Temax

Temax é indicado, para adultos e crianças, como adjuvante
no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem
generalização secundária e crises tônico-clônicas generalizadas
primárias.

Temax é indicado, também, para adultos e crianças como
tratamento adjuvante das crises associadas à Síndrome de
Lennox-Gastaut.

Temax é indicado, em adultos, como tratamento profilático
da enxaqueca. O uso de Temax para o tratamento agudo da
enxaqueca não foi estudado.

Como Temax funciona?

Temax é um medicamento anticonvulsivante, com múltiplos
mecanismos de ação, eficaz no tratamento da epilepsia e na
profilaxia da enxaqueca. O topiramato influencia vários processos
químicos no cérebro, reduzindo a hiperexcitabilidade de células
nervosas, que pode causar crises epilépticas e crises de
enxaqueca.

Para o tratamento em pacientes recém diagnosticados com
epilepsia que só tomam Temax ou que passarão a tomar somente
Temax, o efeito terapêutico foi observado dentro de 2 semanas de
tratamento.

Na terapia associada a outros medicamentos em adultos e crianças
com convulsões parciais ou generalizadas tônicoclônicas, o efeito
terapêutico foi observado nas primeiras quatro semanas de
tratamento. Para a prevenção de enxaqueca em adultos, o efeito
terapêutico foi observado dentro do primeiro mês após início do
tratamento.

Contraindicação do Temax

Você não deve tomar Temax se você for alérgico ao
topiramato ou a qualquer ingrediente do produto. Não deve ser
administrado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Temax

Em geral, Temax deve ser tomado duas vezes ao dia. Contudo,
seu médico poderá recomendar que você tome o medicamento uma vez ao
dia, ou em doses maiores ou menores. Seu médico começará o
tratamento com uma dose baixa, aumentando-a gradativamente, até
atingir a dose adequada ao controle de sua epilepsia. Tome os
comprimidos com bastante água, sem partí-los, triturá-los ou
mastigá-los. Se preferir, você pode tomar Temax junto às
refeições.

Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de Temax,
procure imediatamente o seu médico.

Em crianças, o tratamento é iniciado com uma dose baixa que é
aumentada gradativamente até atingir a dose ótima para controle das
crises epilépticas. Para o controle ideal, tanto em adultos como em
crianças, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa,
seguida de titulação até uma dose eficaz.

Recomenda-se não partir os comprimidos.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de
topiramato para otimizar o tratamento com Temax. Raramente, o
tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de
dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam
alcançados. A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do
tratamento coadjuvante com Temax poderá exigir o ajuste da
dose do Temax. Temax pode ser administrado com ou sem
alimentos.

Tratamento adjuvante em epilepsia

Adultos

A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total
diária varia de 200mg a 400mg, dividida em duas tomadas. Alguns
pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1600mg
por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja
iniciado com uma dose baixa, seguida por uma titulação da dose até
que se chegue à dose adequada. O tratamento deve ser iniciado com
25-50mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente,
a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a
50 mg/dia e dividida em duas tomadas. A titulação da dose deverá
ser orientada pelos resultados clínicos. Alguns pacientes poderão
obter eficácia com uma dose única diária. Essas recomendações
posológicas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo
idosos, desde que não haja doença renal subjacente. Porém, nos
pacientes sob tratamento com hemodiálise, há necessidade de uma
dose suplementar.

Crianças acima de 2 anos de idade

A dose total diária de Temax recomendada para crianças é de
5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. A titulação deve ser
iniciada com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia)
administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a
dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/kg/dia (dividida em duas
tomadas), à intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta
clínica ótima. A titulação de dose deve ser orientada pela resposta
clínica. Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos
estudos realizados.

Monoterapia em epilepsia

Quando drogas antiepilépticas concomitantes são retiradas a fim
de manter o tratamento com topiramato em monoterapia, deve-se
considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das
crises. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada
abrupta das outras drogas antiepilépticas, recomenda-se a
descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da
dose a cada 2 semanas.

Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis
plasmáticos de topiramato irão aumentar. Uma diminuição da dose de
Temax pode ser necessária, se for clinicamente indicado.

Adultos

A titulação da dose deve ser iniciada com 25mg, administrado à
noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou
50mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas
tomadas. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de
titulação, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os
aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade de
titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o topiramato em
monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima recomendada é
500mg. Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia
toleraram doses de 1000mg/dia de topiramato em monoterapia. Estas
recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem
doença renal subjacente.

Crianças

Em crianças acima de 2 anos de idade a dose inicial varia de 0,5
a 1mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser
aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia à intervalos de 1 a 2 semanas,
dividida em duas tomadas. Se a criança for incapaz de tolerar o
esquema de titulação da dose, aumentos menores ou intervalos
maiores entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a
velocidade da titulação devem ser orientadas pelo resultado
clínico. A dose-alvo inicial recomendada para o topiramato em
monoterapia em crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises
de início parcial de diagnóstico recente receberam doses de até 500
mg/dia.

Enxaqueca

O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante 1
semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por
semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação,
intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados. A
dose total diária de topiramato recomendada na profilaxia de
enxaqueca é 100mg/dia, divididos em duas tomadas. Alguns pacientes
podem se beneficiar de uma dose diária total de 50 mg. Pacientes
receberam dose diária total de até 200mg/dia. A dose e a velocidade
de gradação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Populações especiais

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal moderada e grave podem
necessitar de uma redução de dose. É recomendada a administração de
metade da dose usual de início e de manutenção.

Hemodiálise

O topiramato é removido do plasma por hemodiálise, uma dose
suplementar de topiramato igual a aproximadamente metade da dose
diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose
suplementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao
término da hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada
dependendo das características do equipamento de diálise que
estiver sendo utilizado.

Insuficiência hepática

Topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática.

Pacientes idosos

As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos.
Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes
não tenham doença nos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Temax?

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que você se
lembrar. Porém, se você estiver perto da hora de tomar a próxima
dose, não tome a dose que você esqueceu e continue o tratamento
normalmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Precauções do Temax

Avise seu médico sobre problemas de saúde ou alergias que você
tem ou teve no passado.

Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins. Ele
deverá recomendar que você ingira muito líquido enquanto estiver se
tratando com Temax. Informe seu médico se você apresentar problemas
de visão e/ou dor nos olhos.

Interrupção do tratamento com Temax

Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou
epilepsia, as drogas antiepilépticas incluindo o Temax devem
ser gradativamente descontinuadas, para minimizar a possibilidade
de crises epilépticas ou aumento da frequência de crises
epilépticas.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Verifique sempre se você tem a quantidade necessária de comprimidos
e nunca deixe que faltem.

Nas situações onde a retirada rápida de Temax é por
solicitação médica, seu médico deverá realizar monitoração
apropriada.

Insuficiência renal

A principal via de eliminação do topiramato e seus metabólitos é
através dos rins. A eliminação pelos rins é dependente da função
renal e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal
moderada ou grave podem levar de 10 a 15 dias para atingir as
concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação
com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função
renal normal.

Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientada
pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando
efeitos colaterais), considerando-se que indivíduos sabidamente
portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais
longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose. Informe ao
seu médico se você tem ou teve problemas renais.

Hidratação

Diminuição e ausência da transpiração foram reportadas em
associação com o uso de topiramato. A diminuição da transpiração e
o aumento da temperatura corpórea podem ocorrer especialmente em
crianças jovens expostas ao calor.

A hidratação adequada durante o uso de topiramato é muito
importante. A hidratação pode reduzir o risco de pedras nos rins.
Ingerir líquidos antes e durante atividades como exercícios físicos
ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de
eventos adversos relacionados ao calor.

