Tofranil

Como o Tofranil funciona?

Mecanismo de ação

Acredita-se que Tofranil^® trabalha aumentando a
quantidade de mensageiros químicos (noradrenalina e serotonina) no
cérebro ou fazendo seus efeitos durarem mais tempo. A imipramina
tem várias propriedades farmacológicas, incluindo-se as
propriedades alfa-adrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e
bloqueadora do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo,
acredita-se que a principal atividade terapêutica da imipramina
seja a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e
serotonina (5-HT).

A imipramina é chamada de bloqueador “misto” de recaptação, isto
é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina
aproximadamente na mesma proporção.

Contraindicação do Tofranil

Não tome Tofranil^® se você for alérgico (tiver
hipersensibilidade) a cloridrato de imipramina, a qualquer outro
antidepressivo tricíclico ou a qualquer outro ingrediente de
Tofranil^® (descrito no início desta bula), já estiver
tomando um tipo de antidepressivo conhecido como inibidor de
monoaminoxidase (MAO), teve um ataque cardíaco recentemente ou se
você tem alguma doença cardíaca séria. Se você não tem certeza se é
ou não alérgico, consulte o seu médico. Se qualquer uma das
afirmativas se aplicar a você, provavelmente
Tofranil^® não é adequado para o seu tratamento.

Como usar o Tofranil

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento. Não exceda a dose
recomendada.

A dose diária habitual no inicio do tratamento é de 25 mg, 1-3
vezes ao dia. O seu médico pode aumentar a dosagem diária
gradualmente para 150-200 mg. Esta dosagem deverá ser alcançada até
o final da primeira semana e mantida até que uma clara melhora
seja observada. A dose de manutenção, que deve ser determinada de
forma individual e cautelosamente, é geralmente 50-100 mg por
dia.

Seu médico irá decidir pela dose mais adequada para o seu caso
em particular. Para depressão e distúrbio do humor, a dose diária é
normalmente entre 50 mg e 100 mg. Para ataques de pânico, o
tratamento é, geralmente, iniciado com 10 mg por dia, e depois de
alguns dias, a dose é aumentada gradualmente para 75 mg-150 mg.
Para dores crônicas, a dose diária é usualmente entre 25 mg e 75
mg. Para incontinência urinária noturna em crianças (com 5 anos ou
mais), a dose diária é normalmente entre 20 mg e 80 mg, dependendo
da idade da criança.

Posologia do Tofranil

Adultos

Depressão e síndromes depressivas:

A dose máxima diária não deve ultrapassar 200 mg para adultos
não internados e 300 mg para adultos internados.

Pânico:

A dose máxima diária não deve ultrapassar 200 mg.

Condições dolorosas crônicas:

A dose máxima diária não deve ultrapassar 300 mg

Pacientes idosos

A dose máxima diária não deve ultrapassar 50 mg. Se necessário,
doses superiores às recomendadas devem ser usadas com precaução em
pacientes idosos.

Crianças e adolescentes

Enurese noturna (apenas em crianças com 5 anos ou mais,
onde terapias alternativas não são consideradas
adequadas):

A dose máxima não deve exceder 30 mg para pacientes com idade
entre 5-8 anos, 50 mg para pacientes com idade entre 9-12 anos e 80
mg para pacientes acima de 12 anos.

Tome Tofranil^® de acordo com a recomendação do seu
médico. Não tome mais do que o indicado e nem com maior frequência
ou por mais tempo que o indicado.

Estados de depressão e ansiedade crônica requerem tratamento de
longa duração com Tofranil^®. Não altere ou interrompa o
tratamento sem antes consultar o seu médico.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tofranil?

Se você se esquecer de tomar uma dose de
Tofranil^®

Tome a dose esquecida assim que se lembrar, e depois volte ao
esquema habitual. Caso o horário da próxima dose esteja muito
próximo, não tome a dose esquecida; tome a próxima dose do esquema
habitual. Não tome o dobro da dose para compensar a dose esquecida.
Se você tiver dúvidas, pergunte ao seu médico.

Interrupção do tratamento

O tratamento com Tofranil^® não deve ser
interrompido repentinamente sem o conhecimento ou a orientação do
médico.

