Valdoxan

A depressão trata-se de um distúrbio crônico do humor que
interfere com a vida diária. Os sintomas da depressão variam de uma
pessoa para outra, mas frequentemente incluem tristeza profunda,
sentimento de inutilidade, perda de interesse nas atividades
preferidas, distúrbios do sono, sentimento de lentidão, ansiedade e
alterações no peso. Os benefícios esperados de Valdoxan são reduzir
e eliminar gradualmente os sintomas relacionados a sua
depressão.

Sua depressão deve ser tratada por um período suficiente de pelo
menos 6 meses para garantir que você está livre dos sintomas.

Como o Valdoxan funciona? 

Algumas substâncias químicas em nosso cérebro (‘mensageiros
cerebrais’) controlam nossas emoções e comportamento e um
desequilíbrio dessas substâncias pode levar a depressão.

Valdoxan^® (agomelatina) age através da restauração do
equilíbrio dos mensageiros cerebrais responsáveis pela melhora da
depressão.

O início de ação de Valdoxan^® (agomelatina), na
maioria dos pacientes, pode ser notado em duas semanas de
tratamento.

Contraindicação do Valdoxan

Você não deve utilizar Valdoxan^®
(agomelatina)

• Se for alérgico à agomelatina ou a um dos componentes da
  fórmula;
• Se o seu fígado não funciona bem (disfunção hepática);
• Se estiver tomando fluvoxamina (outro medicamento usado no
  tratamento da depressão) ou ciprofloxacino (um antibiótico).

Este medicamento é contraindicado para uso por
crianças.

Como usar o Valdoxan

Respeitar sempre as indicações do seu médico para utilizar
Valdoxan^® (agomelatina). Em caso de dúvida, não hesite
em pedir o conselho do seu médico.

A dose diária recomendada é de um comprimido de
Valdoxan^® (agomelatina) 25mg ao deitar. Em alguns casos,
seu médico poderá prescrever uma dose maior, chegando até dois
comprimidos, ou seja, 50mg. Neste caso, ambos devem ser tomados
juntos ao deitar.

Na maioria das pessoas deprimidas, Valdoxan^®
(agomelatina) começa a atuar nos sintomas da depressão em duas
semanas após o início do tratamento. Seu médico pode continuar a
receitar Valdoxan^® (agomelatina) mesmo quando você
estiver se sentindo melhor, para evitar que sua depressão volte.
Sua depressão deve ser tratada por um período suficiente de pelo
menos 6 meses para garantir que você está livre dos sintomas.

Não interrompa o uso deste medicamento sem o conhecimento do seu
médico mesmo que você esteja se sentindo melhor.

Valdoxan^® (agomelatina) é para uso oral. Você deve
tomar seu comprimido com um copo de água. Valdoxan^®
(agomelatina) pode ser tomado com ou sem alimentos.

Como mudar de um medicamento antidepressivo (ISRS/IRSN) para
Valdoxan^®.

Se o seu médico mudar o seu medicamento antidepressivo anterior
de um ISRS ou IRSN para Valdoxan^® , ele irá aconselhá-lo
sobre como você deve descontinuar o medicamento anterior ao iniciar
Valdoxan^®.

Você pode apresentar sintomas de descontinuação relacionados à
interrupção do medicamento anterior por algumas semanas, mesmo se a
dose do seu medicamento antidepressivo anterior for reduzida
gradualmente.

Os sintomas de descontinuação incluem: tonturas, torpor,
perturbações do sono, agitação ou ansiedade, dores de cabeça,
sensação de enjoo, mal-estar e tremores. Esses efeitos são
normalmente leves a moderados e desaparecem espontaneamente dentro
de alguns dias.

Se Valdoxan^® for iniciado durante o ajuste de dosagem
do medicamento anterior, possíveis sintomas de descontinuação não
devem ser confundidos com uma falta de efeito precoce de
Valdoxan^® .

Você deve discutir com seu médico sobre a melhor maneira de
interromper o medicamento antidepressivo anterior ao iniciar
Valdoxan^® .

