Ultibro

Se você utilizar Ultibro ele ajudará a reduzir os efeitos da
DPOC no seu dia a dia.

Como o Ultibro funciona?

Ultibro contém as substâncias ativas chamadas maleato de
indacaterol e brometo de glicopirrônio.

O indacaterol é um antagonista beta₂-adrenérgico
de longa duração e o glicopirrônio é um antagonista muscarínico de
longa duração.

Os medicamentos indacaterol e glicopirrônio pertencem a um
grupo de medicamentos chamados broncodilatadores.

Quando você inala Ultibro, ele ajuda você a respirar mais
facilmente.

Na DPOC, os músculos ao redor das vias aéreas se contraem,
dificultando a respiração. Ultibro bloqueia a contração destes
músculos do pulmão e também relaxa os músculos das paredes das
pequenas vias onde o ar passa no pulmão. Isto ajuda a abrir as
vias aéreas, facilitando a passagem do ar para dentro e para fora
do pulmão.

A combinação de indacaterol e glicopirrônio de Ultibro
apresentou um rápido início de ação dentro de 5 minutos após a
inalação. O efeito se manteve constante durante o intervalo de 24 h
entre as doses.

Se você tem dúvidas sobre como Ultibro funciona ou porque este
medicamento foi indicado a você, pergunte ao seu médico.

Contraindicação do Ultibro

Não use Ultibro se você já teve uma reação incomum ou uma reação
alérgica aos princípios ativos, indacaterol ou glicopirrônio,
ou a qualquer um dos componentes deste medicamento, listados no
início desta bula.

Se isto se aplicar a você, avise seu médico antes de
usar Ultibro.

Se você acha que pode ser alérgico, converse com seu
médico.

Como usar o Ultibro

Sempre utilize este medicamento exatamente como seu médico ou
farmacêutico o orientou. Verifique com seu médico ou farmacêutico
se você estiver com dúvidas.

Não exceda a dose recomendada prescrita pelo seu médico.

Posologia do Ultibro

A dose usual é inalar o conteúdo de uma cápsula ao dia. Não
utilizar mais do que o indicado por seu médico.

Quando inalar Ultibro

Você só precisa inalar uma cápsula uma vez ao dia para te ajudar
a respirar mais facilmente, uma vez que a ação de Ultibro tem
duração de 24 horas. Utilizar Ultibro no mesmo horário todos os
dias ajudará a minimizar seus sintomas ao longo do dia e noite e
também te ajudará a lembrar de tomá-lo.

Como utilizar Ultibro

Nesta embalagem você encontrará um inalador e cápsulas (em
blísteres) que contém o medicamento em pó para inalação.

• Utilize apenas o inalador contido nesta embalagem (inalador de
  Ultibro) para inalar o pó das cápsulas;
• Não engula as cápsulas;
• As cápsulas devem ser sempre mantidas no blíster e apenas
  removidas imediatamente antes do uso;
• Retire o alumínio do blíster para abri-lo, não empurre a
  cápsula através do alumínio;
• Quando você começar uma nova embalagem, utilize um novo
  inalador de Ultibro contido nesta nova embalagem;
• Descarte cada inalador após 30 dias de uso.

Certifique-se de ler as instruções sobre como utilizar o
inalador de Ultibro.

Instruções para utilizar o inalador de
Ultibro

Esta parte da bula explica como utilizar e cuidar do seu
inalador de Ultibro. Leia atentamente e siga estas instruções.

Se tiver alguma dúvida, converse com seu médico ou
farmacêutico.

Uma embalagem de Ultibro contém:

• Um inalador de Ultibro;
• Um ou mais blísteres contendo cápsulas de Ultibro para serem
  utilizadas com o inalador.

Use apenas o inalador fornecido nesta
embalagem

.

Não use as cápsulas de Ultibro com nenhum outro inalador, e não
use o inalador de Ultibro para outros medicamentos em cápsulas.

Não empurre a cápsula através do alumínio para removê-la do
blister.

Descarte cada inalador após 30 dias de uso. Consulte o
farmacêutico sobre como descartar medicamentos e inaladores.

Não engolir as cápsulas de Ultibro. O pó contido nas cápsulas é
para inalação.

Como utilizar o seu inalador

1. Retire a tampa. 

2. Abra o inalador – segure a base do inalador firmemente e
   incline o bocal para abrir o inalador.

3. Prepare a cápsula- separe um blíster da cartela de blísteres,
   destacando ao longo da perfuração; pegue um blíster e retire a
   parte protetora, expondo a cápsula; não empurre a cápsula para fora
   do blíster.

4. Remova uma cápsula de Ultibro – as cápsulas devem sempre ser
   guardadas dentro do blíster e removidas apenas imediatamente antes
   do uso; com as mãos secas, remova uma cápsula do blíster; não
   engolir as cápsulas de Ultibro.

5. Insira uma cápsula – coloque a cápsula dentro do compartimento
   para cápsulas; nunca coloque uma cápsula diretamente dentro do
   bocal.

6. Feche o inalador – feche completamente o inalador; você deve
   ouvir um “click” quando estiver completamente fechado.

7. Perfure a cápsula – segure o inalador para cima, com o bocal
   apontado para cima; aperte ambos os botões firmemente ao mesmo
   tempo. Você deve ouvir um “click” quando a cápsula estiver sendo
   perfurada; não aperte os botões de perfuração mais de uma vez.

8. Libere os botões completamente.

9. Expire – antes de colocar o bocal em sua boca, expire
   completamente; nunca assopre dentro do bocal.

10. Inale o medicamento. Antes de inspirar – segure o inalador,
    como demonstrado na figura, com os botões virados para esquerda e
    direita (não para cima e para baixo); coloque o bocal na sua
    boca e feche seus lábios firmemente em volta do bocal; inspire
    rapidamente, mas de forma constante, o mais profundamente que
    puder. Não aperte os botões de perfuração.

11. Observação – enquanto você inspira pelo inalador, a cápsula
    gira no compartimento e você deve ouvir um som de vibração.
    Você sentirá um sabor doce enquanto o medicamento segue para o
    seu pulmão.

Se você não ouvir o som de vibração, a cápsula pode estar presa
dentro do compartimento. Se isso ocorrer, abra o inalador e
cuidadosamente desprenda a cápsula batendo levemente na base do
aparelho.

Não aperte os botões de perfuração para desprender a
cápsula.

Repita as etapas 9 e 10 se necessário.

12. Segure a respiração – continue segurando a sua respiração por
    pelo menos 5 – 10 segundos ou pelo maior tempo que
    você confortavelmente conseguir enquanto remove o inalador da
    sua boca. Então, expire.

Abra o inalador para ver se ficou algum pó na cápsula. Se houver
resíduo de pó na cápsula, feche o inalador e repita as etapas
de 9 a 12. A maioria das pessoas é capaz de esvaziar a cápsula com
uma ou duas inalações.

Algumas pessoas, ocasionalmente, tossem brevemente após a
inalação do medicamento. Se você tossir não se preocupe, pois
se a cápsula estiver vazia, você recebeu a dose completa.

13. Remova a cápsula – após você ter terminado de tomar sua dose
    diária de Ultibro, abra o bocal novamente, remova a cápsula
    vazia batendo levemente para fora do compartimento e
    descarte-a; feche o inalador e recoloque a tampa.

Não armazene as cápsulas de Ultibro no
inalador.