O seu médico pode querer reduzir a dose gradualmente antes de
parar o tratamento completamente.

Isso serve para prevenir qualquer piora da sua condição
e reduzir o risco de sintomas causados pela descontinuação do
medicamento, tais como:

Dor de cabeça, náusea e desconfortos em geral.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tofranil

Tome cuidado especial com Tofranil se você:

Pensa em suicídio; tem ataques epilépticos; tem batimentos
cardíacos irregulares; tem esquizofrenia; tem glaucoma (aumento da
pressão intraocular); se você tem doença do fígado ou do rim; tem
distúrbio sanguíneo; tem dificuldades em urinar ou próstata
aumentada; tem a glândula tireoide hiperativa; toma muita bebida
alcoólica; tem prisão de ventre frequente. Você também deve
informar seu médico se está utilizando certos medicamentos
utilizados para tratar depressão (incluindo medicamentos obtidos
sem prescrição).

Exemplos desses medicamentos são:

Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, fluvoxamina,
lítio e outros antidepressivos tricíclicos. Seu médico irá levar em
consideração esses itens antes e durante o seu tratamento com
Tofranil.

Informações para familiares e cuidadores

Você deve monitorar o seu paciente com depressão quanto
a sinais de mudanças de comportamento, tais como:

Ansiedade incomum, inquietação, problemas do sono,
irritabilidade, agressividade, excitação exagerada ou outra mudança
de comportamento anormal, piora da depressão ou pensamento em
suicídio. Se você perceber algum desses sintomas no paciente,
relate-os ao médico dele, especialmente se eles forem graves, com
início repentino ou se forem sintomas novos (não ocorridos antes).
Você deve avaliar a emergência de tais sintomas, com base no dia a
dia do paciente, especialmente durante o início do tratamento com
antidepressivos e quando a dose for aumentada ou diminuída, uma vez
que essas alterações podem ser abruptas.

Sintomas como esses podem estar associados a um aumento do risco
de pensamento suicida ou comportamento suicida e indicam a
necessidade de monitoramento próximo do paciente e possivelmente,
alterações na medicação.

Outras medidas de segurança

É importante que o seu médico verifique o seu progresso
regularmente para permitir o ajuste de doses e contribuir para a
redução de efeitos indesejáveis. Seu médico pode requerer exames de
sangue, medir a sua pressão arterial e monitorar o funcionamento do
seu coração.

Tofranil pode causar a sensação de boca seca, a qual pode
aumentar o risco de deterioração dos dentes. Portanto, durante o
tratamento de longa duração, você deve ir ao dentista
regularmente.

Caso você use lentes de contato e apresente irritação dos olhos,
fale com seu médico.

Antes de se submeter a uma cirurgia ou tratamento dentário,
informe ao médico ou dentista que você está tomando Tofranil.

Tofranil^® pode tornar a sua pele mais sensível à luz
do sol. Evite expor-se diretamente ao sol e use roupas que cubram
bem o corpo e óculos de sol.

Crianças e adolescentes (com menos de 18 anos de
idade)

Tofranil^® não deve ser administrado a crianças ou
adolescentes a menos que seja especificamente prescrito pelo médico
para o tratamento de incontinência urinária noturna.

Pacientes idosos (com 60 anos de idade ou
mais)

Os pacientes idosos geralmente precisam de doses mais baixas do
que os pacientes mais jovens. Os efeitos adversos são mais
prováveis de ocorrer em pacientes idosos. Seu médico irá informá-lo
sobre qualquer recomendação especial em relação à dosagem cuidadosa
ou uma observação mais atenciosa.

Dirigir veículos ou operar máquinas

Tofranil^® pode deixar o paciente sonolento ou menos
alerta, ou causar a sensação de visão borrada. Se isso ocorrer com
você, não dirija, não opere máquinas e não faça qualquer outra
atividade que requeira atenção integral. A ingestão de bebidas
alcoólicas pode aumentar a sonolência.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou
operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar
prejudicadas.

Gravidez

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez, na vigência
do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está
amamentando.

Tofranil^® não deve ser usado durante a gravidez a não
ser que seja especificamente prescrito pelo seu médico. Ele irá
avaliar o risco potencial de tomar o medicamento durante a
gestação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

O ingrediente ativo de Tofranil^® passa para o leite
materno. Portanto, não se recomenda que as mães amamentem seus
filhos durante o tratamento.