Vigilância da função hepática

O seu médico mandará fazer exames laboratoriais para verificar
se o seu fígado está funcionando bem, antes de iniciar o tratamento
e depois periodicamente durante o tratamento, usualmente após cerca
de três e seis semanas (fim da fase aguda), após doze e vinte e
quatro semanas (fim da fase de manutenção) e, posteriormente,
quando for clinicamente indicado. Se o seu médico aumentar a dose
para 50mg, os testes de função hepática devem ser realizados
novamente, com a mesma frequência com que são feitos no início do
tratamento. Depois disso, testes serão feitos se o médico achar
necessário.

Valdoxan^® (agomelatina) está contraindicado em
pacientes com insuficiência hepática.

Em pacientes com problemas renais, o médico irá fazer uma
avaliação individual para determinar se é seguro tomar
Valdoxan^® (agomelatina).

Você deve discutir com seu médico antes de parar de tomar
Valdoxan^® (agomelatina). Se você acha que o efeito de
Valdoxan^® (agomelatina) está muito forte ou muito fraco,
fale com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Valdoxan? 

Se você esqueceu de tomar uma dose de
Valdoxan^® (agomelatina), tome a dose seguinte no
horário habitual. A dose esquecida não deve ser compensada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Valdoxan

Podem existir algumas razões pelas quais
Valdoxan^® (agomelatina) não seja apropriado para você.
Se algumas das advertências abaixo forem aplicáveis, fale com seu
médico antes de utilizar este medicamento.

• Se estiver atualmente em tratamento com outros medicamentos que
  possam causar danos no fígado, peça conselho ao seu médico sobre
  estes medicamentos.
• Se é obeso ou tem excesso de peso, fale com seu médico.
• Se você é diabético, fale com seu médico.
• Se os níveis das enzimas hepáticas estiverem altos antes do
  tratamento, o seu médico irá decidir se Valdoxan^®
  (agomelatina) é indicado para você.
• Se você tem doença bipolar, se já teve ou vier a desenvolver
  sintomas maníacos (um período de excitabilidade e emoções
  anormalmente elevadas) fale com o seu médico antes de começar a
  tomar este medicamento ou antes de continuar com este
  medicamento.
• Se você sofre de demência, seu médico irá fazer uma avaliação
  individual para saber se Valdoxan^® (agomelatina) é
  indicado para você.

Durante o tratamento com Valdoxan^®
(agomelatina)

O que fazer para evitar problemas hepáticos graves
potenciais

Seu médico deve verificar se seu fígado está funcionando
corretamente antes de iniciar o tratamento. Alguns pacientes podem
apresentar níveis de enzimas hepáticas aumentadas no sangue,
durante o tratamento com Valdoxan^® (agomelatina).

Portanto, testes de acompanhamento devem ser feitos nos
seguintes momentos:

Com base na avaliação desses testes, o médico irá decidir se
deve iniciar ou não continuar o tratamento com
Valdoxan^® (agomelatina).

Esteja atento aos sinais e sintomas que o seu fígado pode não
estar funcionando corretamente.

Se você observar qualquer um desses sinais e sintomas de
problemas hepáticos: urina mais escura que o normal, fezes claras,
olhos/pele amarelados, dor na parte superior direita do abdomen,
fadiga anormal (especialmente associada a outros sintomas descritos
acima) procure com urgência seu médico que poderá aconselhá-lo a
parar de tomar Valdoxan^® (agomelatina).

O efeito do Valdoxan^® (agomelatina) não está
documentado em pacientes com 75 anos de idade ou mais. Portanto,
Valdoxan^® (agomelatina) não deve ser utilizado por esses
pacientes.

Pensamento suicida e agravamento de sua
depressão

Se você está deprimido poderá ter ideias suicidas e de
autoagressão. Estes pensamentos podem aumentar no início do
tratamento com antidepressivos, pois estes medicamentos necessitam
de tempo para fazer efeito, normalmente cerca de duas semanas,
podendo se prolongar por mais tempo.