Transtornos do humor / Depressão

Um aumento na incidência de transtornos do humor e depressão tem
sido observado durante o tratamento com topiramato. Informe ao seu
médico se você apresentar alterações de humor ou depressão.

Ideação suicida

O uso de medicamentos para tratar a epilepsia, inclusive Temax,
aumentam o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas em
pacientes que utilizam estes medicamentos para qualquer indicação.
O mecanismo para este risco não é conhecido.

Se em algum momento você tiver pensamentos ou
comportamentos suicidas, entre em contato com seu médico
imediatamente.

Cálculos renais (nefrolitíase)

Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à
formação de cálculos renais, podem ter risco aumentado de formação
de cálculo renal e sinais e sintomas associados, tais como cólica
renal, dor renal e dor em flanco (dor na lateral do abdômen).
Fatores de risco de cálculos renais incluem antecedentes de cálculo
renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria (nível
elevado de cálcio na urina). Nenhum desses fatores de risco pode
antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento com
topiramato. Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos
associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase podem ter
um risco aumentado. Informe ao seu médico se você tem ou teve
pedras nos rins, ou se há histórico familiar de cálculo renal.

Função hepática diminuída

Temax deve ser administrado com cuidado em pacientes com
insuficiência hepática, uma vez que a depuração do topiramato pode
estar reduzida neste grupo de pacientes.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado
secundário

Uma síndrome consistindo de miopia aguda e glaucoma agudo de
ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de
topiramato. Os sintomas incluem início agudo de redução da acuidade
visual e/ou dor ocular.

Achados oftalmológicos podem incluir miopia, redução da câmara
anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão
intraocular. Midríase (dilatação da pupila) pode ou não estar
presente. Os sintomas ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês
após do início do tratamento com topiramato. Ao contrário do
glaucoma de ângulo fechado primário, que é raro em pessoas com
menos de 40 anos, o glaucoma agudo de ângulo fechado secundário
associado com topiramato tem sido relatado tanto em pacientes
pediátricos como adultos. O tratamento inclui a interrupção do
Temax, o mais rápido possível de acordo com a avaliação do médico,
e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. Estas
medidas geralmente resultam na redução da pressão intraocular.

Elevada pressão intraocular de qualquer natureza, se não for
tratada, pode acarretar em graves sequelas, incluindo perda
permanente da visão.

Informe seu médico se você apresentar problemas de visão,
redução da acuidade visual, miopia, vermelhidão e/ou dor nos
olhos.

Acidose metabólica

Hipercloremia (aumento de cloro no sangue), hiato não aniônico,
acidose metabólica (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do
intervalo de referência normal na ausência de alcalose
respiratória) estão associados ao tratamento com topiramato. A
redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento,
mas pode ocorrer ao longo da duração do tratamento. Dependendo das
condições de base, recomenda-se avaliação adequada, incluindo
níveis de bicarbonato sérico, durante o tratamento com topiramato.
Se a acidose metabólica (acidez do sangue) ocorrer e persistir,
deve-se considerar redução da dose ou interrupção do topiramato
(usando redução gradual da dose).

Suplementação nutricional

Informe seu médico se você perder peso durante o tratamento com
Temax, para que ele possa considerar a suplementação da dieta ou o
aumento da ingestão de alimentos.

Reações Adversas do Temax

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de terapia adjuvante para epilepsia em pacientes
adultos

As Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) relatadas em ≥1% dos
pacientes adultos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos,
controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia seguem
abaixo:

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Anorexia e diminuição do apetite.

Transtornos Psiquiátricos

Bradipsiquismo, transtorno de linguagem expressiva, estado
confusional, depressão, insônia, agressão, agitação, raiva,
ansiedade, desorientação e humor alterado.

Transtornos do Sistema Nervoso

Sonolência, tontura, parestesia, coordenação anormal, nistagmo,
letargia, disartria, comprometimento da memória, distúrbio de
atenção, tremor, amnésia, distúrbio do equilíbrio, hipoestesia,
tremor intencional, disgeusia (alteração do paladar),
comprometimento mental e distúrbio da fala.

Distúrbios Oftalmológicos

Diplopia (visão dupla), visão turva, e distúrbio visual.

Distúrbios Gastrintestinais

Náusea, diarreia, dor abdominal superior, constipação,
desconforto estomacal, dispepsia, boca seca e dor abdominal.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Mialgia, espasmos musculares e dor torácica
musculoesquelética.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga, irritabilidade, astenia e distúrbio da marcha.

Investigações

Perda de peso.

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em
adultos é de 200-400mg/dia.

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em
adultos é de 200-400mg/dia. As RAMs com incidência gt;5% no
intervalo de dose recomendado (200 a 400 mg/dia) em adultos em
estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante
para epilepsia em ordem decrescente de frequência incluíram
sonolência, tontura, fadiga, irritabilidade, perda de peso,
bradipsiquismo (lentificação do pensamento), parestesia
(formigamento), diplopia (visão dupla), coordenação anormal,
náusea, nistagmo, letargia, anorexia, disartria (dificuldade para
falar), visão turva, diminuição do apetite, comprometimento de
memória e diarreia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de terapia adjuvante para epilepsia em pacientes
pediátricos

As RAMs relatadas em gt;2% dos pacientes pediátricos tratados
com topiramato (2 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos,
controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são
apresentadas a seguir:

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Diminuição do apetite e anorexia.

Transtornos Psiquiátricos

Agressão, comportamento anormal, estado confusional e humor
alterado.

Transtornos do Sistema Nervoso

Sonolência, letargia, distúrbio de atenção, distúrbio do
equilíbrio, tontura e comprometimento da memória.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Epistaxe.

Distúrbios Gastrintestinais

Constipação.

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Erupção cutânea.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga, irritabilidade e distúrbio da marcha.

Investigações

Perda de peso.

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em
crianças (2-16 anos de idade) é de 5 a 9 mg/kg/dia.

As RAMs com incidência gt;5% no intervalo de dose recomendado (5
a 9 mg/kg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram
diminuição do apetite, fadiga, sonolência, letargia,
irritabilidade, distúrbio de atenção, perda de peso, agressão,
erupção cutânea, comportamento anormal, anorexia, distúrbio do
equilíbrio e constipação.

Dados dos estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia em pacientes adultos

As RAMs relatadas em ≥1% dos pacientes adultos tratados com
topiramato em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia
para epilepsia são apresentadas a seguir:

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Anemia.

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Anorexia e diminuição do apetite.

Transtornos Psiquiátricos

Depressão, ansiedade, bradipsiquismo, transtorno de linguagem
expressiva, humor depressivo, humor alterado e alterações de
humor.

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia, comprometimento da memória, disgeusia, hipoestesia,
distúrbio do equilíbrio, disartria, distúrbio cognitivo, letargia,
comprometimento mental, comprometimento das habilidades
psicomotoras, sedação e alteração de campo visual.

Distúrbios Oftalmológicos

Olho seco.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Dor de ouvido e zumbido.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Dispneia e rinorreia.

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia, parestesia oral, boca seca, gastrite, dor abdominal,
doença do refluxo gastroesofágico e sangramento gengival.

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Erupção cutânea, alopecia, prurido, hipoestesia facial e prurido
generalizado.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Espasmos musculares, artralgia e espasmos musculares
involuntários.

Distúrbios Renais e Urinários

Nefrolitíase, disúria e polaciúria.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das
Mamas

Disfunção erétil.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga, astenia e irritabilidade.

Investigações

Perda de peso.

A dose recomendada para monoterapia em adultos é de 400
mg/dia.

