Teoro

• Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para
  reduzir a incidência de fraturas do quadril, vertebrais e não
  vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea;
• Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
  pós-menopausa;
• Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em
  homens e mulheres na pós-menopausa;
• Tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com
  osteoporose;
• Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
  glicocorticoides;
• Tratamento da doença de Paget do osso.

Contraindicação do Teoro

Este medicamento é contraindicado para uso
por:

• Pacientes com hipocalcemia.
• Pacientes com insuficiência renal grave com clearance
  de creatinina lt; 35 mL/min.
• Grávidas e lactantes.
• Pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a
  qualquer um dos excipientes do produto ou a qualquer
  bisfosfonato.

Este medicamento pertence à categoria D de risco na
gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Teoro

Método de administração

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) (5 mg em 100 mL
solução pronta para aplicação) é administrada intravenosamente por
meio de uma via (equipo) com respiro, a uma velocidade constante. O
tempo de aplicação não deve ser menor que 15 minutos.

Instruções de uso e manuseio

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não deve ser
misturado ou administrado intravenosamente com qualquer outra
medicação e deve ser administrado através de uma linha de perfusão
independente, a uma taxa de infusão constante. Se refrigerado,
permita que a solução refrigerada atinja temperatura ambiente antes
da administração. Técnicas assépticas devem ser seguidas durante o
preparo da aplicação.

Apenas para uso único. Qualquer quantidade não utilizada deve
ser descartada. Somente a solução límpida, livre de partículas e
sem alteração de cor deve ser utilizada.

Incompatibilidades

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), solução para
aplicação intravenosa, não deve entrar em contato com qualquer
solução contendo cálcio ou outro cátion bivalente.

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) é compatível com
materiais típicos de linha de infusão, como policloreto de vinila
(PVC), poliuretano (PUR) e polietileno (PE).

Posologia do Ácido Zoledrônico
(5mg/mL)

Geral

A incidência dos sintomas pós-dose que ocorreram em até 3 dias
após a administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa),
pode ser reduzida com a administração de paracetamol ou ibuprofeno
logo após a administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa).

Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da
administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Isso é
especialmente importante para idosos e pacientes recebendo terapia
diurética.

Tratamento da Osteoporose na Pós-Menopausa

Para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa a dose
recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5 mg Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) administrada uma vez ao
ano.

A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é
importante em mulheres com osteoporose se a ingestão dietética for
inapropriada.

Prevenção de Fraturas Clínicas após Fratura de
Quadril

Para prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por
trauma de baixo impacto, a dose recomendada é uma aplicação única
intravenosa de 5 mg Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
administrado uma vez por ano.

Nos pacientes com fratura recente de quadril por trauma de baixo
impacto, recomenda-se que o médico assegure concentrações séricas
apropriadas de vitamina D antes da primeira aplicação Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) caso uma dose de ataque de
50.000 a 125.000 UI de vitamina D por via oral ou intramuscular
antes da primeira aplicação não esteja disponível. Ingestão de
suplemento de cálcio e vitamina D é recomendada a pacientes
tratados na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril
por trauma de baixo impacto.

Tratamento de homens com osteoporose para aumentar a
densidade mineral óssea

Para o tratamento de osteoporose em homens, a dose recomendada é
uma única aplicação intravenosa de 5 mg Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) administrada uma vez ao ano.

A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é
importante em homens com osteoporose se a ingestão dietética for
inapropriada.

Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
glicocorticoides

Para o tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
glicocorticoides, a dose recomendada é uma única aplicação
intravenosa de 5 mg Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
administrada uma vez ao ano.

A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é
importante em pacientes com osteoporose induzida por
glicocorticoide se a ingestão dietética for inapropriada.

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa

Para a prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa, a dose recomendada é uma única aplicação intravenosa
de 5 mg Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Uma
avaliação anual do risco de fratura da paciente e a resposta
clínica ao tratamento deverão guiar a decisão de quando o
retratamento deverá ocorrer.

Para a prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa é importante que as pacientes recebam adequadamente
suplementos de cálcio e vitamina D se a ingestão pela dieta for
inadequada.