Você poderá estar mais predisposto a ter estes tipos de
pensamentos nas seguintes situações:

• Se já teve ideias suicidas ou de autoagressão.
• Se você é um jovem adulto. Os estudos clínicos realizados
  mostraram um maior risco de comportamentos suicidas em pacientes
  com menos de 25 anos com problemas psiquiátricos tratados com
  antidepressivos.

Se você tiver a qualquer momento pensamentos de autoagressão ou
suicidas, deverá entrar em contato com seu médico ou dirigir-se
imediatamente ao hospital.

Poderá ser útil para você comunicar a um amigo próximo ou a um
familiar que você se encontra deprimido e pedir-lhes para ler esta
bula. Poderá também solicitar-lhes que o informem, caso achem um
agravamento do seu estado de depressão, ou se ficarem preocupados
com alterações no seu comportamento.

Informe o seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, se
tomou recentemente ou vier a tomar algum outro medicamento.

Condução de veículos e utilização de
máquinas

Você pode sentir tontura e sonolência que podem afetar a sua
capacidade para conduzir veículos ou utilizar máquinas. Assegure-se
que suas reações são normais antes de conduzir ou operar
máquinas.

Os comprimidos de Valdoxan^® (agomelatina)
contém lactose. Pacientes com problemas de intolerância a alguns
açúcares devem procurar o médico.

Reações Adversas do Valdoxan

Como todos os medicamentos,Valdoxan^® (agomelatina)
pode causar efeitos indesejáveis em algumas pessoas. A maioria dos
efeitos indesejáveis é de intensidade leve ou moderada. Ocorreram
geralmente durante as duas primeiras semanas de tratamento, foram
normalmente transitórios e não levaram a interrupção do
tratamento.

Essas reações adversas incluem:

Reação muito comum (ocorrem em mais de 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Dor de cabeça.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Tontura, sonolência, dificuldade em adormecer (insônia),
indisposição (náusea), diarreia, prisão de ventre (constipação),
dor na parte superior do abdômen, dor nas costas, cansaço,
ansiedade, sonhos anormais, aumento dos níveis sanguíneos das
enzimas do fígado, vômito e aumento de peso.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Enxaqueca, formigamento nos dedos das mãos e dos pés
(parestesias), visão turva, síndrome das pernas inquietas (um
distúrbio que se caracteriza por um desejo incontrolável de mover
as pernas), zumbido nos ouvidos, excesso de transpiração
(hiperhidrose), eczema, prurido, urticária, agitação,
irritabilidade, inquietação, agressão, pesadelos, mania/hipomania,
pensamento ou comportamento suicida, confusão e diminuição do
peso.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Erupção cutânea grave (erupção cutânea eritematosa), edema de
face (inchaço) e angioedema (inchaço de face, lábios, língua e/ou
garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir),
hepatite, coloração amarela da pele ou da parte branca dos olhos
(icterícia), insuficiência hepática*, alucinação, incapacidade de
permanecer imóvel (devido a distúrbios físicos e mentais),
incapacidade de esvaziar completamente a bexiga.

*Foram relatados poucos casos, resultando em transplante de
fígado ou morte.

Se você tiver qualquer efeito secundário, fale com seu médico ou
farmacêutico. Isso inclui qualquer possível efeito não listado
nessa bula. Ao relatar efeitos secundários você pode ajudar a
fornecer mais informações sobre a segurança do medicamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Valdoxan

Crianças e adolescentes

 Valdoxan^® (agomelatina) não é recomendado no
tratamento em crianças e adolescentes (com idade inferior a 18
anos).

Gravidez

Se você estiver grávida ou amamentando, achar que pode estar
grávida ou planejando engravidar fale com seu médico ou
farmacêutico antes de tomar Valdoxan^® (agomelatina).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

Comunique ao seu médico se você estiver amamentando ou estiver
planejando iniciar a amamentação durante o tratamento com
Valdoxan^® (agomelatina). A amamentação deverá ser
interrompida se você estiver tomando Valdoxan^®
(agomelatina).