As RAMs que apresentaram incidência gt;5% na dose recomendada
(400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram
parestesia, perda de peso, fadiga, anorexia, depressão,
comprometimento da memória, ansiedade, diarreia, astenia, disgeusia
e hipoestesia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia em pacientes pediátricos

As RAMs relatadas em ≥2% dos pacientes pediátricos tratados com
topiramato (10 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos,
controlados e de monoterapia para epilepsia são apresentadas a
seguir:

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Diminuição do apetite.

Transtornos Psiquiátricos

Bradipsiquismo, humor alterado e depressão.

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia e distúrbio de atenção.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Vertigem.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Epistaxe.

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia e vômitos.

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Alopecia.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Pirexia e astenia.

Investigações

Perda de peso.

Circunstâncias Sociais

Dificuldade de aprendizado.

A dose recomendada para monoterapia em crianças de 10 anos ou
mais é de 400 mg/dia.

As RAMs com incidência gt;5% na dose recomendada (400 mg/dia) em
ordem decrescente de frequência incluíram perda de peso,
parestesia, diarreia, distúrbio de atenção, pirexia, e
alopecia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de profilaxia de enxaqueca em pacientes adultos

As RAMs relatadas em ≥1% dos pacientes adultos tratados com
topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de
profilaxia de enxaqueca são apresentadas a seguir.

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Anorexia e diminuição do apetite.

Transtornos Psiquiátricos

Insônia, ansiedade, distúrbio de linguagem expressiva,
depressão, humor depressivo, estado confusional, alterações de
humor, labilidade de afeto e bradipsiquismo.

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia, disgeusia, hipoestesia, distúrbio de atenção,
sonolência, comprometimento da memória, amnésia, tremor, distúrbio
do equilíbrio e comprometimento mental.

Distúrbios Oftalmológicos

Visão turva.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Zumbido.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Dispneia e epistaxe.

Distúrbios Gastrintestinais

Náusea, diarreia, boca seca, parestesia oral, constipação,
distensão abdominal, desconforto estomacal e doença do refluxo
gastroesofágico.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Espasmos musculares involuntários.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga, astenia, irritabilidade e sede.

Investigações

Perda de peso.

A dose recomendada para profilaxia de enxaqueca é de 100
mg/dia.

As RAMs com incidência gt;5% na dose recomendada (100 mg/dia) em
ordem decrescente de frequência incluíram parestesia, fadiga,
náusea, diarreia, perda de peso, disgeusia, anorexia, diminuição do
apetite, insônia, hipoestesia, distúrbio de atenção, ansiedade,
sonolência, e transtorno de linguagem expressiva.

Outros Dados de Estudos Clínicos

As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em
lt;1% dos pacientes adultos tratados com topiramato ou em qualquer
taxa em estudos clínicos abertos em pacientes adultos tratados com
topiramato são apresentadas a seguir:

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Leucopenia, linfadenopatia e trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico

Hipersensibilidade.

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite, acidose
metabólica e polidipsia.

Transtornos Psiquiátricos

Comportamento anormal, anorgasmia, apatia, choro, distração,
distúrbio no desejo sexual, disfemia, despertar precoce, humor
elevado, humor eufórico, afeto embotado, alucinação, alucinação
auditiva, alucinação visual, hipomania, insônia inicial, ausência
de fala espontânea, diminuição da libido, apatia, perda de libido,
mania, insônia de manutenção, sensação orgásmica diminuída, ataque
de pânico, distúrbio do pânico, reação de pânico, paranoia,
perseveração, distúrbio de leitura, inquietação, distúrbio do sono,
ideação suicida, tentativa de suicídio, lamento e pensamento
anormal.

Transtornos do Sistema Nervoso

Ageusia, acinesia, anosmia, afasia, apraxia, aura, sensação de
queimação, síndrome cerebelar, distúrbio do ritmo circadiano do
sono, falta de coordenação motora, crises parciais complexas,
convulsões, nível de consciência diminuído, tontura postural,
babar, disestesia, disgrafia, discinesia, disfasia, distonia,
tremor essencial, formigamento, convulsão do tipo grande mal,
hiperestesia, hipersônia, hipogeusia, hipocinesia, hiposmia,
neuropatia periférica, parosmia, sono de baixa qualidade,
pré-síncope, fala repetitiva, distúrbio sensorial, perda sensorial,
estupor (diminuição da reação aos estímulos do ambiente) e síncope,
não responsivo a estímulo.

Distúrbios Oftalmológicos

Distúrbio de acomodação, percepção de profundidade visual
alterada, ambliopia, blefarospasmo, cegueira transitória, cegueira
unilateral, glaucoma, lacrimação aumentada, midríase, cegueira
noturna, fotopsia, presbiopia, escotoma cintilante, escotoma e
acuidade visual reduzida.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Surdez, surdez neurosensorial, surdez unilateral, desconforto no
ouvido e audição comprometida.

Distúrbios Cardíacos

Bradicardia, bradicardia sinusal e palpitações.

Distúrbios Vasculares

Rubor, ondas de calor, hipotensão ortostática (pressão baixa) e
fenômeno de Raynaud.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Disfonia, dispneia exercional, congestão nasal e hipersecreção
sinusal paranasal.

Distúrbios Gastrintestinais

Desconforto abdominal, dor abdominal inferior, sensibilidade
abdominal, hálito com odor, desconforto epigástrico, flatulência,
glossodinia, hipoestesia oral, dor oral, pancreatite e
hipersecreção salivar.

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Anidrose, dermatite alérgica, eritema, erupção cutânea macular,
descoloração da pele, odor anormal da pele, rosto inchado,
urticária e urticária localizada.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Cor no flanco, fadiga muscular, fraqueza muscular e rigidez
musculoesquelética.

Distúrbios Renais e Urinários

Cálculo uretérico, cálculo urinário, hematúria, incontinência,
urgência urinária, cólica renal, dor renal e incontinência
urinária.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das
Mamas

Disfunção sexual.

Distúrbios Gerais

Calcinose, edema facial, sensação anormal, sensação de estar
bêbado, sensação de nervosismo, mal-estar, frio periférico e
lentidão.

Investigações

Bicarbonato sanguíneo diminuído, cristais presentes na urina,
teste de marcha em tandem anormal e contagem de leucócitos
diminuída.

As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em
lt;2% dos pacientes pediátricos tratados com topiramato ou em
qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes pediátricos
tratados com o topiramato apresentadas a seguir:

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Eosinofilia, leucopenia, linfadenopatia e trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico

Hipersensibilidade.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais

Acidose hiperclorêmica, hipocalemia e aumento do apetite.

Transtornos Psiquiátricos

Raiva, apatia, choro, distração, transtorno de linguagem
importante, insônia inicial, insônia, insônia de manutenção,
alterações de humor, perseveração, distúrbio do sono, ideação
suicida e tentativa de suicídio.

Transtornos do Sistema Nervoso

Distúrbio no ritmo circadiano do sono, convulsão, disartria,
disgeusia, convulsão do tipo grande mal, hipoestesia,
comprometimento mental, nistagmo, parosmia, sono de baixa
qualidade, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras
comprometidas, síncope e tremores.

Distúrbios Oftalmológicos

Diplopia (visão dupla), lacrimação aumentada e visão turva.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Dor de ouvido.

Distúrbios Cardíacos

Palpitações e bradicardia sinusal.

Distúrbios Vasculares

Hipotensão ortostática (pressão baixa).

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Congestão nasal, hipersecreção sinusal paranasal e
rinorreia.

Distúrbios Gastrintestinais

Desconforto abdominal, dor abdominal, boca seca, flatulência,
gastrite, doença do refluxo, gastroesofágico, sangramento gengival,
glossodinia, pancreatite, parestesia oral e desconforto
estomacal.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Artralgia, rigidez musculoesquelética e mialgia.