Lembre-se

• Não engula as cápsulas de Ultibro;
• Use apenas o inalador de Ultibro que acompanha esta
  embalagem;
• As cápsulas de Ultibro devem sempre ser mantidas no blíster, e
  apenas removidas imediatamente antes do uso;
• Nunca coloque uma cápsula de Ultibro diretamente no bocal do
  inalador;
• Não aperte os botões de perfuração mais de uma vez;
• Nunca assopre dentro do bocal do inalador;
• Sempre desarme os botões apertados antes da inalação;
• Nunca lave o inalador com água. Mantenha-o seco;
• Nunca adquira o inalador de Ultibro separadamente;
• Sempre use o inalador novo que acompanha a sua embalagem nova
  do medicamento Ultibro;
• Não armazene as cápsulas no inalador;
• Sempre mantenha o inalador e as cápsulas de Ultibro em lugar
  seco.

Informações adicionais

Ocasionalmente, pedaços muito pequenos da cápsula podem passar
pela grade e entrar na sua boca. Se acontecer, você pode sentir
estes pedaços em sua língua. Não é prejudicial se estes pedaços são
engolidos ou inalados.

As chances de a cápsula despedaçar serão aumentadas se a cápsula
for perfurada mais de uma vez (etapa 7).

Como limpar seu inalador

Nunca lave seu inalador com água. Se quiser limpar o inalador,
passe um pano sem fibras, limpo e seco, dentro e fora do bocal para
remover qualquer resíduo de pó. Mantenha seu inalador sempre
seco.

Por quanto tempo continuar tomando Ultibro

Continue utilizando Ultibro por quanto tempo seu médico
indicar.

DPOC é uma doença crônica e você deverá utilizar Ultibro todos
os dias e não apenas quando tiver problemas para respirar ou outros
sintomas da DPOC.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo tomar Ultibro, converse
com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de tomar o
Ultibro?

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome uma dose assim que
possível. No entanto, não inale duas doses no mesmo dia.

Tome a próxima dose no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Ultibro

Siga todas as instruções do seu médico, cuidadosamente. Elas
podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Antes de utilizar Ultibro, informe seu médico se alguma
destas situações se aplica a você:

• Se você é asmático (neste caso, você não deve ser tratado com
  Ultibro);
• Se você tiver problemas do coração;
• Se você sofre de epilepsia;
• Se você tem problemas da glândula tireoide;
• Se você sofre de diabetes;
• Se você está tomando medicamentos similares para a sua doença
  pulmonar;
• Se você tem problemas nos rins;
• Se você tem problemas graves no fígado;
• Se você tem um problema nos olhos chamado glaucoma de ângulo
  fechado;
• Se você tem dificuldade para urinar.

Durante o tratamento com Ultibro, informe seu médico
imediatamente se você sentir qualquer um dos sintomas
abaixo:

Pare de tomar Ultibro e avise seu médico imediatamente
se:

• Você sentir um aperto no peito, tosse, chiado ou falta de ar
  imediatamente após a inalação de Ultibro (sinais de
  broncoespasmo);
• Você apresentar dificuldade para respirar ou engolir, inchaço
  da língua, lábios e face, erupção da pele e coceira (sinais de
  reação alérgica);
• Deus sintomas da DPOC (falta de ar, chiado, tosse) não
  melhorarem ou se piorarem durante o seu tratamento;
• Você tiver dor nos olhos ou desconforto, visão temporariamente
  embaçada, halos visuais ou imagens coloridas em associação com
  olhos vermelhos; estes podem ser sinais de um quadro agudo de
  glaucoma de ângulo fechado.

Ultibro é utilizado para a manutenção do tratamento da DPOC. Não
utilize Ultibro para tratar crises agudas de falta de ar ou
chiados.

Reações Adversas do Ultibro

Assim como com todos os medicamentos, pacientes utilizando
Ultibro podem apresentar reações adversas embora nem todos os
apresentem.

Algumas reações adversas podem ser graves

Se você sentir quaisquer reações adversas graves, pare
de tomar este medicamento e informe o seu
médico imediatamente.

Comum (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
este medicamento)

• Sede excessiva, urinar frequentemente, aumento do apetite com
  perda de peso, cansaço (altos níveis de açúcar no sangue,
  conhecido como hiperglicemia);
• Dificuldade para respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios
  e face, erupção da pele, coceira e urticária (sinais de reação
  alérgica).

Incomum (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Alterações na visão, pressão do olho aumentada, turvação
  temporária da visão, halos visuais ou imagens coloridas associadas
  com olhos vermelhos (estes podem ser sinais de glaucoma);
• Dor em aperto no peito com aumento do suor (sinais de
  suprimento de sangue e oxigênio insuficientes no coração, que pode
  ser sinal de um sério problema no coração, tal como doença cardíaca
  isquêmica);
• Batimentos cardíacos irregulares;
• Dificuldade para respirar com chiado ou tosse (sinais de
  broncoespasmo paradoxal).

Frequência desconhecida (estas reações também podem
ocorrer, no entanto, a frequência é desconhecida)

Inchaço principalmente na língua, lábios, face e garganta
(possíveis sinais de angioedema).

Outras reações adversas possíveis

Outras reações adversas incluem as seguintes listadas abaixo. Se
estas reações adversas se tornarem graves, informe o seu
médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Nariz entupido, espirros, tosse, dor de cabeça com ou sem febre
(sinais de infecção do trato respiratório superior).

Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Combinação de dor de garganta, coriza (sinais de
  nasofaringite);
• Infecção do trato urinário: dor para urinar e urinar
  frequentemente (sinais de cistite);
• Sensação de pressão ou dor nas bochechas e testa (possíveis
  sintomas de sinusite ou congestão sinusal);
• Coriza ou nariz entupido;
• Tontura;
• Dor de cabeça;
• Tosse;
• Garganta inflamada;
• Mal-estar estomacal, indigestão;
• Cáries;
• Febre;
• Dor no peito;
• Dificuldade e dor para urinar (possíveis sinais de obstrução da
  bexiga ou retenção urinária).

Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Dor nos músculos, ligamentos, tendões, articulações e
  ossos;
• Problemas para dormir;
• Batimento cardíaco acelerado;
• Palpitações (sinais de batimentos cardíacos anormais);
• Boca seca;
• Coceira/erupção da pele;
• Espasmo muscular;
• Dor ou desconforto muscular;
• Sangramento do nariz;
• Inchaço das mãos, tornozelos e pés;
• Cansaço;
• Náusea, vômitos, diarreia e dor abdominal (possíveis sinais de
  gastroenterite);
• Dor nas extremidades (por ex.: braços e pernas).

Raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Formigamento ou dormência, sensibilidade da pele diminuída.

Frequência é desconhecida (frequência não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis)

Alteração da voz (rouquidão).

Se você notar qualquer outro efeito não mencionado nesta bula,
por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico
ou cirurgião-dentista.

População Especial do Ultibro

Pacientes idosos (75 anos ou mais)

Você pode usar Ultibro se você tiver 75 anos de idade ou mais na
mesma dose indicada para adultos.

Crianças e adolescentes (menores de 18
anos)

Você não deve usar Ultibro se tiver menos de 18 anos de
idade.

Gravidez e lactação

Se você está grávida, pensa que está grávida ou está planejando
engravidar, ou se você está amamentando, avise seu médico. Ele
discutirá com você se você pode utilizar Ultibro.

Converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer
medicamento.

Seu médico discutirá com você os potenciais riscos de usar
Ultibro durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
operar máquinas

Este medicamento tem pouca ou nenhuma influência sobre a
capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, a
ocorrência de tontura pode influenciar na capacidade de conduzir e
utilizar máquinas. 

Composição do Ultibro

Apresentações

Cápsulas com pó para inalação.

Ultibro 110 mcg + 50 mcg.

Embalagens contendo 12 ou 30 cápsulas acompanhadas de 1
inalador.