Composição do Valdoxan

Cada comprimido revestido de Valdoxan^®
contém

Excipientes:

lactose monoidratada, estearato de magnésio, amido, povidona,
dióxido de silício, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico,
glicerol, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de
férrico amarelo.

Apresentação do Valdoxan

Embalagem contendo 14, 28 ou 56 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Valdoxan

Se você tomou uma dose maior de Valdoxan^®
(agomelatina) do que deveria, ou se uma criança tomou este
medicamento por acidente, entre em contato com seu médico
imediatamente.

Os dados de superdose com Valdoxan^® (agomelatina) são
limitados, mas os sintomas reportados incluem dor na parte superior
do estômago, sonolência, cansaço, agitação, ansiedade, tensão,
tontura, cianose (coloração azulada da pele ou mucosa) ou
mal-estar.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure imediatamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Valdoxan

Entre em contato com seu médico ou farmacêutico antes de usar
qualquer medicamento.

Você deve informar ao seu médico se está usando, usou
recentemente ou terá que usar outro medicamento.

Não se deve tomar Valdoxan^® (agomelatina) junto com
certos medicamentos: fluvoxamina (outro medicamento usado no
tratamento da depressão) ou ciprofloxacino (um antibiótico) podem
modificar a dose esperada da agomelatina no seu sangue.

Certifique-se de informar o seu médico se estiver tomando algum
dos seguintes medicamentos: propranolol (um betabloqueador usado no
tratamento da hipertensão), enoxacina (antibiótico) e se você está
fumando mais de 15 cigarros por dia.

Álcool

 A combinação de álcool e Valdoxan^®
(agomelatina) não é recomendada.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose),
portanto, deve ser usado com cautela em portadores de
Diabetes.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Valdoxan

Resultados de eficácia

A eficácia e segurança da agomelatina no tratamento do
transtorno depressivo maior foram estudadas em um programa clínico
que incluiu 7.900 pacientes tratados com Agomelatina (substância
ativa deste medicamento). Foram realizados dez estudos controlados
com placebo para investigar a eficácia em curto prazo da
agomelatina na depressão maior em adultos, com dose fixa e/ou
titulação do aumento da dose. No final do tratamento (6-8 semanas),
foi demonstrada a eficácia significativa da agomelatina 25-50mg em
seis dos dez ensaios em curto prazo, duplo-cego, controlados com
placebo. O desfecho primário foi a mudança na pontuação HAMD-17 da
linha de base. A agomelatina não se diferenciou do placebo em dois
ensaios onde o controle ativo, paroxetina ou fluoxetina demonstrou
sensibilidade para o ensaio. A agomelatina não foi comparada
diretamente com a fluoxetina e paroxetina pois estes são
comparadores que são adicionados a fim de assegurar a sensibilidade
dos ensaios.

Em dois outros ensaios, não foi possível tirar conclusões, pois,
os controles ativos, paroxetina ou fluoxetina, falharam na
diferenciação do placebo. No entanto, nestes estudos, não foi
permitido aumentar a dose inicial de agomelatina, fluoxetina ou
paroxetina, mesmo que a resposta não tenha sido adequada. A
evidência da eficácia de Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) também foi demonstrada em pacientes com depressão
grave (linha de base HAM-D ≥ 25) em todos os ensaios positivos
controlados com placebo. As taxas de resposta também foram
altamente significativas estatisticamente com a agomelatina em
comparação com o placebo. A superioridade (2 ensaios) ou
não-inferioridade (4 ensaios) tem sido demonstrados em seis dos
sete ensaios de eficácia em populações heterogêneas de pacientes
adultos deprimidos vs ISRS/IRSN (sertralina, escitalopram,
fluoxetina, venlafaxina ou duloxetina). O efeito anti-depressivo
foi avaliado com a pontuação HAMD-17 ou como desfecho primário ou
secundário.