Tratamento da doença de Paget do osso

Para o tratamento da doença de Paget, Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) deve ser prescrito somente por médicos com
experiência no tratamento da doença. A dose recomendada é uma única
aplicação intravenosa de 5 mg Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa).

Retratamento da doença de Paget do osso

Dados de retratamento específico não estão disponíveisApós o
tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) na
doença de Paget, foi observado um período extenso de remissão em
pacientes responsivos. Entretanto, o retratamento com Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) pode ser considerado em
pacientes que tiveram recidiva, baseado nos aumentos de fosfatase
alcalina sérica; em pacientes que não conseguiram alcançar a
normalização da fosfatase alcalina sérica; ou em pacientes com
sintomas, conforme ditado pela prática médica, 12 meses após a
dose inicial.

Em pacientes com doença de Paget, a ingestão adequada de
vitamina D é recomendada em associação com a administração de Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Adicionalmente, é
altamente recomendável a suplementação adequada de cálcio,
correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio elementar, duas vezes
ao dia, garantidos em pacientes com doença de Paget, pelo menos
durante os 10 dias após a administração de Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa).

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em pacientes
com clearance (depuração) de creatinina lt; 35 mL/min é
contraindicado.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
clearance (depuração) de creatinina ≥ 35 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Nenhum ajuste de dose é necessário uma vez que a
biodisponibilidade, distribuição e eliminação foram similares em
pacientes idosos e mais jovens.

Pacientes pediátricos

O uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não é
recomendado em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos,
devido à falta de dados de segurança e eficácia neste grupo.

Duração do tratamento

A duração ideal de utilização Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) não foi determinada para o uso em longo prazo.
Todos os pacientes que estão em tratamento com Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) devem ser reavaliados periodicamente
para uma ótima resposta de terapia e, se necessário, continuar o
tratamento por um período mais longo, com base em sua resposta ao
tratamento, risco de fraturas e comorbidades.

Em pacientes com baixo risco de fatura deve ser considerada a
descontinuação do tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) após 3 anos do início, enquanto que os doentes
de alto risco deve ser considerada continuação da terapia regular.
Pacientes que interromperam a terapia devem ter o risco de fraturas
reavaliado periodicamente a cada 2 a 3 anos e reiniciar o
tratamento, se necessário.

Precauções do Teoro

A dose de 5 mg de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
deve ser administrada em pelo menos 15 minutos.

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) contém o mesmo
princípio ativo do Zometa (Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa)), usado para indicações oncológicas, e um paciente que está
sendo tratado com Zometa não deve ser tratado com Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa).

Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da
administração dÁcido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Isso
é especialmente importante para os pacientes idosos e que estejam
recebendo terapia diurética.

Hipocalcemia pré-existente deve ser tratada por administração
adequada de cálcio e vitamina D antes do início da terapia com
Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Outros distúrbios de
metabolismo mineral também devem ser eficazmente tratados (por
exemplo, reserva paratireoide diminuída, cirurgia de tireoide,
cirurgia de paratireoide, má absorção intestinal de cálcio). Os
médicos devem considerar o monitoramento clínico para esses
pacientes.

Insuficiência renal

O uso dÁcido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em
pacientes com insuficiência renal grave (clearance –
depuração – de creatinina lt; 35 mL/min) é contraindicado devido a
um aumento do risco de falência renal nesta população.

Insuficiência renal foi observada após a administração dÁcido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), especialmente em pacientes
com insuficiência renal pré-existente ou outros fatores de risco
incluindo idade avançada, o uso concomitante de medicamentos
nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, ou desidratação que
ocorre após a administração dÁcido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa). Insuficiência renal foi observada em pacientes após uma
única administração. A insuficiência renal com necessidade de
diálise ou resultando em morte ocorreu raramente em pacientes com
insuficiência renal subjacente ou com qualquer dos fatores de risco
descritos abaixo.