Via inalatória.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula contém:

143 mcg de maleato de indacaterol (equivalente a 110 mcg de
indacaterol) e 63 mcg de brometo de glicopirrônio (equivalente
a 50 mcg de glicopirrônio).

Cada dose liberada (dose que sai do bocal do inalador)
contém:

110 mcg de maleato de indacaterol equivalente a 85 mcg de
indacaterol e 54 de brometo de glicopirrônio equivalente a 43 mcg
de glicopirrônio.

Excipientes:

lactose monoidratada e estearato de magnésio.

Superdosagem do Ultibro

Se você inalou mais Ultibro do que deveria ou se alguém
acidentalmente utilizou seu medicamento, contate um médico ou
hospital imediatamente. Mostre a embalagem de Ultibro. Cuidados
médicos podem ser necessários.

Se você inalou Ultibro demais ou se alguém inalou
acidentalmente seu medicamento, as seguintes reações podem
acontecer:

• Sinais e sintomas anticolinérgicos relacionados ao componente
  glicopirrônio, tais como náusea,
  vômitos, vertigem, tontura e visão embaçada.
• Eventos adversos relacionados ao componente indacaterol, tais
  como batimentos cardíacos irregulares ou acelerados,
  respiração rápida, confusão, cansaço (sinais de acidose
  metabólica), fraqueza muscular, espasmo muscular, batimentos
  cardíacos irregulares (baixos níveis de potássio no sangue),
  tremores, dores de cabeça, náuseas, vômitos, tontura ou níveis
  elevados de açúcar no sangue.

Se você acha que está apresentando qualquer um dos eventos
adversos acima, contate um médico ou hospital para recomendações
imediatamente. Apresente a caixa de Ultibro. Atenção médica pode
ser necessária.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Ultibro

Avise o médico ou farmacêutico se você está tomando ou
tomou recentemente quaisquer outros medicamentos, incluindo aqueles
obtidos sem prescrição. Isto inclui em particular os seguintes
medicamentos:

• Medicamentos utilizados para o tratamento da depressão (por
  ex.: antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoamino
  oxidase);
• Medicamentos utilizados para sua doença pulmonar que contêm
  substâncias parecidas (mesma classe) àquelas do Ultibro (o uso
  destes medicamentos pode aumentar o risco de possíveis efeitos
  adversos);
• Medicamentos que reduzem o nível de potássio em seu sangue,
  incluindo diuréticos (utilizados para tratar pressão alta, por ex.:
  hidroclorotiazida), outros broncodilatadores como as metilxantinas
  utilizadas para problemas respiratórios (por ex.: teofilina) ou
  esteroides (por ex.: prednisolona);
• Betabloqueadores utilizados no tratamento da pressão alta ou de
  outros problemas do coração (por ex.: propranolol) ou no tratamento
  do glaucoma (por ex.: timolol).

Alimentos e bebidas

Você pode inalar Ultibro antes ou depois de comer ou beber.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Ultibro

Resultados da eficácia

O programa de desenvolvimento clínico de fase III Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
incluiu cinco estudos: um estudo de 26 semanas, placebo e ativo
controlado (indacaterol 150 mcg uma vez ao dia, glicopirrônio 50
mcg uma vez ao dia, tiotrópio aberto 18 mcg uma vez ao dia); um
estudo de 26 semanas, ativo controlado (fluticasona/salmeterol
500/50 mcg duas vezes ao dia); um estudo de 64 semanas, ativo
controlado (glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia, tiotrópio aberto
18 mcg uma vez ao dia); um estudo de 52 semanas, placebo
controlado; e um estudo de tolerância ao exercício de 3 semanas
placebo e ativo controlado (tiotrópio uma vez ao dia). Estes
estudos envolveram mais de 5.000 pacientes.

Os estudos avaliaram pacientes com diagnóstico clínico de DPOC
moderada a muito grave, que tinham 40 anos de idade ou mais, e com
histórico de tabagismo de 10 maços-ano ou mais. Destes 4 estudos, o
[SHINE] e o [ENLIGHTEN] tiveram VEF₁ pós-broncodilatação
entre lt; 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e
VEF₁/CVF médio pós-broncodilatação, menor que 70%. O
estudo de 26 semanas, ativo controlado, envolveu pacientes com
VEF₁ pós-broncodilatação entre lt; 80% e ≥ 40% do valor
normal previsto. Em contrapartida, o estudo de 64 semanas envolveu
pacientes com DPOC grave a muito grave, com VEF₁
pós-broncodilatação lt;50% do valor normal previsto.

Efeitos na Função Pulmonar

Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) administrado em dose única de
110/50 mcg uma vez ao dia, demonstrou melhoras clinicamente
significativas na função pulmonar (medido pelo volume expiratório
forçado no primeiro segundo, VEF₁), em vários estudos
clínicos.

Em um estudo de fase III, efeitos broncodilatadores foram vistos
dentro de 5 minutos após a primeira dose e foram mantidos durante
24 horas após a primeira dose. Durante o estudo de 26
semanas e 52 semanas, não houve atenuação do efeito
broncodilatador ao longo do tempo.

VEF₁ nadir

No estudo, Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) desfecho primário na
semana 26 (p lt; 0,001) e demonstrou aumentos significativos quando
comparado a cada braço de tratamento em monoterapia (indacaterol e
glicopirrônio), bem como ao braço de tratamento de tiotrópio (vide
Tabela 1).

Tabela 1: VEF₁ nadir pós-dose (média dos
mínimos quadrados) no Dia 1 e na Semana 26 (desfecho
primário)

A média do VEF₁ pré-dose (média dos valores obtidos a
-45 e -15 min antes da dose da manhã do estudo foi clinicamente e
estatisticamente significativa a favor Maleato de Indacaterol
+Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) na Semana 26
comparado com fluticasona/salmeterol (100 mL, p lt; 0,001), na
Semana 52 comparado com placebo (189 mL, p lt; 0,001) e em todas as
visitas até a Semana 64 comparado com glicopirrônio (70-80 mL,
p-valor lt; 0,001) e tiotrópio (60-80 mL, p-valor lt; 0,001).

Pico de VEF₁

Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) produziu melhoras
estatisticamente significativas no pico do VEF₁
comparado com placebo nas primeiras 4 horas pós-dose no Dia 1 (210
mL, p lt; 0,001), na Semana 26 (330 mL, p lt; 0,001), e comparado
ao indacaterol (120 mL), glicopirrônio (130 mL), tiotrópio (130 mL)
na Semana 26 (p lt; 0,001 para todas as comparações), e comparado
com fluticasona/salmeterol no Dia 1 (70 mL, p lt; 0,001) e Semana
26 (150 mL, p lt; 0,001).

VEF₁ área sob a curva (ASC)

Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) aumentou o
VEF₁ na ASC_0-12 pós-dose (desfecho primário)
em 140 mL na Semana 26 (p lt; 0,001) no estudo ativo
controlado comparado com fluticasona/salmeterol.

Início de ação

Nos estudos, Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou um rápido início
do efeito broncodilatador, estatisticamente significante, no Dia 1
e na Semana 26.

Tabela 2: Início de ação versus placebo,
tiotrópio e fluticasona/salmeterol em 5 minutos e 30 minutos no Dia
1 e Semana 26

Dados de Espirometria Seriada

No estudo de 26 Semanas, placebo controlado, uma espirometria
seriada de 12 horas foi realizada no Dia 1 (Figura 1) e uma
espirometria seriada de 24 horas foi realizada na Semana 26 (Figura
2) em um grupo de 294 pacientes.

Valores de VEF₁ seriados durante 12 horas no Dia 1 e
valor de VEF₁ nadir no Dia 2 estão demonstrados na
Figura 1, e na Semana 26 na Figura 2.