Tofranil^® drágeas contém lactose e sacarose. Se você
tiver intolerância para alguns açúcares (ex. lactose, sacarose),
informe ao seu médico antes de tomar Tofranil^®.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Reações Adversas do Tofranil

Informe ao seu médico sobre o aparecimento de qualquer reação
desagradável.

Tofranil^® pode causar alguns efeitos indesejáveis em
algumas pessoas. Estes efeitos geralmente não requerem atenção
médica e podem desaparecer no decorrer do tratamento à medida que o
seu organismo se acostuma com a medicação.

Consulte o seu médico se os efeitos persistirem ou se estiverem
incomodando muito.

Os efeitos adversos mais comuns são:

Sonolência, cansaço, boca seca, visão borrada, dor de cabeça,
tremor, palpitações, constipação, náusea, vômito, tontura, rubores,
transpiração, queda da pressão sanguínea acompanhada de tontura ao
levantar-se repentinamente e ganho de peso. No inicio do tratamento
com Tofranil^®, pode ocorrer aumento da ansiedade, mas
esta sensação geralmente desaparece dentro de duas semanas.

Outros efeitos indesejáveis podem ocorrer, tais
como:

Cáries dentárias, confusão, desorientação, agitação, distúrbio
do sono, excitação exagerada, irritabilidade, agressividade,
dificuldade sexual, dormência ou formigamento das extremidades,
movimentos involuntários, diminuição da produção de lágrimas,
pupilas dilatadas, zumbidos, aumento da pressão sanguínea,
distúrbios abdominais, feridas na boca, ulceração na língua,
sensibilidade da pele ao sol, erupções na pele, perda de cabelo,
inchaço do peito e derramamento de leite, edema (inchaço do
tornozelo e/ou das mãos e/ou de qualquer outra parte do corpo) e
febre. Pacientes com 50 anos ou mais que tomam um medicamento deste
grupo são mais propensos a sofrer fraturas ósseas.

Procure o seu médico imediatamente se qualquer uma das
seguintes reações ocorrerem, pois elas requerem maior atenção
médica:

Ver coisas ou ouvir sons que não existem, icterícia, reações
cutâneas (coceira ou vermelhidão), infecções frequentes com febre e
dor de garganta (causada pela diminuição de células brancas no
sangue), reações alérgicas com ou sem tosse e dificuldade de
respirar, inabilidade para coordenar os movimentos, perda do
equilíbrio, dor no olho, dor abdominal grave com constipação, perda
de apetite severa, contração muscular repentina, rigidez muscular,
espasmos musculares, dificuldade em urinar, batimento cardíaco
rápido ou irregular, dificuldade em falar, confusão severa ou
delírio, alucinações, convulsões. Um efeito também reportado, de
frequência desconhecida, é a alteração no paladar.

Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nesta
bula, informe ao seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento ao cliente.

Composição do Tofranil

Cada drágea contém: 

10 ou 25 mg de cloridrato de imipramina.

Excipientes: lactose monoidratada, talco,
amido, dióxido de silício, ácido esteárico, glicerol, estearato de
magnésio, sacarose, dióxido de titânio, povidona, macrogol,
celulose microcristalina, copovidona, hipromelose, óxido de ferro
vermelho e palmitato de cetila.

Apresentação do Tofranil

Drágeas. Embalagens com 20 drágeas de 10 mg ou embalagens com 20
drágeas de 25 mg.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 5 anos.

Superdosagem do Tofranil

Se você tomar uma grande quantidade de
Tofranil^® acidentalmente, procure orientação médica
imediatamente.

Os seguintes sintomas da superdosagem geralmente
aparecem dentro de algumas horas:

Sonolência profunda; falta de concentração; aumento, redução ou
irregularidades nos batimentos cardíacos; inquietude e agitação;
perda de massa muscular, coordenação e rigidez muscular; falta de
ar; pode ocorrer também, vômito e febre.

Crianças apresentam uma maior sensibilidade a uma superdose
aguda.