Distúrbios Renais e Urinários

Incontinência, urgência urinária e polaciúria.

Distúrbios Gerais

Sensação anormal, hipertermia, mal-estar e lentidão.

Dados Pós-Comercialização

Os eventos adversos primeiramente identificados como RAMs
durante a experiência póscomercialização com o topiramato estão a
seguir por categoria de frequência com base nas taxas de relatos
espontâneos.

Reação muito rara (lt; 1/10.000)

• – Infecções e infestações: nasofaringite;

• – Distúrbios do sangue e do sistema linfático:
  neutropenia;

• – Distúrbios do sistema imunológico: edema
  alérgico, edema conjuntival;

• – Transtornos psiquiátricos: sensação de
  desespero;

• – Distúrbios oculares: sensação anormal nos
  olhos, glaucoma de ângulo fechado, distúrbio o movimento ocular,
  edema na pálpebra, maculopatia, miopia;

• – Distúrbios respiratórios, torácicos e
  mediastinais: tosse;

• – Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo:
  eritema multiforme, edema periorbital, síndrome de Stevens-Johnson,
  necrólise epidérmica tóxica;

• – Distúrbios do tecido musculoesquelético e
  conjuntivo: inchaço articular, desconforto em membro;

• – Distúrbios renais e urinários: acidose
  tubular renal;

• – Distúrbios gerais e reações no local da
  administração: edema generalizado, doença do tipo
  gripe;

• – Investigações: aumento de peso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Temax

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Temax age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir
sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Isto pode
causar distúrbios visuais e/ou visão turva. Tais reações podem ser
potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou
operando máquinas. Certifique-se de que o medicamento não altera
seu estado de alerta antes de você dirigir, operar máquinas ou
executar tarefas que podem ser perigosas, caso você não esteja
atento.

Gravidez e Amamentação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Seu médico decidirá se você
poderá tomar Temax. Como qualquer outro anticonvulsivante, há um
risco para o feto se você estiver usando Temax durante a gravidez.
Informar ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Temax

Cada comprimido revestido de 25mg contém:

Excipientes: lactose, celulose microcristalina,
amido, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose,
dióxido de titânio, macrogol e água purificada.

Cada comprimido revestido de 50mg contém:

Excipientes: lactose, celulose microcristalina,
amido, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose,
dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo e água
purificada.

Cada comprimido revestido de 100mg contém:

Excipientes: lactose, celulose microcristalina,
amido, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose,
dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo e água
purificada.

Superdosagem do Temax

Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de Temax,
procure imediatamente o seu médico.

Os sinais e sintomas de uma dose excessiva de Temax são:
convulsão, sonolência, distúrbio da fala, visão borrada, diplopia
(visão dupla), atividade mental prejudicada, letargia, coordenação
anormal, estupor (diminuição da reação aos estímulos do ambiente),
hipotensão (pressão baixa), dor abdominal, agitação, tontura e
depressão. Acidose metabólica grave também pode ocorrer.

Se a ingestão da dose excessiva for recente, o estômago deve ser
esvaziado imediatamente por lavagem ou por indução do vômito. O
carvão ativado adsorveu o topiramato in vitro. O tratamento deve
ser de suporte. A hemodiálise é um método eficaz para a retirada do
topiramato do organismo. É importante manter a pessoa bem
hidratada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Temax

Para o proposto nesta seção, uma dose sem efeito é definida como
uma alteração ≤ 15%.

Efeitos do Topiramato (substância ativa) sobre outras
drogas antiepilépticas

A associação de Topiramato (substância ativa) a outras drogas
antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico,
fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas
no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns
pacientes, em que a adição de Topiramato (substância ativa) à
fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas
de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma isoforma
específica de uma enzima polimórfica (CYP2C19). Consequentemente
deverá ser realizada monitorização do nível plasmático de fenitoína
em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente
sinais ou sintomas clínicos de toxicidade.

Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com
epilepsia demonstrou que a associação do Topiramato (substância
ativa) à lamotrigina não apresentou efeito na concentração
plasmática de lamotrigina no estado de equilíbrio com doses de
Topiramato (substância ativa) de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a
concentração plasmática de Topiramato (substância ativa) no estado
de equilíbrio não sofreu alteração durante ou após a retirada do
tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre
Topiramato (substância ativa)

A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações
plasmáticas do Topiramato (substância ativa). A adição ou
descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com
Topiramato (substância ativa) poderá requerer um ajuste de dose
deste último. A titulação da dose deverá ser realizada de acordo
com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido
valproico não produzem mudanças clinicamente significativas nas
concentrações plasmáticas de Topiramato (substância ativa)
e, portanto, não exigem ajuste da dose do Topiramato
(substância ativa). Os resultados destas interações estão resumidos
na tabela a seguir.

↔ = sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração lt;
15%).
** = concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
↓ = diminuição das concentrações plasmáticas.
NE = não estudado.
AED = droga antiepiléptica.

Outras interações medicamentosas

Digoxina

Em um estudo de dose única, a administração concomitante de
Topiramato (substância ativa) provocou uma redução de 12% na área
sob a curva de concentração plasmática (ASC) da digoxina. A
importância clínica desta observação não foi determinada. Quando o
Topiramato (substância ativa) for associado ou descontinuado em
pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, recomenda-se
atenção à monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações
séricas de digoxina.

Anticoncepcionais orais

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntárias sadias,
com administração concomitante de contraceptivo oral combinado
contendo 1 mg de noretindrona (NET) e 35 mcg de etinilestradiol
(EE), Topiramato (substância ativa), administrado isoladamente nas
doses de 50 a 200 mg/dia, não foi associado a alterações
estatisticamente significantes na exposição média (ASC) em ambos os
componentes do contraceptivo oral. Em outro estudo, a exposição ao
etinilestradiol apresentou redução estatisticamente significante
com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%, 21% e 30% respectivamente)
quando administrado como terapia adicional em pacientes em uso de
ácido valproico. Em ambos os estudos, Topiramato (substância ativa)
(50 mg/dia a 800 mg/dia) não afetou significantemente a exposição à
noretindrona. Embora, nas doses entre 200-800 mg/dia tenha havido
uma redução dose-dependente na exposição ao etinilestradiol, nas
doses de 50-200 mg/dia, não houve alteração dose-dependente
significativa na exposição ao etinilestradiol. A significância
clínica das alterações observadas não é conhecida. A possibilidade
de redução da eficácia do contraceptivo e aumento no sangramento de
escape deve ser considerada em pacientes em uso de contraceptivos
orais combinados e Topiramato (substância ativa). Deve-se solicitar
a pacientes em uso de contraceptivos orais contendo estrogênios que
relatem qualquer alteração em seus padrões menstruais. A eficácia
contraceptiva pode ser reduzida, mesmo na ausência de sangramento
de escape.

Lítio

Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (18% para
ASC) na exposição sistêmica para o lítio durante a administração
concomitante com Topiramato (substância ativa) 200 mg/dia. Nos
pacientes com transtorno bipolar, a farmacocinética do lítio não
foi afetada durante o tratamento com Topiramato (substância ativa)
em doses de 200 mg/dia; entretanto, foi observado aumento na
exposição sistêmica (26% para ASC) depois de doses do Topiramato
(substância ativa) de até 600 mg/dia. Os níveis do lítio devem ser
monitorados quando coadministrados com Topiramato (substância
ativa).