Melhoras na função pulmonar foram mantidas por 24 horas após a
primeira dose e foram consistentemente mantidas durante o período
de tratamento de 26 Semanas sem evidências de tolerância.

Figura 1: Perfil de 24 horas da média dos mínimos
quadrados do VEF₁ (L) no Dia 1 (FAS –full analysis
set – análise completa de dados da espirometria
seriada)

Figura 2: Perfil das 23 h 45 min da média dos
mínimos quadrados do VEF₁ (L) após 26 semanas de
tratamento (FAS – full analysis set – análise completa de
dados da espirometria seriada).

Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) também apresentou melhoras
clinicamente representativas e estatisticamente significantes no
VEF₁ comparado com fluticasona/salmeterol em todos os
pontos a partir de 5 minutos pós-dose até 12 horas pós-dose, ambos
na Semana 12 (p lt; 0,001) e Semana 26 (p lt; 0,001) (vide Figura
3).

Figura 3: Perfil da média dos mínimos quadrados do
VEF₁ (L) de 5 min até 12 h pós-dose na Semana 12 e na
Semana 26 (Dados da Análise Completa).

No estudo, Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou melhoras
significativas na função pulmonar em geral, comparado com
fluticasona/salmeterol, em todos os grupos principais, incluindo
idade, gênero, histórico de tabagismo, gravidade da doença e
reversibilidade.

Resultados Sintomáticos

Falta de ar

Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) reduziu significativamente a
falta de ar, avaliada pelo Índice Transicional de Dispneia
(Transitional Dyspnea Index, TDI). Maleato de Indacaterol
+Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou
melhoras clinicamente representativas e estatisticamente
significantes na pontuação focal do TDI na Semana 26 quando
comparado com placebo (1,09; p lt; 0,001), tiotrópio (0,51; p =
0,007), e fluticasona/salmeterol (0,76; p = 0,003).

Uma porcentagem significativamente maior de pacientes recebendo
Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância
ativa) responderam com 1 ponto ou mais de melhora na pontuação
focal de TDI na Semana 26 comparado com placebo (68,1% e 57,5%
respectivamente, p = 0,004). Uma proporção maior de pacientes
demonstrou resposta clinicamente significante na Semana 26 com
Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância
ativa) quando comparado com tiotrópio (68,1% Maleato de Indacaterol
+Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) vs. 59,2%
tiotrópio, p = 0,016) e fluticasona/salmeterol (65,1% Maleato
de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
vs. 55,5% fluticasona/salmeterol, p = 0,088 – estatisticamente não
significativo).

Qualidade de vida relacionada à saúde

Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) uma vez ao dia
demonstrou efeitos estatisticamente significantes na qualidade de
vida relacionada à saúde medido a partir do St George’s Respiratory
Questionnaire (SGRQ) na Semana 26 e verificado pela redução na
pontuação total do SGRQ comparado com placebo (-3,01; p = 0,002) e
tiotrópio (-2,13; p = 0,009) e na Semana 64 comparado com tiotrópio
(-2,69; p lt; 0,001).

Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) uma vez ao dia demonstrou
melhora numérica no escore total do SGRQ na Semana 26 em comparação
com indacaterol e glicopirrônio (- 1,09 e -1,18,
respectivamente).

Uma porcentagem maior de pacientes recebendo Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
respondeu com melhoras clinicamente significativas na pontuação do
SGRQ (definido como um decréscimo de ao menos 4 unidades a partir
do basal) na Semana 26 comparado com placebo (63,7% e 56,6%
respectivamente; p = 0,088 – estatisticamente não significativo) e
tiotrópio (63,7% Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) vs. 56,4% tiotrópio; p =
0,047- estatisticamente significativo), e na Semana 64 quando
comparado com glicopirrônio e tiotrópio (57,3% Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) vs.
51,8% glicopirrônio; p = 0,055- estatisticamente não significativo;
vs. 50,8% tiotrópio; p=0,051- estatisticamente não significativo,
respectivamente).

Atividades diárias

Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou melhora
estatisticamente superior versus o tiotrópio na
porcentagem de “capacidade, em dias, de realizar atividades
diárias” durante as 26 semanas (8,45%, p lt; 0,001) e
demonstrou melhoras numéricas sobre o glicopirrônio (1,87; p =
0,195) e melhoras estatísticas sobre o tiotrópio (4,95; p =
0,001).

Exacerbações da DPOC

Na Semana 64 do estudo, Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) uma vez ao dia, reduziu as
taxas de exacerbação da DPOC moderada a grave em 12% quando
comparado ao glicopirrônio (p = 0,038) (estaticamente
significativo) e em 10% quando comparado ao tiotrópio (p = 0,096)
(estaticamente não significativo).

Adicionalmente, Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou ser clinica e
estatisticamente superior ao glicopirrônio e tiotrópio na redução
de todas as taxas de exacerbações de DPOC (leve, moderada e grave),
com uma taxa de redução de 15% para Maleato de Indacaterol +Brometo
de Glicopirrônio (substância ativa) quando comparado ao
glicopirrônio (p = 0,001) (estaticamente significativo) e 14%
quando comparado ao tiotrópio (p = 0,002) (estaticamente
significativo).

Quando da primeira exacerbação da DPOC moderada a grave, Maleato
de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
demonstrou uma redução de 7% no risco quando comparado ao
glicopirrônio (p = 0,319) (estaticamente não significativo).

O glicopirrônio e o tiotrópio não demonstraram diferenças na
redução do risco.

Utilização de medicação de resgate

Durante 26 semanas, Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) uma vez ao dia reduziu
significativamente o uso de medicação de resgate (salbutamol) em
0,96 jatos (puffs) por dia (plt;0,001) quando comparado com placebo
e 0,54 jatos (puffs) por dia (p lt; 0,001) quando comparado ao
tiotrópio no estudo, bem como em 0,39 jatos (puffs) por dia (p =
0,019) quando comparado à fluticasona/salmeterol no estudo.

Durante 64 semanas, Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) reduziu o uso de medicação de
resgate (salbutamol) em 0,76 jatos (puffs) por dia (plt;0,001)
quando comparado ao tiotrópio no estudo.

Tolerância ao exercício

Em um estudo de 3 semanas onde a tolerância ao exercício foi
aferida através de bicicleta ergométrica com uma carga submáxima
(75%) (teste de tolerância ao exercício submáximo), Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
administrado pela manhã, reduziu a hiperinsuflação dinâmica e
melhorou a duração do exercício (tempo de exercício) a partir da
primeira dose. No primeiro dia de tratamento a capacidade
inspiratória durante o exercício melhorou significantemente (250
mL, plt;0,001) quando comparada ao placebo. Três semanas após o
tratamento a melhora na capacidade inspiratória com Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) foi
maior (320 mL, p lt; 0,001) e o tempo de resistência ao exercício
aumentou (59,5 segundos, p=0,006) quando comparado ao placebo.
Achados similares foram encontrados para tiotrópio.

Medidas do Volume Residual (VR) e da Capacidade Residual
Funcional (CRF) através de Pletismografia dão sinais sobre o
estreitamento das vias aéreas e refletem a presença de
aprisionamento de ar, considerada uma característica típica da
DPOC.

No primeiro dia do tratamento, 60 minutos após a dose, Maleato
de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
reduziu o Volume Residual (VR) em 380 mL (plt;0,001) quando
comparado ao placebo e a CRF em 350 mL (plt; 0,001) quando
comparado ao placebo. No dia 21, 60 minutos após a dose, reduções
adicionais foram vistas para VR em 520 mL (plt; 0,001) e CRF em 520
mL (plt; 0,001).

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

 Agonista beta₂-adrenérgico /
anticolinérgico,

Codigo ATC:

R03AL04.