As seguintes precauções devem ser consideradas para
minimizar o risco de reações adversas renais:

• O clearance (depuração) de creatinina deve ser
  calculado (por exemplo, utilizando a fórmula de Cockcroft- Gault)
  antes de cada dose dÁcido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa).
  Um aumento transitório de creatinina sérica pode ser maior em
  pacientes com função renal comprometida subjacente. O monitoramento
  temporário da creatinina sérica deve ser considerado em pacientes
  de risco;
• Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) deve ser
  utilizado com cautela quando usado concomitantemente com outros
  medicamentos que podem impactar a função renal;
• Pacientes, especialmente pacientes idosos e aqueles que recebem
  terapia diurética, devem ser hidratados apropriadamente antes da
  administração dÁcido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa);
• Uma única dose dÁcido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
  não deve exceder 5 mg e a duração da aplicação não deve ser menor
  do que 15 minutos.

Suplemento de cálcio e vitamina D

Tratamento e prevenção de Osteoporose

A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é
importante em homens e mulheres com osteoporose ou em pacientes com
osteopenia tratados para prevenção de osteoporose na pós-menopausa
se a ingestão na dieta for inadequada.

Prevenção de Fraturas Clínicas após Fratura de
Quadril

É recomendada a ingestão de suplemento de cálcio e vitamina D
para pacientes tratados na prevenção de fraturas clínicas após
fratura de quadril.

Tratamento de doença de Paget do osso

O remodelamento ósseo elevado é uma característica da doença de
Paget do osso. Devido ao rápido início do efeito do Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) no remodelamento ósseo,
hipocalcemia transitória, algumas vezes sintomática, pode se
desenvolver com pico máximo geralmente dez dias após a aplicação
dÁcido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). A ingestão adequada
de vitamina D é recomendada em associação com a administração
dÁcido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa).

Adicionalmente, é altamente recomendado que os pacientes com
doença de Paget recebam suplementação adequada de cálcio
correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio elementar, duas vezes
ao dia, durante pelo menos 10 dias após administração dÁcido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Os pacientes devem ser
informados sobre os sintomas de hipocalcemia. Os médicos devem
considerar o monitoramento clínico para pacientes de risco.

Dor musculoesquelética

Não frequentemente houve relato de dor muscular e/ou dor nas
articulações e nos ossos grave e ocasionalmente incapacitante em
pacientes tomando bisfosfonatos, incluindÁcido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa).

Osteonecrose de Mandíbula

A osteonecrose de mandíbula foi relatada predominantemente em
pacientes com câncer tratados com bisfosfonatos, incluindo o Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Muitos desses pacientes
também estavam recebendo quimioterápicos e corticosteroides. A
maioria dos casos relatados foi associada com procedimentos
dentários como extração dentária. Muitos apresentavam sinais de
infecção local, incluindo osteomielite. Um exame dentário associado
com uma odontologia preventiva apropriada deve ser considerado
antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de
risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia,
medicamentos antiangiogênicos, corticosteroides, higiene bucal
precária). Durante o tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) é prudente manter uma boa higiene oral,
submetidos à avaliações dentárias de rotina, e comunicar
imediatamente quaisquer sintomas orais.

Durante o tratamento, estes pacientes, se possível, devem evitar
procedimentos dentários invasivos. Para pacientes que desenvolveram
osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, a
cirurgia dentária pode exacerbar esta condição. Para pacientes que
necessitam de procedimentos dentários, não existem dados
disponíveis que demonstrem se a descontinuação do tratamento com
bisfosfonato reduz o risco de osteonecrose de mandíbula. A
avaliação clínica do médico que está tratando o paciente deve
seguir o plano de conduta de cada paciente baseado na avaliação do
risco/benefício individual.

Osteonecrose de outros ossos

Casos de osteonecrose de outros ossos (incluindo fêmur, quadril,
joelho e úmero) também foram relatados; no entanto, causalidade não
foi determinada na população tratada com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa).