Qualquer superdose deve ser considerada grave e pode ser
fatal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tofranil

Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que
esteja usando, antes do inicio ou durante o tratamento com
Tofranil^®.

Tendo em vista que muitos medicamentos interagem com
Tofranil^®, pode ser necessário ajustar as doses ou
interromper o tratamento com um desses medicamentos.

É especialmente importante informar ao seu médico se
você toma bebida alcóolica todos os dias, ou se estiver tomando um
dos seguintes medicamentos:

Medicamentos usados para controlar a pressão arterial ou o
funcionamento do coração, outros antidepressivos, sedativos,
tranquilizantes, barbitúricos, antiepilépticos, um medicamento
chamado terbinafina, utilizado oralmente para tratar infecções
fúngicas de pele, cabelo ou unhas, medicamentos usados para
prevenir a formação de coágulos no sangue (anticoagulantes),
medicamentos usados para asma ou alergias, medicamentos usados para
tratar doença de Parkinson, preparações com hormônios tireoidianos,
cimetidina, metilfenidato, contraceptivos orais, e estrógenos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Tofranil

Resultados de Eficácia

A eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) no
alívio da depressão está bem estabelecida; também tem se revelado
útil em uma série de outros transtornos
psiquiátricos.⁽¹⁾ 

As altas taxas cumulativas de remissão sugerem que os
antidepressivos são eficazes e que os pacientes com depressão
diagnosticada corretamente, que recebem o tratamento adequado, têm
cerca de 90% de chance de alcançar um estado de
remissão⁽³⁾.

Estudos clínicos randomizados, duplo-cego para o tratamento da
depressão maior demonstraram a eficácia da Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) comparável a outros antidepressivos (outros
ATCs, ISRSs e outras classes de antidepressivos), em doses de, pelo
menos, 100 mg (4-15). Quando as doses terapêuticas foram
utilizadas, os ATCs e os ISRSs tiveram uma taxa de resposta
semelhante (cerca de 70%) e um atraso semelhante para o início de
seus efeitos antidepressivos (2 ou mais
semanas).^(1,18)

Em ensaios comparativos entre comprimidos de Cloridrato de
Imipramina (substância ativa), sertralina, fluoxetina, fluvoxamina,
milnacipram e moclobemida, o intervalo de dose de Cloridrato de
Imipramina (substância ativa) foi de 50 a 300 mg/dia (dose média de
150-220 mg/dia), 50-200 mg/dia de sertralina, 20-60 mg/dia de
fluoxetina, 200 mg/dia para a fluvoxamina, 50 mg/dia para a
moclobemida e 50mg/dia para milnacipram. As taxas de resposta
nestes ensaios variaram de 40 a 70% e os resultados para Cloridrato
de Imipramina (substância ativa) foram semelhantes aos medicamentos
comparados.^{(4, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14)}

Uma metanálise realizada por Bollini et al, com trinta e três
estudos, revelou que doses de antidepressivos equivalentes a
100-200 mg de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) mostraram
uma média de melhoria de 53% na análise pela “intenção de tratar”.
Eles concluíram que os antidepressivos são prescritos
frequentemente na prática clínica em doses equivalentes a menos de
100 mg de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e que nesta
dose a taxa de melhora é apenas moderadamente menor do que no
intervalo terapêutico e que os eventos adversos ocorrem
significativamente com menor frequência.⁽²⁾

A eficácia dos comprimidos de Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) na prevenção de recaídas em pacientes deprimidos
responsivos à eletroconvulsoterapia (ECT), com tratamento prévio
falho, foi analisada em um estudo randomizado, controlado por
placebo. Houve apenas 18% de recidiva no grupo tratado, em
comparação com os 80% no grupo placebo, levando os autores a
concluírem que estes pacientes podem se beneficiar do efeito
profilático da mesma classe de medicamentos durante a terapia de
manutenção após a resposta à ECT.