Risperidona

Os estudos de interação droga-droga conduzidos sob condições de
dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em pacientes com
transtorno bipolar atingiram resultados similares. Quando
administrado concomitantemente com Topiramato (substância ativa) em
doses escalonadas de 100, 250 e 400 mg/dia houve uma redução na
exposição sistêmica (16% e 33% para ASC no estado de equilíbrio nas
doses de 250 e 400 mg/dia, respectivamente) de risperidona
(administrada em doses variando de 1 a 6 mg/dia). Alterações
mínimas na farmacocinética do total de partes ativas (risperidona
mais 9-hidróxirisperidona) e nenhuma alteração para
9-hidróxirisperidona foram observadas. Não houve mudança
clinicamente significativa na exposição sistêmica do total de
partes ativas da risperidona ou do Topiramato (substância ativa);
portanto, não é provável que esta interação tenha significância
clínica.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários
sadios avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da
hidroclorotiazida (25 mg a cada 24 horas) e do Topiramato
(substância ativa) (96 mg a cada 12 horas) quando administrados
isolados ou concomitantemente. Os resultados deste estudo indicaram
que a C_máx do Topiramato (substância ativa) aumentou 27%
e a ASC aumentou 29% quando a hidroclorotiazida foi associada ao
Topiramato (substância ativa). A significância clínica desta
alteração é desconhecida. A associação de hidroclorotiazida ao
tratamento com Topiramato (substância ativa) pode precisar de um
ajuste da dose do Topiramato (substância ativa). A farmacocinética
da hidroclorotiazida no estado de equilíbrio não foi influenciada
significativamente pela administração concomitante do Topiramato
(substância ativa). Os resultados laboratoriais clínicos indicaram
redução no potássio sérico após administração do Topiramato
(substância ativa) ou da hidroclorotiazida, sendo maior quando a
hidroclorotiazida e o Topiramato (substância ativa) foram
administrados em combinação.

Metformina

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários
sadios avaliou a farmacocinética da metformina e do Topiramato
(substância ativa) no estado de equilíbrio no plasma quando a
metformina foi administrada isolada e quando a metformina e o
Topiramato (substância ativa) foram administrados simultaneamente.
Os resultados do estudo indicaram que a C_máx média e a
ASC0-12 h média da metformina aumentaram em 18% e 25%,
respectivamente, enquanto que a depuração média diminuiu 20% quando
a metformina foi coadministrada com Topiramato (substância ativa).
O Topiramato (substância ativa) não afetou o T^máx da
metformina. A significância clínica do efeito do Topiramato
(substância ativa) na farmacocinética da metformina não está clara.
A depuração plasmática oral do Topiramato (substância ativa) parece
ser reduzida quando administrado com metformina. A extensão da
alteração na depuração é desconhecida. A significância clínica do
efeito da metformina na farmacocinética do Topiramato (substância
ativa) não está clara. Quando Topiramato (substância ativa) é
administrado ou retirado em pacientes tratados com metformina,
deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira para um
controle adequado do diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários
sadios avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio do
Topiramato (substância ativa) e da pioglitazona quando
administrados isolada ou concomitantemente. Uma redução de 15% na
ASC_{t, ss} de pioglitazona sem alteração na
C_máx, ss foi observada. Este achado não foi
estatisticamente significante. Além disso, reduções de 13% na
C_máx, ss e de 16% na ASC_{t, ss} do
hidróxi-metabólito ativo foram observadas, assim como uma redução
de 60% tanto na C_máx, ss como na ASC_{t, ss} do
ceto-metabólito ativo foram observadas. A significância clínica
destes achados é desconhecida. Quando Topiramato (substância ativa)
é associado ao tratamento com pioglitazona ou pioglitazona é
associada ao tratamento com Topiramato (substância ativa), deve-se
dar atenção especial à monitorização rotineira dos pacientes para
um controle adequado do diabetes.

Gliburida

Um estudo de interação droga-droga conduzido nos pacientes com
diabetes tipo 2 avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio
da gliburida (5 mg/dia) isolada e concomitantemente com Topiramato
(substância ativa) (150 mg/dia). Houve uma redução de 25% na ASC24h
da gliburida durante a administração do Topiramato (substância
ativa). A exposição sistêmica dos metabólitos ativos,
4-trans-hidróxi-gliburida (M1) e 3-cis-hidróxi-gliburida (M2),
também foram reduzidas em 13% e 15%, respectivamente. A
farmacocinética no estado de equilíbrio do Topiramato (substância
ativa) não foi afetada pela administração concomitante da
gliburida. Quando o Topiramato (substância ativa) é adicionado à
terapia da gliburida ou a gliburida é adicionada a terapia do
Topiramato (substância ativa), deve-se dar atenção especial à
monitorização rotineira dos pacientes para um controle adequado do
diabetes.

Interação com álcool e depressores do SNC

Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração
concomitante de Topiramato (substância ativa) e álcool ou outras
drogas depressoras do SNC. Recomenda-se que Topiramato (substância
ativa) não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas
ou com outros medicamentos depressores do SNC.

Outras Formas de Interação

Agentes que predispõem à nefrolitíase

Topiramato (substância ativa) pode aumentar o risco de
nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que
predispõem à nefrolitíase. Durante o tratamento com Topiramato
(substância ativa), tais agentes deverão ser evitados, uma vez que
eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação
de cálculo renal.

Ácido valproico

A administração concomitante do Topiramato (substância ativa) e
do ácido valproico foi associada com hiperamonemia com ou sem
encefalopatia nos pacientes que toleraram uma ou outra droga
isolada. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais cessaram com
a descontinuação de uma ou outra droga. Esta reação adversa não é
devido a uma interação farmacocinética.

Hipotermia, definida como queda não intencional da temperatura
corpórea para lt;35º C, foi relatada em associação com o uso
concomitante de Topiramato (substância ativa) e ácido valproico
(VPA), ambos em conjunto com hiperamonemia e na ausência de
hiperamonemia. Esse evento adverso em pacientes usando
concomitantemente Topiramato (substância ativa) e valproato pode
ocorrer após o início do tratamento com Topiramato (substância
ativa) ou após o aumento da dose diária de Topiramato (substância
ativa).

Medicamentos anticoagulantes antagonistas de vitamina
K

Respostas diminuídas do Tempo de Protrombina / Razão Normalizada
Internacional (TP / RNI) foram relatadas após administração
concomitante de Topiramato (substância ativa) com medicamentos
anticoagulantes antagonistas de vitamina K. Monitore cuidadosamente
a RNI durante administração concomitante de terapia com Topiramato
(substância ativa) e medicamentos anticoagulantes antagonistas de
vitamina K.

Estudos adicionais de interação medicamentosa
farmacocinética

Estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a farmacocinética
potencial da interação medicamentosa entre o Topiramato (substância
ativa) e outros agentes. As alterações na C_máx ou na
ASC, como resultado das interações, estão descritas a seguir. A
segunda coluna (concentração do fármaco concomitante) descreve o
que acontece com a concentração do fármaco concomitante listado na
primeira coluna quando Topiramato (substância ativa) é associado. A
terceira coluna (concentração do Topiramato (substância ativa))
menciona como a coadministração do fármaco listado na primeira
coluna modifica a concentração do Topiramato (substância
ativa).