Fraturas atípicas do fêmur

Fraturas femurais atípicas subtrocantéricas e diafisárias tem
sido relatadas em associação com a terapia com bisfosfonatos,
principalmente em pacientes recebendo tratamento a longo prazo para
a osteoporose. Estas fraturas transversais ou oblíquas curtas podem
ocorrer em qualquer região femoral, logo abaixo do trocanter menor,
ou um pouco acima do alargamento supracondiliano. Estas fraturas
ocorrem após trauma mínimo, ou mesmo sem trauma. Alguns pacientes
apresentaram dor na coxa ou na virilha semanas ou meses antes de
apresentar uma fratura femoral completa. As fraturas do fêmur são
frequentemente bilaterais, portanto, o fêmur contralateral deve ser
examinado em pacientes que estão recebendo tratamento com
bisfosfonatos, que sofreram uma fratura do eixo femoral. Má
cicatrização dessas fraturas também foi relatada. A descontinuação
do tratamento com bisfosfonatos deve ser avaliada levando em
consideração o risco benefício em pacientes com suspeita de ter uma
fratura de fêmur atípica. Não foi estabelecida relação de
causalidade, como essas fraturas também ocorrem em pacientes com
osteoporose que não foram tratados com bisfosfonatos.

Durante tratamento com bisfosfonatos, incluindÁcido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa), os pacientes devem ser aconselhados a
relatar qualquer dor na coxa, no quadril ou na virilha e qualquer
paciente com tais sintomas deve ser avaliado para uma possível
fratura do fêmur.

Gravidez e lactação

Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a
gravidez durante o uso dÁcido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa). Há um risco teórico de dano fetal (por exemplo,
anormalidades esqueléticas e outras) se a mulher engravidar durante
o tratamento com bisfosfonatos. O impacto de variáveis como o tempo
entre a cessação do tratamento com bisfosfonatos e a concepção, o
tipo de bisfosfonato utilizado, e a via de administração sobre esse
risco, não foram estabelecidos.

Gravidez

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) é contraindicado
durante a gravidez. Não existem dados sobre o uso de Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em mulheres grávidas.
Estudos em ratos demonstraram efeitos toxicológicos reprodutivos. O
risco potencial em humanos é desconhecido.

Lactação

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) é contraindicado
em mulheres que estão amamentando.

Infertilidade

A fertilidade foi diminuída em ratos com doses por via
subcutânea de 0,1 mg/kg/dia de Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa). Não existem dados disponíveis em humanos.

Efeito na habilidade de dirigir e operar
máquinas

Não existem dados que sugiram que Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) afete a capacidade de dirigir ou operar
máquinas.

Reações Adversas do Teoro

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas apresentadas nesta seção foram obtidas de
diferentes estudos no programa clínico.

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi
estudado em

• Osteoporose na pós-menopausa – em um estudo (HORIZON-PFT) de
  fratura pivotal, multinacional, randomizado, duplo-cego,
  placebo-controlado, incluindo 7.736 mulheres e um estudo de
  extensão incluindo 2.456 mulheres.
• Doença de Paget – em dois estudos duplo-cegos, randomizados de
  segurança e eficácia envolvendo 357 pacientes.
• Prevenção de fraturas clínicas em pacientes que sofreram uma
  fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto foi
  demonstrada em um estudo de desfecho (HORIZON-RFT) multinacional,
  randomizado, duplo- cego, placebo-controlado com 2.127 homens e
  mulheres.
• Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
  glicocorticoides – em um estudo randomizado, multicêntrico,
  duplo-cego, estratificado, ativo-controlado com 833 homens e
  mulheres.
• Homens com osteoporose ou significativa osteoporose secundária
  decorrente de hipogonadismo em um estudo randomizado,
  multicêntrico, duplo-cego, ativo-controlado com 302 homens.
• Prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa
  portadoras de osteopenia em um estudo de dois anos, randomizado,
  multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado com 581 mulheres na
  pós-menopausa.

Tratamento da osteoporose pós-menopausa, osteoporose em
homens, prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por
trauma de baixo impacto, tratamento e prevenção de osteoporose
induzida por glicocorticoides e doença de Paget do
osso

Nos estudos que embasaram as indicações de tratamento de
osteoporose em homens e mulheres na pós-menopausa, prevenção de
fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo
impacto, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
glicocorticoides e de tratamento da doença de Paget do osso, não
houve diferenças significativas na incidência geral de reações
adversas graves comparadas ao placebo ou comparador e a maioria das
reações adversas foi leve a moderada. Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) foi administrado uma vez ao ano em todos os
estudos supracitados. Consistente com a administração intravenosa
de bisfosfonatos, Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi
mais comumente associado com os seguintes sintomas pós-dose
(frequência derivada de estudos no tratamento de osteoporose na
pós-menopausa) febre (18,1%), mialgia (9,4%), sintomas similares
aos da gripe (7,8%), artralgia (6,8%) e cefaleia (6,5%). A maioria
deles ocorre em até os 3 primeiros dias após a administração Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). A maioria desses sintomas
foi leve a moderado em sua natureza e regrediram em até 3 dias após
o início da reação. A incidência desses sintomas diminuiu
acentuadamente nas doses anuais subsequentes Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa).