A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada num
ensaio de prevenção de recaídas. Os pacientes que responderam a
8/10 semanas de tratamento agudo com Agomelatina (substância ativa
deste medicamento) 25-50mg em estudo aberto, uma vez por dia, foram
randomizados ou para Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) 25-50mg, uma vez ao dia, ou para placebo, durante mais
seis meses.

Agomelatina (substância ativa deste medicamento) 25-50mg, uma
vez ao dia, mostrou uma superioridade estatisticamente
significativa quando comparada com placebo (p=0,0001) no parâmetro
de avaliação principal, a prevenção de recaídas da depressão,
medida pelo tempo até a recaída. A incidência de recaídas durante
os seis meses do período de seguimento em duplo cego foi 22% e 47%
para o Agomelatina (substância ativa deste medicamento) e placebo,
respectivamente.

Agomelatina (substância ativa deste medicamento) não altera a
vigilância diurna nem a memória de voluntários saudáveis. Em
pacientes deprimidos, o tratamento com Agomelatina (substância
ativa deste medicamento) 25mg aumentou o sono de ondas lentas sem
modificação do sono REM (Rapid Eye Movement) ou da
latência do REM. Agomelatina (substância ativa deste medicamento)
25mg também induziu um avanço de fase no início do sono e da
frequência cardíaca mínima. A partir da primeira semana de
tratamento, o aparecimento e a qualidade do sono melhoraram
significativamente sem sonolência diurna, segundo avaliação dos
pacientes.

Em ensaio específico comparativo de disfunção sexual com
pacientes deprimidos em remissão, observou-se com Agomelatina
(substância ativa deste medicamento) uma tendência numérica
(estatisticamente não significativa) para menor disfunção sexual
emergente do que com a venlafaxina nos parâmetros de excitação ou
orgasmo na escala Sex Effects Scale (SEXFX). A análise de
um conjunto de ensaios usando a Arizona Sexual Experience
Scale (ASEX) demonstrou que Agomelatina (substância ativa
deste medicamento) não está associado à disfunção sexual. Em
voluntários saudáveis Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) preservou a função sexual, em comparação com a
paroxetina.

Nos ensaios clínicos Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) demonstrou um efeito neutro na frequência cardíaca e
na pressão arterial.

Em ensaio desenhado para avaliar os sintomas de descontinuação
pela lista de verificação do “Discontinuation Emergent Signes
and Symptoms (DESS)” em pacientes em remissão da depressão,
Agomelatina (substância ativa deste medicamento) não induziu
síndrome de descontinuação, após interrupção abrupta do
tratamento.

Agomelatina (substância ativa deste medicamento) não apresenta
potencial de abuso, avaliado em estudos com voluntários saudáveis
utilizando uma escala analógica visual específica ou a lista de
verificação 49 do “Addiction Research Center Inventory”
(ARCI).

Um ensaio de 8 semanas, controlado por placebo com agomelatina
de 25 – 50mg por dia em pacientes deprimidos idosos (≥ 65 anos,
N=222, dos quais 151 com agomelatina) demonstrou uma diferença
estatisticamente significativa de 2.67 pontos na pontuação total
HAM-D, o desfecho primário. A análise da taxa dos respondedores
favoreceu a agomelatina. Nenhuma melhora foi observada em pacientes
muito idosos (≥ 75 anos, N=69, dos quais 48 com agomelatina). A
tolerabilidade da agomelatina em pacientes idosos foi comparável à
aquela observada em jovens adultos.