Resumo dos resultados dos estudos clínicos adicionais de
interação medicamentosa farmacocinética

^a Os valores % são as variações na média da
C_máx ou ASC do tratamento em relação à monoterapia.
↔ = sem efeito sobre a C_máx e ASC (alteração lt; 15%) do
componente originário.
NE = não estudado.
*DEA = Des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem.
^b A ASC da flunarizina aumentou 14% em indivíduos com
uso isolado de flunarizina. O aumento na exposição pode ser
atribuído ao acúmulo durante o estado de equilíbrio.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Interação Alimentícia do Temax

Topiramato (substância ativa) pode ser administrado com ou sem
alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Ação da Substância Temax

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos em epilepsia

Os resultados de experimentações clínicas controladas
estabeleceram a eficácia de Topiramato (substância ativa)
comprimidos e Topiramato (substância ativa) cápsulas como
monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais
velhos) com epilepsia, terapia adjuvante em adultos e pacientes
pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises
convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos
pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas
com a Síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

A efetividade do Topiramato (substância ativa) como monoterapia
em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com
epilepsia recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos
randomizados, duplo-cego e de grupos paralelos. O estudo EPMN-106
foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram
um diagnóstico novo de epilepsia (de início parcial ou
generalizado) ou um diagnóstico de epilepsia recorrente enquanto
não estavam fazendo uso de drogas antiepilépticas (AEDs). Os
pacientes foram randomizados para receber o Topiramato (substância
ativa) 50 mg/dia ou o Topiramato (substância ativa) 400 mg/dia. Os
pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a
primeira crise parcial ou crise tônico-clônica generalizada, até o
término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último
paciente, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A
avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre os
grupos de dose do Topiramato (substância ativa) com respeito ao
tempo para a primeira crise parcial ou crise generalizada
tônico-clônica durante a fase duplo-cega. A comparação das curvas
da sobrevida de KaplanMeier do tempo para a primeira crise
favoreceu o Topiramato (substância ativa) 400 mg/dia sobre o
Topiramato (substância ativa) 50 mg/dia (p=0,0002, teste log-rank).
A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu
precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente
significativa tão precocemente quanto duas semanas pós-randomização
(p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação,
os pacientes no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do
Topiramato (substância ativa) de 100 mg/dia. O grupo de maior dose
também foi superior ao grupo com menor dose com respeito à
proporção dos pacientes que permaneceram sem crise convulsiva,
baseado nas estimativas de KaplanMeier, para um mínimo de 6 meses
da terapia (82,9% contra 71,4%; p = 0,005), e para um mínimo de 1
ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação das taxas
de risco para o tempo até a primeira crise convulsiva foi de 0,516
(intervalo de confiança de 95%, 0,364 a 0,733). Os efeitos do
tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva
foram consistentes ao longo dos vários subgrupos definidos pela
idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise
convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico e uso de drogas
antiepilépticas na linha de base.

No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de
15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n=48) foram
convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com
Topiramato (substância ativa) 100 mg/dia ou 1000 mg/dia. O grupo de
dose alta foi estatisticamente superior ao grupo de dose baixa para
as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose
conseguiram monoterapia comparado a 17% do grupo de baixa dose com
a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p
= 0,005). O tempo médio de retirada foi significativamente maior no
grupo de alta dose (p = 0,002). As avaliações globais do
investigador e do paciente da resposta clínica favoreceram
estatisticamente o grupo de alta dose (lt; 0,002).

No estudo EPMN-104, pacientes adultos e pediátricos (de idades
6-85 anos) com epilepsia recentemente diagnosticada (n=252) foram
randomizados em grupos de baixas-doses (25 ou 50 mg/dia) ou altas
doses (200 ou 500 mg/dia) baseado em seu peso corpóreo. No geral,
54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de
baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase
duplo-cego (p = 0,022). O grupo de alta dose também foi superior ao
grupo de baixa dose com respeito à distribuição de frequência das
crises convulsivas (p=0,008) e à diferença no tempo até a primeira
crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas
estratificadas do Topiramato (substância ativa) (p=0,015).

No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com
epilepsia recentemente diagnosticada (n = 613) foram randomizados
para receber 100 ou 200 mg/dia de Topiramato (substância ativa) ou
do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato).
Topiramato (substância ativa) foi tão eficaz quanto a carbamazepina
ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes;
os intervalos de confiança de 95% para a diferença entre os dois
grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando
que não houve diferença estatisticamente significativa entre os
grupos. Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em
relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo
tempo de retirada, proporção de pacientes livres de crises
convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.

Pacientes (n = 207; 32 com idade lt; 16 anos) que completaram a
fase duplo-cega do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão
de longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo
Topiramato (substância ativa) por 2 a 5 anos. Nestes estudos, a
eficácia mantida foi demonstrada com administração de longo prazo
de Topiramato (substância ativa) como monoterapia. Não houve
mudança significativa na dose durante o período de extensão e
nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia de Topiramato
(substância ativa) diminuiu com exposição continuada.

Terapia com adição de Topiramato (substância
ativa)

Estudo controlado em pacientes com Crises Convulsivas de
Início Parcial

Adultos com Crises Convulsivas de Início
Parcial

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adicional para adultos com crises convulsivas de início parcial foi
estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados,
duplo-cegos, controlados por placebo, dois comparando diversas
doses do Topiramato (substância ativa) e do placebo e quatro
comparando uma única dose com placebo em pacientes com um histórico
de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização
secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) em adição aos comprimidos de
Topiramato (substância ativa) ou placebo. Em cada estudo, os
pacientes foram estabilizados em doses ótimas de suas concomitantes
AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas. Os
pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de
crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização
secundária, durante a fase basal (12 crises convulsivas para a fase
12 semanas, 8 para a fase basal 8 semanas, ou 3 para a fase basal
de 4 semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou a
uma dose específica de Topiramato (substância ativa) comprimidos
além do seu outro antiepiléptico.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a
droga ativa começando com 100 mg por dia; a dose foi então
aumentada por incrementos de 100 ou 200 mg/dia semanalmente ou em
semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a
menos que a intolerância impedisse os aumentos. No sexto estudo
(119), doses iniciais de 25 ou 50 mg/dia do Topiramato (substância
ativa) foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50
mg/dia até que a dose alvo de 200 mg/dia fosse atingida. Após a
titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8, ou 12 semanas
de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada
dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são
apresentadas na Tabela 1.

Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos com Crises
Convulsivas de Início Parcial

A efetividade do Topiramato (substância ativa) como um
tratamento adjuvante para pacientes pediátricos de 2-16 anos com
crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em um estudo
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo,
comparando Topiramato (substância ativa) e o placebo nos pacientes
com uma história de crises convulsivas de início parcial com ou sem
generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além dos comprimidos de Topiramato
(substância ativa) ou placebo. Neste estudo, os pacientes foram
estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos
concomitantes durante a fase basal de 8 semanas. Os pacientes que
experimentaram ao menos seis crises convulsivas de início parcial,
com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram
atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topiramato
(substância ativa) comprimidos em adição a suas outras AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25
ou 50 mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150 mg/dia em
semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400 mg/dia
baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg
fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos.
Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de
estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva
Tônico-Clônica Generalizada Primária

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adjuvante para crise convulsiva tônico-clônica generalizada
primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi
estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplocego,
controlado por placebo, comparando uma única dosagem do Topiramato
(substância ativa) e do placebo.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além do Topiramato (substância ativa)
ou placebo. Os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de
seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase basal de 8
semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três crises
convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias durante a fase
basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou
Topiramato (substância ativa) além do seu outro AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50
mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a
150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400
mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6
mg/kg por dia fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse
os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de
12-semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome de
Lennox-Gastaut

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adjuvante para crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut
foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dose do
Topiramato (substância ativa) com o placebo em pacientes de dois
anos de idade ou mais velhos.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além de Topiramato (substância ativa)
ou placebo. Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises
por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em doses
ótimas de suas AEDs concomitantes durante a fase basal de quatro
semanas. Acabando a fase basal, os pacientes foram atribuídos de
forma randomizada ao placebo ou Topiramato (substância ativa) além
de suas outras AEDs. A droga ativa foi titulada começando a 1
mg/kg/dia por semana; a dose foi então aumentada para 3 mg/kg/dia
por uma semana e depois para 6 mg/kg/dia. Após a titulação, os
pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização. As
medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem
de “drop attack” (queda brusca sem perda de consciência) e uma
avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.