A incidência dos sintomas pós-dose que ocorreu em até 3 dias
após a administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
pode ser reduzida em aproximadamente 50% com a administração de
paracetamol ou ibuprofeno logo após a administração Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), se necessário.

Resumo tabulado das reações adversas dos estudos
clínicos

As reações adversas dos estudos clínicos (Tabela 8) estão
listadas de acordo com as classes de sistema de órgão no MedDRA.
Estas são reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de
estarem associadas a Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
nos estudos combinados que embasam as indicações tratamento da
osteoporose em homens e mulheres na pós-menopausa, prevenção de
fraturas clínicas após fraturas de quadril por trauma de baixo
impacto, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
glicocorticoides e doença de Paget do osso. Dentro de cada classe
de sistema de órgãos, as reações adversas a medicamentos são
classificadas por frequência, com as reações mais frequentes
primeiro. Adicionalmente, a frequência correspondente usando a
seguinte convenção (CIOMS III) é também fornecida para cada reação
adversa. muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, lt; 1/10), incomum
(≥ 1/1.000, lt; 1/100), rara (≥ 1/10.000, lt; 1/1.000) e muito rara
(lt; 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 8 – Reações adversas suspeitas (avaliação do
investigador) de estarem associadas ao tratamento com Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em estudos
clínicos

* Reações adversas relatadas mais frequentemente em estudos
individuais são: Muito comum: mialgia, artralgia, fadiga, dor.
Comum: letargia, dispneia, dispepsia, esofagite, dor abdominal,
hiperidrose, rigidez musculoesquelética (músculo), inchaço
articular, dor musculoesquelética no peito, rigidez articular,
diminuição de apetite, sede, reações de fase aguda. Incomum:
uveíte.

Tabela 9 – Reações adversas adicionais que foram
relatadas nos estudos individuais, mas com uma menor frequência no
grupo Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), em comparação
à do grupo placebo

(*) Vide abaixo item Fibrilação atrial.

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa

O perfil geral de segurança e tolerabilidade Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) na prevenção de osteoporose em mulheres
com osteopenia na pós-menopausa foi comparável ao perfil de reações
adversas relatado no estudo de tratamento da osteoporose na pós-
menopausa com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). No
entanto, houve maior incidência de sintomas pós-dose em pacientes
osteopênicos tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) que ocorreram em até 3 dias após a aplicação dor, febre,
calafrios, mialgia, náuseas, cefaleia, fadiga, tontura e artralgia.
A maioria destes sintomas foi leve a moderado e resolvidos em 3
dias após o início da reação. A incidência destes sintomas diminuiu
na dose subsequente Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa).
Reações adversas suspeitas de estarem associadas (avaliação do
investigador) com o tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) na prevenção de osteoporose em mulheres com
osteopenia na pós-menopausa, que ocorreram mais de uma vez e que,
ou não estão incluídas na Tabela 8 ou foram relatadas com maior
frequência nos estudos de prevenção de osteoporose em mulheres com
osteopenia na pós- menopausa, estão resumidas na Tabela 10
utilizando a seguinte convenção muito comum (≥ 1/10), comum (≥
1/100, lt; 1/10), incomum (≥ 1/1.000, lt; 1/100).