Mecanismo de ação

Quando o indacaterol e o glicopirrônio são administrados
conjuntamente Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa), promovem um efeito aditivo
na eficácia devido aos diferentes mecanismos de ação, atingindo
diferentes receptores e vias para obter o relaxamento da
musculatura lisa. Devido a diferentes densidades dos receptores
beta₂-adrenérgicos e dos receptores muscarínicos M3 em
vias aéreas centrais versus vias aéreas
periféricas, os beta₂-adrenérgicos devem ser mais
efetivos no relaxamento das vias aéreas periféricas , enquanto que
os anticolinérgicos podem ser mais efetivos nas vias aéreas
centrais . Portanto, para uma ótima broncodilatação em todas as
regiões do pulmão humano, a combinação de um agonista
beta₂-adrenérgico e de um antagonista muscarínico pode
ser benéfica.

A combinação de indacaterol e glicopirrônio Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
apresentou um rápido início de ação dentro de 5 minutos após a
inalação. O efeito se manteve constante durante o intervalo de 24 h
entre as doses.

Indacaterol

O indacaterol é um agonista beta₂-adrenérgico de
“ultra” longa duração para administração uma vez ao dia. Os efeitos
farmacológicos dos agonistas beta₂-adrenérgicos,
incluindo indacaterol, são pelo menos em parte atribuídos ao
estímulo da adenilciclase intracelular, a enzima que catalisa a
conversão do trifosfato de adenosina (ATP) para 3, 5-monofosfato
cíclico de adenosina (AMPc). O aumento dos níveis de AMPc causam o
relaxamento do músculo liso brônquico. Os estudos in vitro
mostraram que o indacaterol tem atividade agonista nos receptores
beta₂ 24 vezes maior que nos receptores
beta₁, e 20 vezes maior que nos receptores beta3. Este
perfil seletivo é similar ao do formoterol.

Quando inalado, o indacaterol age localmente nos pulmões como um
broncodilatador. O indacaterol é um agonista quase completo dos
receptores humanos beta₂-adrenérgicos com potência
nanomolar. Em brônquios humanos isolados, o indacaterol tem um
rápido início de ação e umalonga duração.

Embora os receptores beta₂-adrenérgicos sejam os
predominantes no músculo liso brônquico e os receptores
beta₁-adrenérgicos sejam os predominantes no coração
humano, há também receptores beta₂-adrenérgicos no
coração humano que correspondem de 10% a 50% do total dos
receptores adrenérgicos. A função exata dos receptores
beta₂-adrenérgicos no coração é desconhecida, mas sua
presença aumenta a possibilidade de apresentar efeitos cardíacos,
até mesmo os agonistas beta₂-adrenérgicos altamente
seletivos.

Glicopirrônio

O glicopirrônio é um antagonista dos receptores muscarínicos
(anticolinérgico) de longa duração inalado uma vez ao dia, para
manutenção do tratamento da DPOC. Os nervos parassimpáticos são as
principais vias broncoconstritoras neurais nas vias aéreas e o
tônus colinérgico é o componente reversível chave da obstrução ao
fluxo aéreo na DPOC. O glicopirrônio funciona através do bloqueio
da ação broncoconstritora da acetilcolina nas células do músculo
liso das vias aéreas, dilatando desta forma as vias aéreas.

Dos cinco subtipos de receptores muscarínicos conhecidos
(M1-M5), apenas os subtipos M1-M3 tem uma função fisiológica
definida no pulmão humano. O brometo de glicopirrônio é um
antagonista muscarínico de alta afinidade destes 3 subtipos de
receptores. Foi demonstrada uma seletividade de 4 a 5 vezes maior
aos receptores humanos M3 e M1 em comparação com o receptor humano
M2 em estudos de ligação competitiva. Ele tem um rápido início de
ação conforme evidenciado por parâmetros cinéticos de
associação/dissociação dos receptores e pelo início de ação após a
inalação nos estudos clínicos.

A ação de longa duração pode ser atribuída em parte à
concentração da droga sustentada nos pulmões que se reflete na
meia-vida de eliminação terminal do glicopirrônio após a inalação
através do inalador de glicopirrônio em comparação com a meia-vida
após administração intravenosa (IV).

Os dados farmacocinéticos do pulmão, em ratos após a inalação de
brometo de glicopirrônio,apresentam evidências adicionais sobre
isto.

Farmacodinâmica

Efeitos primários de farmacodinâmica

A combinação de indacaterol e glicopirrônio Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
demonstrou um rápido início de ação dentro de 5 minutos após a
administração.

O efeito permaneceu constante durante o intervalo de 24
horas.

O efeito broncodilatador médio que derivou de uma série de
medições de VEF1 durante 24 horas, foi de 0,32 L após 26 semanas de
tratamento quando comparado ao placebo. O efeito foi
significativamente maior para Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) quando comparado com
indacaterol, glicopirrônio ou tiotrópio isolados (diferença de 0,11
L, para cada comparação), (subgrupo de espirometria seriada).

Não houve evidências de taquifilaxia ao usar Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) ao
longo do tempo, quando comparado com placebo ou com seus
componentes em monoterapia.

Efeitos secundários de farmacodinâmica

Os efeitos adversos sistêmicos dos agonistas
beta₂-adrenérgicos inalatórios e dos antagonistas dos
receptores muscarínicos inalatórios são resultado da ativação dos
receptores sistêmicos beta₂-adrenérgicos e do bloqueio
dos receptores muscarínicos após a absorção sistêmica das drogas. O
perfil dos efeitos adversos Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) foi investigado em
voluntários sadios e em pacientes com DPOC.

Efeitos na frequência cardíaca

Efeitos na frequência cardíaca em voluntários sadios foram
investigados após uma dose única Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) 440/220 mcg administradas em
quatro etapas e doses separadas por uma hora, e comparadas com os
efeitos do placebo, 600 mcg de indacaterol, 200 mcg de
glicopirrônio mcg e 200 mcg de salmeterol.

O maior tempo combinado ao aumento da frequência cardíaca para
Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância
ativa) comparado ao placebo foi de +5,69 bpm, sendo que a maior
redução foi de -2,51 bpm. No geral, o efeito na frequência cardíaca
durante o tempo, não demonstrou um efeito de farmacodinâmica
consistente Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa).

A frequência cardíaca em pacientes com DPOC em níveis de doses
supra terapêuticas foi investigada Maleato de Indacaterol +Brometo
de Glicopirrônio (substância ativa) em doses de 150/100,
300/100 e 600/100 mcg. Não foram observados efeitos relevantes
Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância
ativa) sobre a frequência cardíaca média após 24 h e na frequência
cardíaca avaliada após 30 min, 4 h e 24 h.

Intervalo QT

Os componentes Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) (indacaterol e
glicopirrônio), não são conhecidos por terem um potencial de
prolongamento do intervalo QT em doses clínicas. O intervalo QT
completo (TQT) – estudo em voluntários sadios com doses inaladas de
indacaterol de até 600 mcg não demonstrou um efeito clinicamente
relevante no intervalo QT. Igualmente para o glicopirrônio, nenhum
prolongamento do intervalo QT foi observado em estudo TQT após uma
dose inalada de 400 mcg.

Os efeitos Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) no intervalo QTc foram
investigados em voluntários sadios após a inalação Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
440/200 mcg em quatro passos de doses separadas por uma hora. O
maior tempo mostrando diferença versus o placebo foi de
4,62 ms (90% IC 0,40; 8,85 ms), o maior tempo correspondente à
diminuição foi de – 2,71 ms (90% IC – 6,97; 1,54 ms), indicando que
Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância
ativa) não teve impacto relevante no intervalo QT, assim como era
esperado pelas propriedades dos seus componentes.