Um estudo específico controlado, de 3 semanas, foi realizado em
pacientes que sofrem de transtorno depressivo maior com melhora
insuficiente com a paroxetina (um ISRS) ou venlafaxina (um IRSN).
Quando o tratamento foi trocado desses antidepressivos para a
agomelatina, os sintomas de descontinuação surgiram após a
interrupção do tratamento com ISRS ou IRSN, tanto após a
interrupção abrupta ou após a interrupção gradual do tratamento
anterior. Estes sintomas de descontinuação podem ser confundidos
com uma falta de benefício precoce da agomelatina. A porcentagem de
pacientes com, pelo menos, um sintoma de descontinuação uma semana
após a interrupção do tratamento com ISRS/IRSN, foi inferior no
grupo de ajuste longo (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior,
dentro de 2 semanas) do que no grupo de ajuste curto (interrupção
gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 1 semana) e no grupo de
substituição abrupta (interrupção abrupta): 56,1%, 62,6% e 79,8%,
respectivamente.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação:

Classe farmacoterapêutica:

Antidepressivos.

A agomelatina é um agonista melatoninérgico (receptores MT1 e
MT2) e antagonista 5-HT2C. Estudos de ligação (binding
studies) realizados indicaram que a agomelatina não possui
nenhum efeito sobre a recaptação das monoaminas e nenhuma afinidade
pelos receptores α e β adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos,
dopaminérgicos e benzodiazepínicos.

A agomelatina resincroniza o ritmo circadiano em modelos animais
com ritmo circadiano alterado.

A agomelatina aumenta a liberação da dopamina e da
noradrenalina, especificamente no córtex frontal e não tem
influência nos níveis extracelulares de serotonina.

Propriedades farmacodinâmicas:

A agomelatina demonstrou um efeito antidepressivo em modelos de
depressão animal (teste de desespero induzido, estresse moderado
crônico) bem como em modelos com dessincronização do ritmo
circadiano e em modelos relacionados ao estresse e a ansiedade.

Em humanos, Agomelatina (substância ativa deste medicamento) tem
propriedades positivas de avanço de fase; induz o avanço da fase do
sono, o declínio da temperatura corporal e o aumento da
melatonina.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção e biodisponibilidade

A agomelatina é rápida e bem absorvida (≥ 80%) após
administração oral. A biodisponibilidade absoluta é baixa (lt; 5%
com a dose terapêutica oral) e a variabilidade interindividual é
considerável. A biodisponibilidade é mais elevada nas mulheres do
que nos homens. A biodisponibilidade aumenta com a tomada de
contraceptivos orais e é reduzida pelo fumo. O pico de concentração
plasmática é alcançado em 1 a 2 horas após a administração da
agomelatina.

No intervalo das doses terapêuticas, a exposição sistêmica a
agomelatina aumenta proporcionalmente com a dose. Em doses mais
elevadas, ocorre saturação do efeito de primeira passagem.

A alimentação (refeição normal ou rica em gorduras) não modifica
a biodisponibilidade ou a taxa de absorção.

A variabilidade interindividual aumenta com a ingestão de
alimentos ricos em gordura.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio é em torno de
35 L e a ligação da agomelatina às proteínas plasmáticas é de 95%,
independentemente da concentração e não é modificada em pacientes
idosos ou com insuficiência renal, mas a fração livre duplica em
pacientes com insuficiência hepática.

Biotransformação

Após administração oral, a agomelatina é rapidamente
metabolizada principalmente por via hepática CYP1A2; as isoenzimas
CYP2C9 e CYP2C19 também estão envolvidas, mas com baixa
contribuição.

Os principais metabólitos, agomelatina hidroxilada e
desmetilada, não são ativos sendo rapidamente conjugados e
eliminados pela urina.

Eliminação

A eliminação da agomelatina é rápida. A meia-vida plasmática é
entre 1 a 2 horas. O clearance total é elevado (cerca de
1100 mL/min) e essencialmente metabólico.

A excreção é principalmente urinária (80%) sob a forma de
metabólitos. A excreção urinária de compostos inalterados é
desprezível.

A cinética não é modificada após administração repetida.

Disfunção renal

Não foi observada nenhuma modificação relevante dos parâmetros
farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal grave (n=8
pacientes, dose única de 25mg), mas deve-se ter precaução com
pacientes com disfunção renal moderada ou grave, pois a
disponibilidade de dados clínicos nesses pacientes é limitada.