Tabela 10 – Reações adversas suspeitas (avaliação do
investigador) de estarem associadas ao tratamento com Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) na prevenção de osteoporose
em mulheres com osteopenia na pós-menopausa. As reações adversas
listadas estão ou em adição ou relatadas com maior frequência que
aquelas da Tabela 8

Descrição das reações adversas selecionadas

Insuficiência renal

O tratamento com bisfosfonatos intravenosos, incluindo o Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), foi associado com
insuficiência renal manifestada como uma deterioração da função
renal (isto é, creatinina sérica aumentada) e em casos raros,
falência renal aguda. A insuficiência renal foi observada após a
administração do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa),
especialmente em pacientes com falência renal pré-existente ou
fatores de risco adicionais (por exemplo, pacientes idosos,
pacientes oncológicos sob quimioterapia, medicamentos nefrotóxicos
concomitantes, terapia diurética concomitante, desidratação grave,
com a maioria deles recebendo uma dose de 4 mg a cada 3 a 4
semanas), mas também foi observado em pacientes após uma única
administração.

No estudo principal HORIZON-PFT, a alteração na depuração
(clearance) de creatinina (avaliada anualmente antes da
administração), e a incidência de insuficiência e dano renal foi
comparável em ambos os grupos tratados com Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) ou placebo por 3 anos. Houve um aumento
transitório na creatinina sérica observado em até 10 dias após a
aplicação em 1,8% dos pacientes tratados com Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) versus 0,8% dos pacientes tratados com
placebo.

No estudo de extensão HORIZON-PFT de 3 anos, 2,9% dos pacientes
que continuaram a receber Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) (ou seja, 6 anos de exposição total Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa)) vs 0,65% dos pacientes que
descontinuaram (ou seja, 3 anos Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) no estudo principal, em seguida, 3 anos de
placebo no estudo de extensão) apresentaram aumentos transitórios
na creatinina sérica. No entanto, a alteração média a partir do
basal de creatinina sérica ao longo do tempo foi lt; 0,5 mmol/L
para ambos os grupos de tratamento no final do estudo (isto é, +0,4
e -0,26 mmol/L para ambos os tratamentos, respectivamente).

Nos estudos que embasaram as indicações de prevenção de fraturas
clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres, tratamento
de homens com osteoporose, tratamento e prevenção de osteoporose
induzida por glicocorticoides, a variação da depuração
(clearance) de creatinina (avaliada anualmente antes de
cada aplicação), e a incidência de insuficiência e comprometimento
renal foi comparável em ambos os grupos tratados com Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) e placebo ou grupos de
tratamento comparador.

No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia
na pós-menopausa, a variação da depuração (clearance) de
creatinina (avaliada anualmente antes de cada aplicação e um mês
após a primeira dose) e a incidência de insuficiência e dano renal
foi comparável nos grupos Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) e placebo.

Hipocalcemia

No estudo HORIZON-PFT, aproximadamente 0,2% dos pacientes
apresentaram notável diminuição dos níveis de cálcio sérico a
valores menores que 1,87 mmol/L após a administração Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Nenhum caso sintomático de
hipocalcemia foi observado.

No estudo de extensão HORIZON-PFT, 0,4% dos pacientes que
receberam placebo durante o estudo principal, e Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) durante o estudo de extensão,
confirmaram eventos de hipocalcemia. Não houve eventos de
hipocalcemia confirmados nos outros grupos de tratamento. Todos os
casos foram assintomáticos, nenhum tratamento ou intervenção foi
necessário.

No estudo HORIZON-RFT, estudos sobre o tratamento de homens com
osteoporose e tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
glicocorticoides, não houve pacientes que necessitassem de
tratamento de emergência com níveis de cálcio sérico abaixo de 1,87
mmol/L.

No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia
na pós-menopausa, houve uma paciente com cálcio sérico abaixo de
1,87 mmol/L que necessitou de tratamento de emergência.

Nos estudos de doença de Paget, foi observada hipocalcemia
sintomática em aproximadamente 1% dos pacientes, todos os casos
foram resolvidos.

Reações locais

No estudo HORIZON-PFT, reações no local de aplicação tais como
vermelhidão, inchaço e/ou dor foram relatados (0,7%) após a
administração de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa).

No estudo HORIZON-RFT, a incidência deste evento foi comparável
em ambos os grupos de tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) e placebo.

No estudo de tratamento da osteoporose em homens, a incidência
destes eventos foi de 2,6% no grupo em tratamento com o Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) e de 1,4% no grupo em
tratamento com o alendronato.