Em todos os estudos com adição de Topiramato (substância ativa)
(“add-on”) foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da
condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais
medianas nas taxas de crise convulsiva e as taxas de respondedores
(fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de
tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como
descrito acima, uma melhora global na severidade da crise
convulsiva foi avaliada também nos estudos em Lennox-Gastaut.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em estudo duplo-cego,
placebo-controlado, “add-on” de crises epilépticas

Comparação com o placebo:
^a p = 0,080;
^b p lt; 0,010;
^c p lt; 0,001;
^d p lt; 0,050;
^e p = 0,065;
^f p lt; 0,005;
^g p = 0,071;
^h % Redução Mediana e % respondedores são relatadas por
crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária;
ⁱ % Redução Mediana e % respondedores são relatadas para
“drop attack”, por exemplo, crise tônica ou atônica;
^j Porcentagem de pacientes que apresentaram melhora
mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base;
* Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no
protocolo (lt; 9,3 mg/kg/dia) foram baseados no peso pacientes para
aproximar a de 6 mg/kg por dia, esta dosagem corresponde à dosagem
em mg/dia de 125, 175, 225, e 400 mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do
Topiramato (substância ativa) nestes estudos não mostraram
diferença em função do gênero, etnia, idade, taxa basal de crise
convulsiva, ou do antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca

O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia de
Topiramato (substância ativa) na profilaxia da enxaqueca incluiu
dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos,
controlados por placebo, de grupos paralelos conduzidos na América
do Norte (MIGR-001 e MIGR-002). O desfecho primário de eficácia foi
a redução de frequência de cefaleias na enxaqueca, medida pela
mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca da fase basal para
a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com
Topiramato (substância ativa) comparado ao placebo na população com
intenção de tratamento (ITT).

Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar
doses de Topiramato (substância ativa) 50 (N=233), 100 (N=244) e
200 mg/dia (N=228), mostraram uma redução percentual mediana no
período de enxaqueca médio mensalmente medido de 35%, 51% e 49%,
respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo (N=229). As
doses de 100 e 200 mg/dia de Topiramato (substância ativa) foram
estatisticamente melhores do que o placebo. De maneira especial,
27% dos pacientes que receberam Topiramato (substância ativa) 100
mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na frequência de
enxaquecas, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de
redução.

Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que
Topiramato (substância ativa) 100 mg/dia foi comparável em termos
de eficácia ao propranolol 160 mg/dia. Não houve diferenças
estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho
primário de eficácia.

Referências

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placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial
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placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial
epilepsy using 600-, 800-, and 1,000-mg daily dosages. Neurology
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11. Y1: Sharief M, Viteri C, Ben-Menachem E, et al. Double-blind,
placebo-controlled study of topiramate in patients with refractory
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treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia 1996;
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14.MIGR-001: Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, et al. Topiramate
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16.MIGR-003: Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlof C, et al. Topiramate
in migraine prophylaxis – results from a placebo-controlled trial
with propranolol as an active control. J Neurol 2004;
251(8):943-950.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacocinéticas

As formulações em comprimido e cápsula são bioequivalentes.

Em comparação ao perfil farmacocinético de outras drogas
antiepilépticas, o Topiramato (substância ativa) apresenta uma
meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração
predominantemente renal, ausência de ligação significante a
proteínas e de metabólitos ativos clinicamente significantes.

O Topiramato (substância ativa) não é um indutor potente de
enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser
administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de
rotina de níveis plasmáticos. Em estudos clínicos, não houve
relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou
eventos adversos.

Absorção

O Topiramato (substância ativa) é rapidamente e bem absorvido.
Após a administração oral de 100 mg de Topiramato (substância
ativa) a voluntários sadios, o pico médio de concentração
plasmática (C_máx) foi de 1,5 µg/mL, obtido num período
de 2 a 3 horas (T_máx). Com base na recuperação da
radioatividade na urina, a extensão média de absorção de uma dose
oral de 100 mg de Topiramato (substância ativa) marcado com 14C foi
de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do Topiramato (substância
ativa) não é afetada de forma clinicamente significante pela
ingestão de alimentos.

Distribuição

A ligação de Topiramato (substância ativa) à proteínas
plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade
de ligação do Topiramato (substância ativa) aos eritrócitos,
saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 µg/mL. O volume
de distribuição variou de forma inversamente proporcional à
dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55
L/kg, para uma única dose entre 100 a 1.200 mg. Um efeito do gênero
sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em
mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi
atribuída à maior porcentagem de gordura corpórea em pacientes do
sexo feminino, sem consequência clínica.

Biotransformação

Em voluntários sadios, o Topiramato (substância ativa) não sofre
biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado
em até 50% em uso adicional com indutores reconhecidos de enzimas
relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos,
formados por hidroxilação, hidrólise e glicuronidação, foram
identificados, caracterizados e isolados no plasma, urina e fezes
de humanos. Cada metabólito representa menos de 3% da
radioatividade total excretada após a administração do Topiramato
(substância ativa) marcado com 14C. Dois metabólitos, que conservam
a maior parte da estrutura química do Topiramato (substância
ativa), foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade
anticonvulsivante.

Eliminação

Em humanos, a principal via de eliminação do Topiramato
(substância ativa) inalterado e de seus metabólitos é a renal (no
mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de Topiramato
(substância ativa) marcado com 14C foi excretada inalterada na
urina, em quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100
mg de Topiramato (substância ativa), duas vezes ao dia, a depuração
renal média foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min,
respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal do
Topiramato (substância ativa). Este achado é comprovado por estudos
conduzidos em ratos, onde o Topiramato (substância ativa) foi
associado à probenecida, tendo sido observado um aumento
significante da depuração renal do Topiramato (substância ativa).
De modo geral, a depuração plasmática do Topiramato (substância
ativa) em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a
administração oral.

O Topiramato (substância ativa) apresenta baixa variação
interindividual nas concentrações plasmáticas e, portanto,
apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do
Topiramato (substância ativa) é linear, com a depuração plasmática
permanecendo constante e a área sob a curva de concentração
plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma
faixa posológica de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes
com função renal normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a
administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao
dia, a voluntários sadios, a C_máx média foi de 6,76
mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática média após a
administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de Topiramato
(substância ativa), duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21
horas.

Uso com outras drogas antiepiléticas (AEDs)

O uso concomitante de Topiramato (substância ativa), em doses
múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou
carbamazepina, demonstrou aumentos proporcionais à dose nas
concentrações plasmáticas do Topiramato (substância ativa).

Populações especiais

Insuficiência Renal

As depurações plasmática e renal do Topiramato (substância
ativa) diminuíram em pacientes com insuficiência renal moderada e
severa (CL_CR lt; 70 mL/min). Como resultado,
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio mais elevadas são
esperadas para uma determinada dose de Topiramato (substância
ativa) administrada, em pacientes com insuficiência renal, em
comparação às obtidas em pacientes com função renal normal.
Adicionalmente, pacientes com insuficiência renal irão necessitar
de um tempo maior para atingir o estado de equilíbrio em cada dose.
Em pacientes com insuficiência renal moderada e severa, é
recomendada a administração de metade da dose usual de início e de
manutenção. 