Por último, um estudo duplo-cego controlado e outro estudo
randomizado aberto abordaram a questão da diferença de gênero na
resposta ao tratamento com sertralina e Cloridrato de Imipramina
(substância ativa). Homens e mulheres com depressão crônica
demonstraram responsividade e tolerabilidade diferente aos ISRSs e
aos antidepressivos tricíclicos. Ambos os ensaios clínicos tornaram
evidente que as mulheres são mais propensas a responder à
sertralina (72,2% vs 52,1%, com Cloridrato De Imipramina
(Substância Ativa)), enquanto os homens responderam similarmente à
sertralina e à Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Os
hormônios sexuais femininos podem aumentar a resposta ao ISRS ou
inibir a resposta a antidepressivos tricíclicos. O ciclo normal de
ovulação e a liberação de estrogênio podem ter uma interação
farmacodinâmica clinicamente relevante com os antidepressivos
serotoninérgicos.

Em 2000, Barlow e colaboradores realizaram estudo clínico a fim
de avaliar se o medicamento e as terapias psicossociais para o
transtorno do pânico (TP) são, separadamente, mais eficazes do que
o placebo, se um tratamento é mais eficaz do que o outro, e se a
terapia cognitiva combinada (TCC) (ambos os tratamentos) é mais
eficaz do que a terapia sozinha. Tanto o grupo tratado com
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quanto o tratado com
TCC foram significativamente superiores ao placebo na fase aguda de
tratamento, conforme acessado pela Escala de Gravidade de
Transtorno do Pânico (EGTP) [taxas de resposta para a análise de
“intenção de tratar” (ITT), 45,8%, 48,7%, e 21,7%]. Após 6 meses de
manutenção, Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e TCC foram
significativamente mais eficientes do que o placebo em duas escalas
– EGTP (taxas de repostas, 37,8%, 39,5%, e 13,0%, respectivamente)
e Impressão Clínica Global (ICG) (37,8%, 42,1%, e 13,0%,
respectivamente). Entre os que responderam ao tratamento, a
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) produziu uma resposta
de maior qualidade. A taxa de resposta aguda para o tratamento
combinado foi de 60,3% para EGTP e de 64,1% para ICG. A taxa de
reposta da manutenção de 6 meses foi 57,1% para a EGTP (P=0,04 vs.
TCC sozinha e P=0,03 vs. Cloridrato de Imipramina (substância
ativa) sozinha) e 56,3% para a ICG (P=0,03 vs. Cloridrato de
Imipramina (substância ativa) sozinha), mas não foi
significativamente melhor do que TCC com placebo, em ambas
análises.

Seis meses após descontinuação do tratamento, na análise ITT, as
taxas de respostas de ICG foram de 41,0% para TCC mais placebo,
31,9% para TCC sozinha, 19,7% para Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) sozinha, 13% para placebo, e 26,3% para TCC
combinado com Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Com
estes resultados, os autores concluíram que a combinação entre
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e TCC parece
conferir vantagem aguda limitada, mas uma vantagem mais substancial
até o fim da manutenção.⁽¹⁶⁾

Em 1998, Mavissakalian avaliou a eficácia do tratamento
sistemático com 2,25 mg/kg/dia de Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) em uma amostra homogênea de pacientes com
transtorno de pânico com agorafobia. No total, 53% dos pacientes
tiveram uma resposta significativa e estável.

Foram avaliados diversos parâmetros clínicos neste estudo e a
maioria deles revelou que uma melhora substancial continuou para
além da oitava semana de tratamento. O êxito do tratamento foi
acompanhado de melhora significativa na sensibilidade de ansiedade,
humor disfórico e bemestar funcional.⁽¹⁷⁾

Em 2003, Mavissakalian realizou outro estudo com o intuito de
comparar o perfil de reações adversas dos inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (sertralina) e os antidepressivos
tricíclicos (Cloridrato De Imipramina (Substância Ativa)). Os
resultados sugerem que as diferenças nas reações adversas entre
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e sertralina são
transitórios e que, com exceção de taquicardia associada à
Cloridrato de Imipramina (substância ativa), as reações adversas
não sobrecarregam indevidamente os pacientes ao final de 6 meses de
cada um dos tratamentos. Mais timidamente, os resultados também
sugerem uma melhora mais rápida com Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) do que com a sertralina.⁽¹⁸⁾

Em 2009 foi elaborado um Guia Prático para Tratamento de
Pacientes com Transtorno do Pânico desenvolvido por psiquiatras que
estão em atividade clínica. O Guia recomenda o uso da Cloridrato de
Imipramina (substância ativa) no Transtorno do
Pânico.⁽¹⁹⁾