No estudo de tratamento e prevenção da osteoporose induzida por
glicocorticoides, não foram relatadas reações locais. No estudo de
prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa, a incidência destes eventos foi de 1,1% no grupo em
tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
comparado com 2,0% no grupo em tratamento com placebo.

Osteonecrose da mandíbula

Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula) foram
relatados predominantemente em pacientes com câncer tratados com
bisfosfonatos, incluindo o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) (incomum). Muitos desses pacientes apresentavam sinais de
infecção local incluindo osteomielite, e a maioria dos relatos se
referiam a pacientes com câncer após a extração de dentes ou outras
cirurgias dentárias. A osteonecrose de mandíbula possui muitos
fatores de risco bem documentados incluindo um diagnóstico de
câncer, terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia,
medicamentos antiangiogênicos, radioterapia e corticosteroides) e
condições de comorbidade (por exemplo, anemia, coagulopatias,
infecção, doença dentária pré-existente). Embora uma relação de
causalidade não tenha sido determinada, é prudente evitar cirurgias
dentárias uma vez que a recuperação pode ser prolongada.

No estudo principal HORIZON-PFT, em 7.736 pacientes com intenção
de tratar (ITT), a osteonecrose de mandíbula foi relatada em um
paciente tratado com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
e em um paciente tratado com placebo. Ambos os casos foram
resolvidos.

No estudo de extensão HORIZON-PFT com 2.456 pacientes ITT, houve
dois casos confirmados de osteonecrose de mandíbula, um no grupo de
pacientes recebendo Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
durante o estudo principal e o estudo de extensão (ou seja, 6 anos
exposição total a Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)) e
um no grupo dos pacientes recebendo placebo no estudo principal e
Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) no estudo de extensão
(isto é, 3 anos de exposição a Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa)). Ambos os pacientes apresentavam um histórico
de má higiene dental e ambos tiveram uma recuperação completa.

No estudo HORIZON-RFT sobre o tratamento da osteoporose em
homens, tratamento e prevenção da osteoporose induzida por
glicocorticoides e prevenção de osteoporose na pós-menopausa, não
houve casos de osteonecrose de mandíbula.

Fibrilação atrial

Em um estudo de 3 anos em mulheres com osteoporose na
pós-menopausa (HORIZON-PFT) a incidência geral de todas as reações
adversas de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3.862) no grupo
com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) vs. 1,9% (75 de
3.852) no grupo placebo. A taxa de reações adversas graves de
fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de 3.862) em pacientes recebendo
Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em comparação com
0,6% (22 de 3.852) em pacientes que receberam placebo. O mecanismo
por trás do aumento da incidência de fibrilação atrial é
desconhecido. O desequilíbrio observado neste estudo não foi
observado em outros estudos clínicos com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa).

No estudo de extensão HORIZON-PFT, a incidência de reações
adversas de fibrilação atrial foi de 3,4% (21 de 613) no grupo de
pacientes que receberam o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) no estudo principal e no estudo de extensão (ou seja, 6 anos
de exposição total a Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa))
vs 2,1% (13 de 616) em pacientes que receberam Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) no estudo principal (isto é, 3 anos de
exposição) e placebo no estudo de extensão. A taxa de reações
adversas de fibrilação atrial grave foi de 2% (12 de 613) em
pacientes que receberam 6 anos Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) comparado com 1,1% (7 em 616) em pacientes que
receberam 3 anos Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
seguido por 3 anos de placebo. Estes desequilíbrios não foram
estatisticamente significativos.

Reações adversas de relatos espontâneos
pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram derivadas da experiência
pós-comercialização com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) via relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como
essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de
tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a frequência,
a qual é portanto, classificada como desconhecida. As reações
adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de
órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as
reações adversas ao medicamento são apresentadas por ordem
decrescente de gravidade.

Tabela 11 – Reações adversas de relatos espontâneos e
literatura (frequência desconhecida)

(*) Especialmente em pacientes com comprometimento renal
pré-existente ou outros fatores de risco, tais como idade avançada,
medicamentos nefrotóxicos concomitantes, terapêutica diurética
concomitante, ou desidratação no período de pós-infusão.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Teoro, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.