Em pacientes com DPOC, doses de até 600/100 mcg Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
também não tiveram influência aparente no intervalo QTc em
avaliações repetidas de ECG, executadas entre 15 minutos e 24 horas
após administração. Uma leve proporção aumentada de pacientes teve
prolongamentos do intervalo QTc acima de 450 ms no grupo Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
600/100 mcg. O número notável de alterações QTcF versus
basal (gt;30 ms) foi semelhante em todos os grupos de tratamentos
de ativo (Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) 600/100 mcg, 300/100 mcg,
150/100 mcg e indacaterol 300 mcg), mas foi menor com placebo.

Potássio Sérico e Glicemia

Em voluntários sadios, após a administração Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
440/200 mcg, o efeito no potássio sérico foi muito pequeno
(diferença máxima – 0,14 mmol/L quando comparado ao placebo). O
efeito máximo na glicose sanguínea foi de 0,67 mmol/L.

Farmacocinética (PK)

Absorção

Após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa), o tempo médio para alcançar
o pico das concentrações plasmáticas de indacaterol e glicopirrônio
foi de aproximadamente 15 minutos e 5 minutos, respectivamente.

Baseado nos dados in vitro, espera-se que a dose de
indacaterol liberada no pulmão seja semelhante para Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
110/50 mcg e indacaterol 150 mcg em monoterapia. O estado de
equilíbrio na exposição de indacaterol após a inalação Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
110/50 mcg foi semelhante ou levemente mais baixa do que a
exposição sistêmica após a inalação de indacaterol 150 mcg em
monoterapia.

A biodisponibilidade absoluta de indacaterol após a inalação
Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância
ativa) 110/50 mcg variou entre 47% a 66%, enquanto que a de
glicopirrônio foi de aproximadamente 40%.

O estado de equilíbrio na exposição de glicopirrônio após a
inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) 110/50 mcg foi semelhante à
exposição sistêmica após a inalação de glicopirrônio 50 mcg em
monoterapia.

Indacaterol

A concentração sérica de indacaterol aumentou com a
administração de doses repetidas uma vez ao dia. O estado de
equilíbrio foi atingido dentro de 12 a 15 dias.

A razão do acúmulo médio de indacaterol, isto é, a ASC durante o
intervalo de 24 horas no Dia 14 ou Dia 15 comparado ao Dia 1, foi
de 2,9 a 3,8 para as doses entre 75 mcg e 600 mcg inaladas uma vez
ao dia.

Glicopirrônio

A biodisponibilidade absoluta do glicopirrônio inalado através
do inalador de glicopirrônio foi estimada em torno de 40%. Cerca de
90% da exposição sistêmica após a inalação é devida à absorção
pulmonar e 10% devida à absorção gastrointestinal. A
biodisponibilidade absoluta do glicopirrônio administrado oralmente
foi estimada em torno de 5%.

Após repetidas doses inaladas uma vez ao dia por pacientes com
DPOC, o estado de equilíbrio farmacocinético de glicopirrônio foi
alcançado dentro de uma semana de tratamento. O pico médio do
estado de equilíbrio e as concentrações plasmáticas no nadir de
glicopirrônio, em um regime de dose de 50 mcg uma vez ao dia, foram
de 166 pg/mL e 8 pg/mL, respectivamente.

Com doses de uma vez ao dia de 100 e 200 mcg, o estado de
equilíbrio na exposição ao glicopirrônio (ASC acima do intervalo de
dose) foi de cerca de 1,4 a 1,7 vezes maior que após a primeira
dose. Dados de excreção urinária, no estado de equilíbrio
comparados com a primeira dose, sugerem que a acumulação sistêmica
é independente da dose no intervalo de dose de 25 a 200 mcg.

Distribuição

Indacaterol

Após infusão intravenosa, o volume de distribuição (Vz) de
indacaterol foi de 2,361 a 2,557 L indicando uma ampla
distribuição. In vitro, a ligação às proteínas do soro e
do plasma humanos foi de 94,1 a 95,3% e 95,1 a 96,2%,
respectivamente.

Glicopirrônio

Após a dose intravenosa, o volume de distribuição no estado de
equilíbrio (Vss) de glicopirrônio foi de 83 L e o volume de
distribuição na fase terminal (Vz) foi de 376 L. O volume aparente
de distribuição na fase terminal após a inalação (Vz/F) foi de
7.310 L, que reflete uma eliminação muito mais lenta após a
inalação. A ligação de glicopirrônio in vitro às proteínas
plasmáticas humanas foi de 38% e 41% nas concentrações de 1 a 10
ng/mL. Estas concentrações foram ao menos 6 vezes maiores que o
pico médio atingido no plasma no estado de equilíbrio para um
regime de dose de 50 mcg uma vez ao dia.

Biotransformação / Metabolismo

Indacaterol

Após administração oral de indacaterol marcado radioativamente
em um estudo ADME (absorção, distribuição, metabolização e
excreção) em humanos, o indacaterol inalterado foi o principal
componente no soro, responsável por aproximadamente um terço da ASC
total relacionado à droga, durante 24 horas. Um derivado
hidroxilado foi o metabólito mais proeminente no soro. Os
O-glucoronídios fenólicos de indacaterol e o indacaterol
hidroxilado foram os outros metabólitos proeminentes. Um
diastereoisômero do derivado hidroxilado, um N-glucoronídeo de
indacaterol e os produtos C- e N-dialquilados foram os outros
metabólitos identificados.

As investigações in vitro indicaram que a UGT1A1 é a
única isoforma da UGT que metabolizou o indacaterol para O-
glucoronídeo fenólico. Os metabólitos oxidativos foram encontrados
em incubações com os CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 recombinantes.
Concluiu-se que a CYP3A4 foi a isoenzima predominante responsável
pela hidroxilação do indacaterol. As investigações in
vitro indicaram também que o indacaterol é um substrato de
baixa afinidade para a bomba de fluxo de P-gp.

Glicopirrônio

Estudos de metabolismo in vitro mostraram vias
metabólicas consistentes para o brometo de glicopirrônio entre
animais e humanos. Nenhum metabólito específico humano foi
encontrado. Foi observada hidroxilação resultando em uma variedade
de metabólitos mono- e bi-hidroxilados e hidrólise direta,
resultando na formação de derivados do ácido carboxílico (M9).

Investigações in vitro mostraram que diversas
isoenzimas CYP contribuem para biotransformação oxidativa do
glicopirrônio. A hidrólise à M9 é provavelmente catalisada por
membros da família da colinesterase.

Após a inalação, a exposição sistêmica ao M9 foi, em média, na
mesma ordem de magnitude do que a exposição ao fármaco inalterado.
Uma vez que os estudos in vitro não mostraram metabolismo
pulmonar e o M9 teve menor importância na circulação (cerca de 4%
do Cmáx e ASC do fármaco inalterado) após a administração
intravenosa, se assume que o M9 é formado a partir de frações de
doses ingeridas de brometo de glicopirrônio inalado, pela hidrólise
pré-sistêmica e/ou via metabolismo de primeira passagem. Após a
inalação e também após administração intravenosa, apenas
quantidades mínimas de M9 foram encontradas na urina (por ex.: ≤
0,5% da dose). Glicuronídeos e/ou sulfatos conjugados do
glicopirrônio foram encontrados na urina de humanos após repetidas
doses inaladas, respondendo por cerca de 3% da dose.

Estudos inibitórios in vitro demonstraram que o brometo
de glicopirrônio não teve capacidade relevante para inibir a
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou
CYP3A4/5, os transportadores de efluxo MDR1, MRP2 ou MXR, e
transportadores de captação OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou
OCT2.