Em revisão realizada em 2007, publicada pela The Cochrane
Collaboration, determinou a eficácia analgésica e segurança de
medicamentos antidepressivos na dor neuropática. Esta revisão foi
feita através da avaliação de ensaios clínicos randomizados com
antidepressivos em dor neuropática identificados em diversos bancos
de dados. Nesta atualização, sessenta e um ensaios de 20
antidepressivos foram considerados elegíveis (3.293 participantes)
para a inclusão [incluindo 11 estudos adicionais (778
participantes)]. Os antidepressivos tricíclicos (ATC) foram
considerados eficazes pelos autores.⁽²⁰⁾

O Guia publicado pela Federação Europeia de Sociedades
Neurológicas, em 2010, atualizou as evidências existentes acerca do
tratamento farmacológico da dor neuropática desde 2005. Estudos
foram identificados usando o Cochrane Database e o Medline. Os
resultados mostraram que a eficácia dos antidepressivos tricíclicos
é estabelecida em polineuropatia dolorosa, neuralgia pós-herpética
e algumas condições de dor neuropática central.⁽²¹⁾

Em 1968, foi publicado por Kardash e colaboradores o resultado
de um estudo clínico com objetivo de determinar a eficácia de
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em enurese primária em
crianças.

Os participantes foram divididos em quatro
grupos

Grupo 1

Placebo oito semanas (11 pacientes).

Grupo 2

Placebo quatro semanas e, depois, Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) quatro semanas (11 pacientes).

Grupo 3

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quatro semanas e,
depois, placebo quatro semanas (11 pacientes)

Grupo 4

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) oito semanas (12
pacientes). Na comparação entre o grupo tratado e não tratado,
houve diferença significativa no número de episódios de enurese,
onde a média do número de noites secas por semana, durante 4
semanas, foi de 4,87 no grupo não tratado e 2,71 no grupo tratado
com Cloridrato de Imipramina (substância ativa). De 43 crianças que
foram acompanhadas, 20 (46,5%) usando medicação ficaram
completamente secas por um período de oito semanas e 13 (30,2%)
destas foram consideradas curadas.⁽²²⁾

Fritz e colaboradores realizaram este estudo a fim de determinar
a relação entre o nível da droga sérica e a eficácia do tratamento
em crianças enuréticas tratadas com Cloridrato de Imipramina
(substância ativa). Como resultado, eles encontraram que a secura
média aumentou de 27,8% no grupo placebo para 73%, com 2,5 mg/kg de
Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Ficou, então,
confirmada a eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância
ativa) sobre o placebo na redução da frequência de enurese noturna
em crianças. A eficácia foi moderadamente, mas significativamente
relacionada com o aumento da dose.⁽²³⁾

Monda e Douglas realizaram, em 1995, um estudo prospectivo para
avaliar as três modalidades mais comuns utilizadas no tratamento de
enurese noturna: Cloridrato de Imipramina (substância ativa),
acetato de desmopressina e sistemas de alarme de enurese. Entre
1987 e 1994, foram avaliados 345 pacientes com enurese noturna
primária monossintomática. A terapia com Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) foi iniciada com uma dose de 1 mg/kg. Se depois
de 2 semanas o paciente permanecesse incontinente, aumentava-se a
dosagem para 1,5 mg/kg. Neste estudo, 36% dos doentes tratados com
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) se tornam seco enquanto
sob medicação, documentando a eficácia da Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) quando comparado ao grupo apenas de observação
(controle) (p lt;0,01).⁽²⁴⁾

Um estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado foi realizado
com a finalidade de comparar a Cloridrato de Imipramina (substância
ativa), a mianserina e placebo, para identificar um medicamento
alternativo eficaz e elucidar a ação da Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) em crianças com enurese. Oitenta crianças (65
meninos e 15 meninas) com idade entre 5-13 anos foram estudadas.
Durante o tratamento, a Cloridrato de Imipramina (substância ativa)
foi superior ao placebo e mianserina (plt;0,001) em alcançar noites
secas e reduzir contagens de eventos de enurese. Ela levou a uma
melhoria definitiva em 72% das crianças. A mianserina produz um
efeito benéfico leve que não foi superior ao placebo. Houve uma
melhoria significativa no número de noites secas durante o
tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa)
comparado com mianserina e com placebo (plt;0,001), mas não houve
diferença significativa entre os resultados de mianserina e placebo
(p=0,92).⁽²⁵⁾