O Topiramato (substância ativa) pode ser removido do plasma, com
eficácia, por hemodiálise. Um período prolongado de hemodiálise
pode provocar queda da concentração de Topiramato (substância
ativa) a níveis abaixo dos necessários para manter o efeito contra
as crises. Para evitar quedas rápidas na concentração plasmática de
Topiramato (substância ativa) durante a hemodiálise, uma dose
suplementar de Topiramato (substância ativa) pode ser requerida. O
ajuste real deve levar em consideração: 1) a duração do período de
diálise, 2) a taxa de depuração do sistema de diálise a ser
utilizado, e 3) a depuração renal efetiva de Topiramato (substância
ativa) no paciente em diálise.

Idosos

A depuração plasmática do Topiramato (substância ativa)
permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença
renal subjacente.

Insuficiência Hepática

A depuração plasmática do Topiramato (substância ativa) diminuiu
numa média de 26% em pacientes com insuficiência hepática moderada
a severa. Portanto, o Topiramato (substância ativa) deve ser
administrado com cautela em pacientes com insuficiência
hepática.

Crianças de até 12 anos de idade

A farmacocinética do Topiramato (substância ativa) é linear
tanto em crianças, como em adultos em terapia “add on”, com taxa de
depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de
equilíbrio com aumentos proporcionais à dose. No entanto, crianças
têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta.
Consequentemente, concentrações plasmáticas de Topiramato
(substância ativa) para a mesma dose em mg/kg podem ser menores em
crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos,
drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Propriedades Farmacodinâmicas

O Topiramato (substância ativa) é classificado como
monossacarídeo sulfamato-substituído. O mecanismo preciso pelo qual
o Topiramato (substância ativa) exerce seus efeitos
anti-convulsivante e na profilaxia da enxaqueca é desconhecido.
Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios
identificaram três propriedades que podem contribuir para a
eficácia antiepiléptica do Topiramato (substância ativa).
Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização
contínua de neurônios foram bloqueados temporariamente pelo
Topiramato (substância ativa), sugerindo um bloqueio dos canais de
sódio dependentes de voltagem. O Topiramato (substância ativa)
aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA)
ativa receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA de
induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que o Topiramato
(substância ativa) potencializa a atividade desse neurotransmissor
inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista
benzodiazepínico e o Topiramato (substância ativa) não aumentou a
duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos
que modulam receptores GABAA.

Como o perfil antiepiléptico do Topiramato (substância ativa)
difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um
subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O Topiramato
(substância ativa) antagoniza a capacidade do cainato em ativar o
subtipo AMPA/cainato (ácido
alfa-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor
aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito
aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de
receptor NMDA. Estes efeitos do Topiramato (substância ativa) são
dependentes da concentração, em uma faixa de 1 mcM a 200 mcM, com
atividade mínima observada entre 1mcM e 10 mcM.

Além disso, o Topiramato (substância ativa) inibe algumas
isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito
mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da
anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da
atividade antiepiléptica do Topiramato (substância ativa).

Em estudos experimentais, o Topiramato (substância ativa)
apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em
crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de
epilepsia em roedores (MES), que incluem crises tônicas e crises
semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia espontânea
(SER), e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento
da amígdala ou isquemia global. O Topiramato (substância ativa) é
apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas
induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista de receptor
GABAA.

Estudos realizados em camundongos submetidos à administração
concomitante de Topiramato (substância ativa) e carbamazepina ou
fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica,
enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade
anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de
uso adicional, não foi verificada nenhuma correlação entre
concentrações plasmáticas de vale do Topiramato (substância ativa)
e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em
humanos.

Para a monoterapia em pacientes recém diagnosticados com
epilepsia ou para conversão à monoterapia em pacientes com
epilepsia, a ação terapêutica foi observada dentro de duas semanas
de tratamento.

Na terapia adjuvante em adultos e crianças com convulsões
parciais ou generalizadas tônico-clônicas, a ação terapêutica foi
observada nas primeiras quatro semanas de tratamento. Para a
profilaxia de enxaqueca em adultos, a ação terapêutica foi
observada dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Dados pré-clínicos de segurança

A exposição aguda e em longo prazo ao Topiramato (substância
ativa) foi bem tolerada em camundongos, ratos, cães e coelhos.
Hiperplasia das células epiteliais gástricas foi observada apenas
em roedores e foi reversível em ratos após 9 semanas sem
tratamento.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os tumores de músculo liso originados na bexiga urinária foram
observados apenas em camundongos (doses orais até 300 mg/kg por 21
meses) e parecem ser exclusivos para a espécie. Uma vez que não
existe contraprova em humanos, eles não foram considerados
clinicamente relevantes. Tais achados não ocorreram no estudo
de carcinogenicidade em ratos (doses orais até 120 mg/kg/dia
por 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos do
Topiramato (substância ativa) observados nestes estudos podem estar
relacionados com a indução fraca de enzimas de metabolização de
drogas ou inibição fraca da anidrase carbônica.

Em uma bateria de testes de mutagenicidade “in vitro” e
“in vivo”, o Topiramato (substância ativa) não demonstrou
potencial genotóxico.

Fertilidade

Apesar da toxicidade materna e paterna com apenas 8 mg/kg/dia,
nenhum efeito foi observado sobre a fertilidade em ratos machos ou
fêmeas com até 100 mg/kg/dia.

Toxicologia reprodutiva e de
desenvolvimento

Em estudos pré-clínicos, o Topiramato (substância ativa)
apresentou efeitos teratogênicos nas espécies estudadas
(camundongos, ratos e coelhos). Em camundongos, os pesos e a
ossificação dos fetos foram reduzidos com 500 mg/kg/dia em
associação com toxicidade materna. Os números gerais de malformação
fetal em camundongo estavam aumentados para todos os grupos
tratados com o fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia), mas nenhuma
diferença significante ou relação doseresposta foram observadas
para as malformações globais ou específicas, sugerindo que outros
fatores, tais como toxicidade materna, podem estar envolvidos.

Em ratos, toxicidade materna e embrio-fetal (pesos reduzidos
e/ou ossificação do esqueleto) relacionada à dose foram observadas
para 20 mg/kg/dia com efeitos teratogênicos (defeitos de membros e
dedos) em 400 mg/kg/dia e acima. Em coelhos, toxicidade materna
relacionada à dose foi observada com 10 mg/kg/dia, com toxicidade
embrio-fetal (letalidade aumentada) com 35 mg/kg/dia e efeitos
teratogênicos (malformações de costela e vertebral) com 120
mg/kg/dia. Os efeitos teratogênicos observados em ratos e coelhos
foram semelhantes àqueles observados com inibidores da anidrase
carbônica, os quais não foram associados à malformação em
humanos.

Os efeitos sobre o crescimento também foram indicados pelos
pesos menores ao nascimento e durante a lactação para filhotes de
ratas tratadas com 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e a
lactação. Em ratos, o Topiramato (substância ativa) cruza a
barreira placentária.

Em ratos jovens, a administração oral diária de Topiramato
(substância ativa) em doses até 300 mg/kg/dia durante o período de
desenvolvimento correspondendo à infância e adolescência resultou
em toxicidade semelhante àquela em animais adultos (consumo
reduzido de ração com ganho de peso reduzido, hipertrofia
hepatocelular centrolobular e hiperplasia urotelial leve na bexiga
urinária). Não houve efeitos relevantes sobre o crescimento (tíbia)
ou densidade mineral (fêmur) de ossos longos, desenvolvimento
pré-desmame e reprodutivo, desenvolvimento neurológico (incluindo
avaliações da memória e do aprendizado), acasalamento e fertilidade
ou parâmetros de histerotomia.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

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