Estudos de indução de enzimas in vitro não indicaram
relevância clínica de indução do brometo de glicopirrônio a
qualquer um das isoenzimas do citocromo P450 testadas tanto para
UGT1A1 quanto para os transportadores MDR1 e MRP2.

Eliminação

Indacaterol

Nos estudos clínicos que incluíram coleta de urina, a quantidade
de indacaterol inalterado excretada pela urina foi geralmente menor
que 2% da dose. O clearance renal de indacaterol foi, em média,
entre 0,46 e 1,20 L/h. Quando comparado ao clearance sérico de
indacaterol de 18,8 a 23,3 L/h, é evidente que o clearance renal
tem um papel menor (aproximadamente 2 a 6% do clearance
sistêmico) na eliminação do indacaterol disponível
sistemicamente.

Em um estudo humano ADME, no qual o indacaterol foi administrado
oralmente, a via fecal de excreção foi dominante sobre a via
urinária. O indacaterol foi excretado nas fezes humanas
principalmente como droga inalterada (54% da dose) e, de uma forma
menor, os metabólitos hidroxilados do indacaterol (23% da dose). A
contabilização foi completa com ≥ 90% da dose recuperada nas
excreções.

As concentrações séricas de indacaterol decaíram de uma maneira
multifásica com uma meia-vida média terminal entre 45,5 a 126
horas. A meia-vida efetiva, calculada a partir da acumulação do
indacaterol após doses repetidas foi de 40 a 56 horas, que são
consistentes com o tempo do estado de equilíbrio observado
aproximadamente de 12 a 15 dias.

Glicopirrônio

Após administração intravenosa de brometo de glicopirrônio
marcado com isótopo de hidrogênio (H3) em humanos, a média de
excreção urinária de radioatividade em 48 horas atingiu 85% da
dose. Adicionais 5% da dose foram encontrados na bile. Portanto, o
balanço da massa estava quase completo.

A eliminação renal do fármaco inalterado somou cerca de 60 a 70%
da depuração (clearance) total do glicopirrônio sistemicamente
disponível enquanto que processos de depuração não renal somaram
cerca de 30 a 40%. A depuração biliar contribuiu com a depuração
não renal, no entanto pensa-se que a maioria da depuração não renal
é devida ao metabolismo.

Após a inalação de doses únicas entre 50 a 200 mcg de
glicopirrônio, repetidas diariamente, por voluntários sadios e por
pacientes com DPOC, a média de clearence (depuração) renal do
glicopirrônio ficou entre 17,4 e 24,4 L/h. A secreção tubular ativa
contribui para a eliminação renal de glicopirrônio. Até 20% da dose
foi encontrada na urina como fármaco inalterado.

As concentrações plasmáticas de glicopirrônio diminuíram de
forma multifásica. A média da meia-vida de eliminação terminal foi
muito mais longa após a inalação (33 a 57 horas) do que após
administração intravenosa (6,2 horas) e oral (2,8 horas). O padrão
de eliminação sugere uma absorção pulmonar sustentada e/ou
transferência do glicopirrônio para a circulação sistêmica e além
de 24 horas após a inalação.

Linearidade / Não linearidade

Indacaterol

A exposição sistêmica ao indacaterol aumentou (150 mcg a 600
mcg) proporcionalmente com o aumento da dose. A exposição sistêmica
resulta de uma combinação da absorção pulmonar e intestinal.

Glicopirrônio

Em pacientes com DPOC tanto a exposição sistêmica, quanto a
excreção urinária total de glicopirrônio na farmacocinética no
estado de equilíbrio aumentou quase que proporcionalmente à dose,
entre as doses de 50 a 200 mcg.

Populações especiais

Uma análise da farmacocinética em uma população de pacientes com
DPOC após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) não indicou nenhum efeito
significante na idade, gênero e peso (massa magra), na exposição
sistêmica ao indacaterol e ao glicopirrônio. O índice de massa
corporal (que é uma correlação entre peso e altura) foi
identificado como covariável. Uma correlação negativa entre a
exposição sistêmica e o índice de massa corporal (ou peso corpóreo)
foi observada; no entanto, nenhum ajuste de dose foi recomendado
devido à magnitude da alteração ou da precisão preditiva do índice
de massa corporal.

Histórico de tabagismo e VEF1 basal não tiveram efeitos
aparentes na exposição sistêmica de indacaterol e glicopirrônio
após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa).

Indacaterol

Uma análise populacional do efeito da idade, sexo e peso na
exposição sistêmica em pacientes com DPOC após inalação indicou que
o indacaterol pode ser usado seguramente em todos os grupos de
idade e de peso e independente do sexo.

A farmacocinética de indacaterol foi investigada em dois
genótipos UGT1A1 diferentes – o genótipo [(TA)₆,
(TA)₆] completamente funcional e o genótipo
[(TA)₇, (TA)₇] de baixa atividade (síndrome
de Gilbert genotípica). O estudo demonstrou que os estados de
equilíbrio de ASC e Cmáx do indacaterol foram 1,2 vezes maior no
genótipo [(TA)₇, (TA)₇], indicando que a
exposição sistêmica do indacaterol é afetado de forma
insignificante apenas por esta variação do genótipo UGT1A1.

Glicopirrônio

A análise farmacocinética populacional de dados de pacientes com
DPOC identificou peso corporal e idade como fatores que contribuem
para a variabilidade entre pacientes na exposição sistêmica. O
glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia pode ser utilizado com
segurança para grupos de todas as idades e peso corporal.

Gênero, histórico de tabagismo e VEF₁ basal não
tiveram efeitos aparentes na exposição sistêmica.

Pacientes com comprometimento hepático

Baseado nas características da farmacocinética clínica dos
componentes em monoterapia, Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) pode ser utilizado na dose
recomendada em pacientes com comprometimento hepático leve a
moderado. Não existem dados disponíveis para pessoas com
comprometimento hepático grave.

Indacaterol

Os pacientes com disfunção hepática leve a moderada não
apresentaram mudança relevante no Cmáx ou ASC do indacaterol, bem
como nenhuma diferença na ligação proteica entre os pacientes com
disfunção hepática leve e moderada e seus controles saudáveis.
Estudos em pacientes com disfunção hepática grave não foram
realizados.

Glicopirrônio

Estudos clínicos em pacientes com danos hepáticos não foram
conduzidos. O glicopirrônio é depurada predominantemente da
circulação sistêmica através da excreção renal. Nãó é conhecido que
o comprometimento do metabolismo hepático resulte em um aumento
clinicamente relevante da exposição sistêmica.

Pacientes com comprometimento renal

Baseado nas características clínicas de farmacocinética dos
componentes em monoterapia, Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) pode ser utilizado nas doses
recomendadas em pacientes com comprometimento renal leve a
moderado. Em pacientes com comprometimento renal grave ou no
estágio final da doença que requeiram diálise Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) deve
ser utilizado apenas se o benefício esperado superar os riscos
potenciais.

Indacaterol

Devido à baixa contribuição da via urinária para a eliminação
total de indacaterol do corpo, nenhum estudo foi realizado em
indivíduos com insuficiência renal.

Glicopirrônio

Comprometimento renal tem impacto na exposição sistêmica do
brometo de glicopirrônio. Um aumento médio moderado na exposição
sistêmica total (ASC final) de até 1,4 vezes foi observado em
voluntários com comprometimento renal leve a moderato e até
2,2 vezes em voluntários com comprometimento renal grave e estágio
final da doença renal. Utilizando uma análise farmacocinética
populacional, concluiu-se que em pacientes com DPOC e com
comprometimento renal leve e moderado (taxa de filtração glomerular
e GFR ≥ 30 mL/min/1,73m2) o glicopirrônio pode ser utilizado na
dose recomendada.