Nevéus e colaboradores realizaram um estudo que visava avaliar a
eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e da
tolteridina em crianças enuréticas resistentes ao tratamento com
alarme e com desmopressina. Para isto, 27 crianças enuréticas
resistentes receberam ou placebo, ou tolterodina 1-2 mg ou
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) 25-50 mg ao deitar,
durante 5 semanas de maneira randomizada, duplo-cego
e cruzada. O número de noites molhadas durante as últimas 2
semanas de cada período de tratamento foi comparado. Para avaliar
os efeitos de medicamentos em função da bexiga, um novo gráfico de
frequência-volume foi completado durante cada período. Somente a
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) apresentou diferença
estatisticamente significativa em relação ao placebo (p = 0,001), e
também foi superior ao grupo tratado com tolterodina (p =
0,006).⁽²⁶⁾

As conclusões de revisão da literatura são consistentes com o
uso contínuo de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) para o
tratamento da depressão, transtorno do pânico e condições dolorosas
crônicas (para adultos) e enurese noturna (pediátrico).

Referências

¹Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of
psychiatric disorders. Depression and anxiety disorders. In:
Goodman amp; Gilman. The pharmacological basis of therapeutics.
10th edition. Hardman JG, Limbird LE, editors. McGraw-Hill 2001.
Pages 456-459.

²Bollini P, Pampallona S, Tibaldi G, Kupelnick B,
Munizza C. Effectiveness of antidepressants. Meta-analysis of
dose-effect relationships in randomised clinical trials. British
Journal of Psychiatry 1999; 174:297-303.

³Quitkin FM, McGranth PJ, Stewart JW, Deliyannides D,
Taylor BP, Davies CA, Klein DF. Remission rates with 3 consecutive
antidepressant trials: Effectiveness for depressed outpatients. J
Clin Psychiatry 2005; 66:670-676.

⁴Keller MB, Gelenberg AJ, Hirschfield MA, Rush AJ,
Thase ME, Kocsis JH, et al. A doubleblind, randomized trial of
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Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico

Antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de
noradrenalina e serotonina e, com potência significativamente
menor, bloqueador da recaptação de dopamina (inibidor não seletivo
da recaptação de monoamina), cuja ação leva ao aumento da
concentração de neurotransmissores na fenda sináptica.

Mecanismo de ação

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) tem várias
propriedades farmacológicas, incluindo-se propriedades
alfa-adrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueadora
do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo, acredita-se que a
principal atividade terapêutica da Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) seja a inibição da recaptação neuronal de
noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) é chamada de bloqueador “misto” de recaptação,
isto é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina
aproximadamente na mesma proporção.

Farmacocinética

Absorção

O Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é absorvido rápido
e quase que complemente a partir do trato gastrintestinal,
atingindo concentração plasmática máxima média (Cmáx) de 34-137
ng/mL após a administração de uma dose, dentro de 1,75-5 horas. A
ingestão de alimentos não afeta a absorção e biodisponibilidade.
Durante sua primeira passagem pelo fígado, a Cloridrato de
Imipramina (substância ativa), administrada por via oral, é
parcialmente convertida em desipramina, um metabólito que também
exibe atividade antidepressiva. Após administração oral de 50 mg, 3
vezes ao dia durante 10 dias, as concentrações plasmáticas médias
de steady-state (estado do equilíbrio) de Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) e de desipramina foram de 33-85 ng/mL e 43-109
ng/mL, respectivamente.

Distribuição

Ligação às proteínas plasmáticas da Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) e da desipramina são 60-96% e 73-92%,
respectivamente. As concentrações de Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) no fluido cerebroespinhal e no plasma são
altamente correlacionadas. O volume aparente de distribuição da
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e desipramina é de
10-20 L/kg e de 10-50 L/kg, respectivamente. Tanto a Cloridrato de
Imipramina (substância ativa) como seu metabólito desipramina
passam para o leite materno em concentrações análogas às
encontradas no plasma.

