Sildara Bula

Sildara

Para que este medicamento seja eficaz, é necessário estímulo
sexual.

Contraindicação do Sildara

O uso do citrato de sildenafila está contraindicado a pacientes
com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer
componente da fórmula.

Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito
hipotensor dos nitratos de uso agudo e crônico, estando, portanto,
contraindicada a administração a pacientes que estejam usando
concomitantemente qualquer forma doadora de óxido nítrico,
nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos; tanto os de uso
frequente quanto os de uso intermitente.

A coadministração de inibidores da PDE5, incluindo sildenafila,
com estimuladores da guanilato ciclase, tais como riociguate, está
contraindicada, uma vez que pode potencialmente levar a hipotensão
sintomática.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
em tratamento com medicamentos que contenham qualquer forma doadora
de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos
orgânicos.

Este medicamento é contraindicado para uso por
mulheres.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos.

Como usar o Sildara

Você deve tomar citrato de sildenafila por via oral (pela
boca).

Uso em Adultos

50mg em dose única, administrada quando necessário e
aproximadamente 1 hora antes da relação sexual.

De acordo com a eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser
aumentada para uma dose máxima recomendada de 100mg ou diminuída
para 25mg. A dose máxima recomendada é de 100mg.

A frequência máxima recomendada de citrato de sildenafila é de 1
vez ao dia.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal leve a moderada (clearance de creatinina = 30 –
80mL/min). Uma vez que o clearance da sildenafila é
reduzido em pacientes com insuficiência renal grave
(clearance de creatinina lt; 30mL/min), uma dose de 25mg
deve ser considerada.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em
pacientes com insuficiência hepática (classe A ou B
de Child-Pugh) (por ex.: cirrose), uma dose de 25mg
deve ser considerada. A farmacocinética da sildenafila
em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de
Child-Pugh) não foi estudada.

Uso em pacientes que utilizam outras
medicações

Considerando a extensão da interação em pacientes em tratamento
concomitante com sildenafila e ritonavir, recomenda-se não exceder
a dose única máxima de 25mg de sildenafila em um período de 48
horas. Uma dose inicial de 25mg deve ser considerada em
pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores da
CYP3A4 (por ex.: eritromicina, saquinavir,
cetoconazol, itraconazol).

A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão
postural, o paciente deve estar estável durante a terapia com
α-bloqueadores antes de iniciar o tratamento com sildenafila.
Além disso, deve-se considerar a menor dose de sildenafila para
iniciar a terapia.

Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito
hipotensor dos nitratos. Portanto, a administração a pacientes que
fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico ou nitratos sob
qualquer forma, é contraindicada.

Uso em Crianças

O citrato de sildenafila não é indicado para o uso em crianças
(lt; 18 anos).

Uso em Idosos

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Sildara

O conhecimento da história clínica e a realização de um exame
físico completo são necessários para se diagnosticar a
disfunção erétil, determinar as prováveis causas e identificar o
tratamento adequado.

Existe um grau de risco cardíaco associado à atividade sexual.
Portanto, os médicos podem considerar uma avaliação da condição
cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem qualquer
tratamento para a disfunção erétil.

Os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser
utilizados em homens para os quais a atividade sexual esteja
desaconselhada.

Foram relatados eventos cardiovasculares graves
pós-comercialização, incluindo infarto do miocárdio, morte súbita
cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque
isquêmico transitório em associação temporal com o uso de
citrato de sildenafila para a disfunção erétil.

A maioria, mas não todos os pacientes, tinham fatores de
risco cardiovascular pré-existente. Foi relatado que muitos desses
eventos ocorreram durante ou logo após a atividade sexual e
poucos foram relatados com ocorrência logo após o uso de citrato de
sildenafila sem atividade sexual.

Relatou-se que outros ocorreram horas ou dias após o uso de
citrato de sildenafila e atividade sexual. Não é possível
determinar se esses eventos estão relacionados diretamente
ao uso de citrato de sildenafila, à atividade sexual, a
pacientes com doença cardiovascular de base, à
combinação desses fatores ou outros fatores.

Nos estudos clínicos, foi demonstrado que a sildenafila tem
propriedades vasodilatadoras sistêmicas que resultam em uma
diminuição transitória na pressão sanguínea.

Este resultado traz pouca ou nenhuma consequência para a maioria
dos pacientes. Entretanto, antes da sildenafila ser prescrita, os
médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com
alguma doença pré-existente poderiam ser afetados de maneira
adversa por esse efeito vasodilatador, especialmente quando em
combinação com a atividade sexual.

Pacientes que têm alta susceptibilidade a vasodilatadores
incluem aqueles que apresentam obstrução do fluxo de saída do
ventrículo esquerdo (por ex., estenose aórtica, cardiomiopatia
hipertrófica obstrutiva) ou aqueles com uma síndrome rara de
atrofia de múltiplos sistemas, se manifestando como um
controle autônomo da pressão sanguínea gravemente comprometida.

Neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), uma
condição rara e uma causa da diminuição ou perda da visão, foi
raramente relatada na pós-comercialização com o uso de todos os
inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes
pacientes apresentava fatores de risco como baixa taxa de
disco óptico (‘crowded disc‘), idade superior a 50
anos, diabetes, hipertensão, doença arterial
coronariana, hiperlipidemia e tabagismo.

Um estudo observacional avaliou se o uso recente de inibidores
de PDE5, como classe, foi associado ao início agudo de NAION. Os
resultados sugerem um aumento aproximado de duas vezes no
risco de NAION dentro de 5 meia vidas de uso do inibidor de PDE5.
Com base na literatura publicada, a incidência anual de NAION
é de 2,5-11,8 casos por 100.000 homens com idade ≥50 por ano
na população geral.

No caso de perda repentina da visão, os pacientes devem ser
advertidos a interromper o uso de sildenafila e consultar um médico
imediatamente.

Os indivíduos que já apresentaram NAION têm risco aumentado de
recorrência. Portanto, os médicos devem discutir esse risco
com esses pacientes e se eles podem ser adversamente afetados pelo
uso de inibidores de PDE5. Os inibidores de PDE5, incluindo a
sildenafila, devem ser usados com cautela nesses pacientes
e apenas quando os benefícios antecipados superarem os
riscos.

Recomenda-se cautela na administração concomitante de
sildenafila em pacientes recebendo α-bloqueadores, pois a
coadministração pode levar à hipotensão sintomática em alguns
poucos indivíduos suscetíveis. A fim de diminuir o potencial
de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar
estável hemodinamicamente durante a terapia com α-bloqueadores
antes de iniciar o tratamento com sildenafila.

Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a
terapia. Além do mais, o médico deve alertar o que o paciente deve
fazer caso ele apresente sintomas de hipotensão postural.

Uma minoria dos pacientes que têm retinite pigmentosa
hereditária apresenta alterações genéticas das fosfodiesterases da
retina. Não existem informações relativas à segurança da
administração de citrato de sildenafila a pacientes com
retinite pigmentosa, portanto, citrato de sildenafila deve ser
administrado com precaução a esses pacientes.

Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a
sildenafila potencializa o efeito antiagregante do nitroprussiato
de sódio (um doador de óxido nítrico). Não existem informações
relativas à segurança da administração de citrato de
sildenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou com úlcera
péptica ativa.

Por esse motivo, o citrato de sildenafila deve ser administrado
com precaução a esses pacientes.

Os agentes para tratamento da disfunção erétil devem ser
utilizados com precaução em pacientes com deformações anatômicas do
pênis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de
Peyronie) ou em pacientes com condições que possam
predispô-los ao priapismo (tais como anemia falciforme,
mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções prolongadas e priapismo foram relatados com sildenafila
em experiências pós-comercialização. Em caso de persistência de
ereção por mais do que 4 horas, o paciente deve procurar
atendimento médico imediatamente. Se não for tratado
imediatamente, o priapismo pode resultar em danos teciduais e
impotência permanente.

A segurança e a eficácia das associações de citrato de
sildenafila com outros inibidores de PDE5 ou outros tratamentos
para hipertensão arterial pulmonar (HAP) que contenham sildenafila,
ou outros tratamentos para disfunção erétil não foram
estudadas. Portanto, o uso dessas associações não é
recomendado.

Diminuição repentina ou perda de audição foram relatadas em
pequeno número de pacientes na póscomercialização e em estudos
clínicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a
sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de
risco para diminuição repentina ou perda de audição.

Não foi identificada relação causal entre o uso de inibidores de
PDE5 e diminuição repentina ou perda de audição. Em caso de
diminuição repentina ou perda de audição, os pacientes devem ser
advertidos a interromper o uso de sildenafila e a consultarem
imediatamente um médico.

Fertilidade, gravidez e lactação

O citrato de sildenafila não está indicado para o uso em
mulheres.

Não foi encontrado efeito teratogênico, diminuição da
fertilidade ou eventos adversos no desenvolvimento peri/pós-natal
em ratos e coelhos após administração oral de sildenafila.

Não existem estudos adequados e bem controlados da sildenafila
em mulheres grávidas e lactantes.

Efeitos na habilidade de dirigir e de operar
máquinas

Não foi estudado o efeito de citrato de sildenafila sobre a
habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Reações Adversas do Sildara

Os eventos adversos foram, em geral, transitórios e de natureza
leve a moderada.

Em estudos de dose fixa, a incidência de alguns eventos adversos
aumentou com a dose.

A natureza dos eventos adversos em estudos de dose flexível, que
refletem de forma mais adequada o regime posológico recomendado,
foi semelhante àquela observada nos estudos de dose fixa. As
reações adversas mais comumente relatadas foram cefaleia e
rubor.