Etnia

Quando corrigido pelo índice de massa corporal, nenhum efeito
estatisticamente significante na etnia (Japoneses versus
não Japoneses) foi encontrado para exposição em ambos os
componentes.

Indacaterol

Nenhuma diferença entre os subgrupos étnicos foi identificada.
Experiência de tratamento limitada está disponível para a população
negra.

Glicopirrônio

Não houve grandes diferenças na exposição sistêmica total (ASC)
entre voluntários Japoneses e Caucasianos após a inalação de
brometo de glicopirrônio. Dados insuficientes de farmacocinética
estão disponíveis para outras etnias ou raças.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Informações relacionadas ao Maleato de Indacaterol
+Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)

Um programa de estudos toxicológicos realizado com Maleato de
Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)
incluíram avaliações de segurança farmacológicas in vitro
e in vivo, estudo via inalatória de toxicidade de 2
semanas em ratos e cães, estudo via inalatória de toxicidade de 13
semanas em cães e estudo via inalatória de desenvolvimento
embrionário-fetal em ratos. Aumento na frequência cardíaca foi
aparente após a administração de cada monoterapia individualmente e
Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância
ativa) durante estudos de segurança cardiovascular ou estudos de
toxicidade em doses repetidas em cães. Os efeitos na frequência
cardíaca com Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) aumentaram em magnitude e
duração quando comparados com as alterações observadas para cada
componente isolado, consistente com uma resposta aditiva. A dose
mais alta de indacaterol administrada em monoterapia ou na
combinação Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) foi associada a uma
incidência e gravidade semelhantes de lesões de músculos papilares
no coração de alguns indivíduos durante o estudo de toxicidade de 2
semanas em cães.

O encurtamento do intervalo PR, a largura de P, QT que refletiu
a frequência cardíaca aumentada e a diminuição da pressão arterial
sistólica e diastólica também foram demonstrados após o tratamento
com Maleato de Indacaterol +Brometo de
Glicopirrônio (substância ativa) durante o estudo de
farmacologia de segurança cardiovascular em cães. Uma estimativa da
margem de segurança é baseada nas lesões dos músculos papilares no
coração de cães como as espécies mais sensíveis. O NOAEL de
0,386/0,125 mg/kg/dia (indacaterol/glicopirrônio) no estudo de
toxicidade de 13 semanas não apresentou lesões cardíacas e
corresponde a exposições sistêmicas baseadas nos valores médios das
ASC 0-24h de aproximadamente 64 e 59 vezes maior do que o observado
em seres humanos em uma dose de 110/50 mcg
(indacaterol/glicopirrônio), para cada componente,
respectivamente.

Informações relacionadas ao indacaterol

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum dano especial para
humanos baseados nos estudos convencionais de farmacologia de
segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogênico e toxicidade na reprodução. Os efeitos de indacaterol
vistos em estudos de toxicidade em cães foram principalmente no
sistema cardiovascular e consistiram em taquicardia, arritmias e
lesões do miocárdio. Estes efeitos são conhecidos como efeitos
farmacológicos e podem ser explicados pelas propriedades
beta₂-agonistas do indacaterol. Outros efeitos
relevantes notados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram
irritação leve do trato respiratório superior em ratos, consistindo
em rinite e alterações epiteliais da cavidade nasal e laringe.
Todos esses achados foram observados apenas em exposições
consideradas suficientemente em excesso para a exposição máxima aos
humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Efeitos adversos a respeito da fertilidade, gravidez,
desenvolvimento embrionário/fetal, desenvolvimento pré e pós-natal
podem apenas ser demonstrados em doses maiores que 500 vezes a dose
diária de inalação de 150 mcg em humanos (baseado na ASC 0-24h). Os
efeitos chamados de aumentos na incidência da variação esquelética
foram observados em coelhos. O indacaterol não foi teratogênico em
ratos ou coelhos após a administração subcutânea. Estudos de
genotoxicidade não revelaram nenhum potencial mutagênico ou
clastogênico. O potencial cardiogênico de indacaterol foi avaliado
em um estudo utilizando a droga por via inalatória de 2 anos em
ratos e um estudo por via oral de 26 semanas em camundongos
transgênicos. Um tratamento durante a vida em ratos resultou em um
aumento de incidentes de leiomiomas ovarianos benignos e
hiperplasia focal do músculo liso do ovário em doses de
aproximadamente 30 vezes a dose de 150 mcg uma vez ao dia para
humanos (baseado na ASC 0-24h). Aumentos de leiomiomas no trato
genital de ratas fêmeas foram semelhantemente demonstrados com
outras drogas agonistas beta₂-adrenérgicas. Um estudo
via oral de 26 semanas em camundongos hemizigotos CB6F1/TgrasH2 com
indacaterol não demonstrou nenhuma evidência de tumorogenicidade em
doses de pelo menos 103 vezes a dose de 150 mcg uma vez ao dia para
humanos (baseado na ASC 0-24h).

Informações relacionadas ao glicopirrônio

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum dano especial para
humanos baseados nos estudos convencionais de farmacologia de
segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogênico, toxicidade na reprodução e desenvolvimento.

Os efeitos vistos durante os estudos via inalatória de
toxicidade de dose repetida foram atribuídos às exacerbações das
ações farmacológicas esperadas de glicopirrônio ou leve irritação
local. Este incluíram aumentos leves a moderados da frequência
cardíaca de cães e uma série de alterações reversíveis associadas
com reduções de secreção das glândulas salivar, lacrimal,
Harderiana e da faringe em ratos e cães. A opacidade do cristalino
observada durante estudos crônicos em ratos têm sido descrita para
outros antagonistas muscarínicos e são consideradas alterações
espécie-específicas com relevância limitada para uso terapêutico em
pacientes. Achados no trato respiratório de ratos incluíram
alterações degenerativas/regenerativas e inflamação na cavidade
nasal e laringe que são consistentes com irritação local leve.
Alterações epiteliais mínimas no pulmão na junção
bronquíolo-alveolar também foram observadas em ratos e são
consideradas como uma resposta adaptativa leve. Todos esses achados
foram observados em exposições consideradas suficientemente em
excesso para a exposição máxima aos humanos, e, portanto indicam
pouca relevância durante uso clínico.

Estudos de genotoxicidade não revelaram nenhum potencial
mutagênico ou clastogênico para o glicopirrônio. Estudos de
carcinogenicidade em camundongos transgênicos utilizando
administração por via oral e em ratos utilizando administração por
via inalatória não revelou evidência de carcinogenicidade na
exposição sistêmica (ASC 0-24h) de aproximadamente 53 vezes maior
em camundongos e 75 maior em ratos do que a dose de 50 mcg uma vez
ao dia para humanos.

Dados publicados de glicopirrônio não indicam quaisquer
problemas de toxicidade reprodutiva. O glicopirrônio não foi
teratogênico em ratos ou coelhos após a administração por via
inalatória. Estudos de reprodução em ratos e outros dados em
animais não indicaram preocupações com relação à fertilidade tanto
em machos quanto em fêmeas, no desenvolvimento pré ou pós-natal. O
glicopirrônio e seus metabólitos não atravessaram
significativamente a barreira placentária de camundongos, coelhas e
cadelas prenhes. O glicopirrônio (incluindo seus metabólitos) foi
excretado no leite de ratas lactantes e alcançou concentrações no
leite até 10 vezes acima do que no sangue destas fêmeas.

Cuidados de Armazenamento do Ultibro

Ultibro deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30 °C) e protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

As cápsulas são amarelas transparentes contendo pó branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Ultibro

MS 1.0068.1123

Farm. Resp.:

Flávia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

Venda sob prescrição médica. 

Ultibro, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.