Biotransformação

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é extensivamente
metabolizada no fígado. A Cloridrato de Imipramina (substância
ativa) é, primariamente, Ndesmetilada para formar N-desmetil
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) (desipramina) pela
CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Imipramina e desipramina sofrem
hidroxilação catalisada pela CYP2D6 para formar
2-hidroxi-Cloridrato De Imipramina (Substância Ativa) e
2-hidroxidesipramina. CYP2D6 exibe polimorfismo genético e a
exposição de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é duas
vezes maior em metabolizadores extensos em relação aos
metabolizadores pobres.

Eliminação

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é eliminada do
organismo com meia-vida média de 19 horas. Aproximadamente 80% do
fármaco é excretado através da urina e cerca de 20% nas fezes,
principalmente na forma de metabólitos inativos. As quantidades de
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) inalterada e de seu
metabólito ativo desipramina excretados através da urina são de 5%
e 6%, respectivamente. Apenas pequenas quantidades são excretadas
através das fezes.

Populações especiais

Efeitos da Idade:

Em crianças, o clearance (depuração) médio e a
meia-vida de eliminação não difere significativamente dos controles
em adultos, mas a variabilidade entre pacientes é grande. Em função
do clearance (depuração) metabólico reduzido, as
concentrações de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) são
maiores em pacientes idosos do que em pacientes mais jovens. A
Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deve ser administrada
com cautela em pacientes idosos.

Insuficiência renal:

Em pacientes portadores de distúrbios renais graves, não ocorrem
alterações na excreção renal da Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) e de seus metabólitos não conjugados,
biologicamente ativos. Entretanto, as concentrações plasmáticas de
steady-state (estado de equilíbrio) dos metabólitos
conjugados, que são considerados biologicamente inativos são
elevadas. O acúmulo de metabólitos inativos pode
posteriormente resultar no acúmulo do fármaco e seu metabólito
ativo. Na insuficiência renal moderada e grave, recomenda-se
monitorar o paciente durante o tratamento.

Insuficiência hepática:

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é extensivamente
metabolizada no fígado pela CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2 e o
comprometimento hepático pode afetar a sua farmacocinética. Na
insuficiência hepática, recomenda-se monitorar o paciente durante o
tratamento. Sensibilidade étnica Embora o impacto da sensibilidade
étnica e racial na farmacocinética da Cloridrato de Imipramina
(substância ativa) não tenha sido estudado extensivamente, o
metabolismo da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e seu
metabólito ativo são governados por fatores genéticos que levam ao
metabolismo pobre e extensivo do fármaco e seu metabólito em
diferentes populações.

Estudos clínicos:

Não há estudos clínicos recentes realizados com Cloridrato de
Imipramina (substância ativa) para as indicações reivindicadas.

Dados de segurança pré-clínicos

Testes de mutagenicidade em camundongos forneceram resultados
contraditórios. Um estudo de carcinogenicidade em ratos em dieta
não resultou em nenhuma evidência de um potencial carcinogênico da
Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Estudos experimentais
realizados com quatro espécies (camundongos, rato, coelho e macaco)
levaram à conclusão de que a administração oral de Cloridrato de
Imipramina (substância ativa) não possui potencial teratogênico.
Estudos com altas doses de Cloridrato de Imipramina (substância
ativa), administradas parenteralmente, resultaram principalmente em
toxidade materna grave e efeitos embriotóxicos sendo, portanto, não
conclusivos quanto a efeitos teratogênicos.

Cuidados de Armazenamento do Tofranil

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15
a 30°C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Tofranil^® 10 mg

Drágea castanho-avermelhada, de forma triangular.

Tofranil^® 25 mg

Drágea castanho-avermelhada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tofranil

MS: 1.3764.0143.

Farm. Resp.:
Drª. Viviane L. Santiago Ferreira.
CRF-ES nº 5139.

Fabricado por:
Anovis Industrial Farmacêutica Ltda.
Av. Ibirama, 518 parte – Taboão da Serra – SP.
CNPJ: 19.426.695/0001-04.
Indústria Brasileira.

Registrado por:
Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra – ES.
CNPJ 02.433.631/0001-20.
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da
receita.

Número de lote, data de fabricação e data de validade:
vide embalagem.

Tofranil, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.