¶ Resultados não disponíveis de todos os pacientes
inscritos.

Figura 1: Alteração média nas medições ANCOVA repetidas
no teste de caminhada de 6 minutos (população selecionada para
tratamento)

As barras de erro representam o desvio padrão da alteração média
dos mínimos quadrados desde o início do estudo.

Nos estudos de extensão, os pacientes que receberam
Alfaelosulfase (substância ativa) 2 mg/kg semanalmente mostraram
manutenção da melhoria inicial na resistência e permanência na
redução de SQ na urina até 156 semanas.

Em um estudo aberto, 15 pacientes pediátricos com MPS IVA com
menos de 5 anos de idade (9 meses a lt; 5 anos) receberam 2 mg/kg
de Alfaelosulfase (substância ativa) uma vez por semana por 52
semanas. Os pacientes neste estudo demonstraram uma redução na
média de SQ normalizado na urina. Os resultados de segurança e de
farmacodinâmica nestes pacientes foram consistentes com os
resultados observados em pacientes de 5 a 57 anos de idade.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

As mucopolissacaridoses abrangem um grupo de distúrbios de
armazenamento lisossômico causados pela deficiência de enzimas
lisossômicas específicas necessárias para o catabolismo de
glicosaminoglicanos (GAG). A MPS IVA é caracterizada pela falta ou
pela redução acentuada na atividade da
N-acetilgalactosamina-6-sulfatase. A deficiência na atividade da
sulfatase resulta no acúmulo de substratos de GAG, SQ e de sulfato
de condroitina-6 (SC6) no compartimento lisossômico das células em
todo o corpo. O acúmulo leva à disfunção generalizada de células,
tecidos e órgãos. Alfaelosulfase (substância ativa) destina-se a
fornecer a enzima exógena N-acetilgalactosamina-6-sulfatase que
entraria nos lisossomos e aumentaria o catabolismo do SQ e SC6
(GAGs). A absorção da Alfaelosulfase (substância ativa) pelas
células nos lisossomos é provavelmente mediada pela ligação de
cadeias de oligossacarídeos terminadas em manose-6-fosfato da
Alfaelosulfase (substância ativa) para seus receptores.

Na falta de um modelo animal da doença, a atividade
farmacológica de Alfaelosulfase (substância ativa) foi confirmada
usando condrócitos primários humanos de um paciente com MPS IVA. O
tratamento de condrócitos na MPS IVA com Alfaelosulfase (substância
ativa) induziu a depuração (clearance) de armazenamento
lisossômico de SQ dos condrócitos e restaurou a expressão de alguns
genes condrogênicos. O SQ extracelular não foi afetado pelo
tratamento com Alfaelosulfase (substância ativa), demonstrando que
a atividade de Alfaelosulfase (substância ativa) foi restrita ao
lisossomo.

Farmacodinâmica

O efeito farmacodinâmico de Alfaelosulfase (substância ativa)
foi avaliado por reduções nos níveis de SQ na urina. A relação de
SQ na urina com outras medições de resposta clínica não foi
estabelecida. Nenhuma associação foi observada entre o
desenvolvimento de anticorpos e os níveis de SQ na urina.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de Alfaelosulfase (substância
ativa) foram avaliados em 23 pacientes com MPS IVA que receberam
infusões intravenosas semanais de 2 mg/kg de Alfaelosulfase
(substância ativa) por aproximadamente 4 horas durante 22 semanas.
Os parâmetros farmacocinéticos na Semana 0 e na Semana 22 são
apresentados na Tabela 2. Na Semana 22, a AUC0-t média e a
C_máx aumentaram de 181% para 192%, respectivamente,
quando comparado à Semana 0. A meia-vida média (t1/2) aumentou de
7,52 min na Semana 0 para 35,9 min na Semana 22. Pacientes do sexo
masculino e feminino tiveram depuração (clearance)
comparável de Alfaelosulfase (substância ativa), e a depuração
(clearance) não variou com idade ou peso na Semana 22. Foi
avaliado o impacto dos anticorpos na farmacocinética de
Alfaelosulfase (substância ativa). Nenhuma associação foi aparente
entre a titulação total de anticorpos e a depuração
(clearance) de Alfaelosulfase (substância ativa).
Entretanto, os pacientes tratados com Alfaelosulfase (substância
ativa) 2 mg/kg semanalmente, com respostas positivas de anticorpos
neutralizadores, tiveram valores diminuídos de depuração
(clearance) total (CL) e t1/2 prolongada. Apesar da
alteração do perfil farmacocinético, a presença de anticorpos
neutralizadores não afetou a farmacodinâmica, a eficácia e a
segurança nos pacientes tratados com Alfaelosulfase (substância
ativa). Nenhum acúmulo de Alfaelosulfase (substância ativa) no
plasma foi evidente após a dosagem semanal.

Tabela 2: Parâmetros de farmacocinética

* AUC0-t, área sob a curva de concentração-tempo no plasma do
tempo zero ao tempo da última concentração mensurável.
^† C_máx, concentração máxima observada no
plasma.
^‡ CL, depuração (clearance) total do
medicamento após administração intravenosa.
^§ Vdss, volume aparente de distribuição em estado de
equilíbrio.
^¶ Vdz, volume aparente de distribuição com base na fase
terminal.
^# t_1/2 , meia-vida de eliminação.
^Þ T_máx, tempo de zero à concentração máxima
no plasma.

Toxicologia

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial a humanos
com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança que
avaliaram os sistemas nervoso central, respiratório e
cardiovascular, toxicidade de dose única e repetida em ratos e
macacos ou fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratos ou
coelhos. Um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos não
mostrou nenhuma evidência de quaisquer efeitos no desenvolvimento
pré e pós-natal em doses de até 20 mg/kg.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da
fertilidade

Estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial
carcinogênico ou estudos para avaliar o potencial mutagênico não
foram realizados com Alfaelosulfase (substância ativa). Estudos de
reprodução foram realizados em ratos em doses até 10 vezes a dose
humana e não revelaram nenhuma evidência de fertilidade ou
desempenho reprodutivo deficientes.

Vimizim, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.