Uso na insuficiência hepática

Em um estudo específico envolvendo pacientes cirróticos com
insuficiência hepática moderada crônica (Child-Pugh tipo A) ou
moderada (Child-Pugh tipo B), a exposição à agomelatina 25mg foi
substancialmente aumentada (70 vezes e 140 vezes, respectivamente)
em comparação com voluntários sem insuficiência hepática, com as
mesmas variáveis (idade, peso e hábito de fumar).

Idosos

Em um estudo farmacocinético em pacientes idosos (≥65 anos), foi
mostrado que na dose de 25mg, a média AUC e a média C_máx
foram cerca de 4 vezes e 13 vezes mais altos para pacientes com
idade ≥75 anos comparado a pacientes com idade lt;75 anos. O número
total de pacientes recebendo 50mg foi muito baixo para chegar a
qualquer conclusão. Nenhuma dose de adaptação é requerida em
pacientes idosos.

Grupos étnicos

Não existem dados sobre a influência da raça na farmacocinética
da agomelatina.

Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e
macacos após administração única ou repetida de doses elevadas.

Em roedores, uma maior indução do CYP2B e uma indução moderada
do CYP1A e do CYP3A foram observadas a partir de 125 mg/kg/dia
enquanto que, em macacos, houve uma leve indução para o CYP2B e
CYP3A com 375mg/kg/dia. Nenhum efeito hepatotóxico foi observado em
roedores e macacos durante os estudos de toxicidade de dose
repetida.

A agomelatina atravessa a barreira placentária e passa para o
feto de ratas grávidas.

Os estudos de reprodução no rato e no coelho não demonstraram
nenhum efeito da agomelatina sobre a fertilidade, sobre o
desenvolvimento embriofetal e sobre o desenvolvimento pré e
pós-natal.

Uma bateria de ensaios padrão de genotoxicidade in
vitro e in vivo concluiu que a agomelatina não possui
potencial mutagênico ou clastogênico.

Em estudos de carcinogenicidade, a agomelatina induziu um
aumento da incidência de tumores hepáticos no rato e no camundongo,
com uma dose pelo menos 110 vezes maior que a dose terapêutica. Os
tumores hepáticos estão muito provavelmente relacionados com
indução enzimática específica dos roedores. A frequência de
fribroadenomas mamários benignos observados em ratos foi maior em
exposições elevadas (60 vezes a exposição à dose terapêutica), mas
permaneceu no intervalo dos controles.

Estudos farmacológicos de segurança mostraram que não existe
efeito da agomelatina sobre a corrente hERG (human Ether
à-go-go Related Gene) ou no potencial de ação das células de
Purkinje do cão. A agomelatina não demonstrou propriedades
pró-convulsivantes em doses até 128mg/kg em camundongos e
ratos.

Nenhum efeito da agomelatina nas performances comportamentais,
funções reprodutivas e visuais de animais juvenis foi observado.
Houve uma ligeira diminuição da dose não dependente no peso
corporal relacionado às propriedades farmacocinéticas e alguns
efeitos menores no trato reprodutivo masculino, sem qualquer
prejuízo em performances reprodutivas.

Cuidados de Armazenamento do Valdoxan

Valdoxan^® (agomelatina) deve ser guardado na sua
embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C).
Protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento
possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da
data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Valdoxan^® (agomelatina) se apresenta sob a forma de
comprimidos revestidos oblongos, amarelo-alaranjados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Valdoxan

MS 1.1278.0073

Farmacêutico Responsável:

Patrícia Kasesky de Avellar
CRF-RJ n.º6350

Fabricado/Embalado por:

Les Laboratoires Servier Industrie
Route de Saran, nº 905, 45520 Gidy- França
ou
Laboratórios Servier do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, n.º 4211 – Jacarepaguá – 22775-113
Rio de Janeiro – RJ
Indústria Brasileira

Registrado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, n.º 4211 – Jacarepaguá – 22775-113
Rio de Janeiro – RJ
Indústria Brasileira
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0800 – 7033431

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retenção da receita.

Valdoxan, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.