Reações adversas por Classe de Sistema de Órgãos (SOC) e
categoria de frequência CIOMS (Council for International
Organizations of Medical Sciences
) listada por ordem
decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de
frequência e SOC

*Reação adversa identificada
pós-comercialização.

Nas doses acima da variação de dose recomendada, eventos
adversos foram semelhantes àqueles detalhados acima, mas foram
relatados com mais frequência.

Após a análise de estudos clínicos duplo-cegos,
placebo-controlados, envolvendo mais de 700 pessoas-ano só
utilizando placebo e mais de 1300 pessoas-ano tratadas com
sildenafila, observou-se que não há diferenças na taxa de
incidência de infarto do miocárdio ou a taxa de mortalidade
cardiovascular em pacientes tratados com sildenafila comparados
àqueles recebendo placebo. A taxa de incidência de infarto do
miocárdio foi de 1,1 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo
tanto placebo quanto sildenafila.

E a taxa de incidência de mortalidade cardiovascular foi de 0,3
por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto
sildenafila.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Sildara

50 mg e 100 mg

Efeitos de outros medicamentos sobre o citrato de
Citrato de Sildenafila (substância ativa)

Estudos in vitro:

O metabolismo da Citrato de Sildenafila (substância ativa) é
mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4
(via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, inibidores dessas
isoenzimas podem reduzir o clearance da Citrato de
Sildenafila (substância ativa) e os indutores podem aumentá-lo.

Estudos in vivo:

Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos
clínicos indicaram uma diminuição do clearance da Citrato de
Sildenafila (substância ativa) quando coadministrada com inibidores
do citocromo CYP3A4 (tais como o cetoconazol, eritromicina ou
cimetidina).

A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um
inibidor CYP3A4 não específico, causou um aumento de 56% na
concentração plasmática da Citrato de Sildenafila (substância
ativa), quando coadministrada com citrato de Citrato de Sildenafila
(substância ativa) 50 mg a voluntários sadios.

Quando uma dose única de 100 mg de citrato de Citrato de
Sildenafila (substância ativa) foi administrada com eritromicina,
um inibidor moderado do CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2
vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposição
sistêmica à Citrato de Sildenafila (substância ativa) (AUC). Além
disso, a coadministração de Citrato de Sildenafila (substância
ativa) (100 mg em dose única) e saquinavir (um inibidor da protease
HIV), que também é um inibidor do CYP3A4, no estado de equilíbrio
(1200 mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na
Cmáx e de 210% na AUC da Citrato de Sildenafila
(substância ativa). A Citrato de Sildenafila (substância ativa) não
afetou a farmacocinética do saquinavir. Espera-se que inibidores
mais potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o
itraconazol, apresentem efeitos maiores.

A coadministração de Citrato de Sildenafila (substância ativa)
(100 mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease HIV),
que também é um potente inibidor do citocromo P450, no estado
de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia), resultou em um
aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx na Citrato de
Sildenafila (substância ativa) e de 1000% (11 vezes) na
AUC plasmática da Citrato de Sildenafila (substância ativa).
Após 24 horas, os níveis de Citrato de Sildenafila (substância
ativa) no plasma ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL,
comparados a aproximadamente 5 ng/mL quando a Citrato de
Sildenafila (substância ativa) foi administrada sozinha. Este dado
é consistente com os efeitos marcantes do ritonavir em um espectro
variado de substratos do citocromo P450. A Citrato de Sildenafila
(substância ativa) não apresentou qualquer efeito sobre a
farmacocinética do ritonavir.

Quando a dose de Citrato de Sildenafila (substância ativa) foi
administrada, conforme recomendação, em pacientes
recebendo inibidores potentes do citocromo CYP3A4, a
concentração plasmática máxima de Citrato de Sildenafila
(substância ativa) livre não foi superior a 200 nM em todos os
indivíduos avaliados, e foram consistentemente bem toleradas.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de
alumínio) não afetam a biodisponibilidade de citrato de Citrato de
Sildenafila (substância ativa).

Em um estudo com voluntários saudáveis do sexo masculino, a
coadministração do antagonista de endotelina bosentana (um indutor
do CYP3A4 [moderado], CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19)
no estado de equilíbrio (125 mg, duas vezes por dia) com
Citrato de Sildenafila (substância ativa) no estado de equilíbrio
(80 mg, três vezes por dia) resultou em uma redução de 62,6% e
55,4% na AUC e na Cmáx da Citrato de Sildenafila
(substância ativa), respectivamente. A Citrato de Sildenafila
(substância ativa) aumentou a AUC e a Cmáx do bosentana
em 49,8% e 42%, respectivamente. Espera-se que a administração
concomitante de indutores potentes do CYP3A4, como a rifampicina,
cause reduções ainda maiores nas concentrações plasmáticas da
Citrato de Sildenafila (substância ativa).

Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos
clínicos não demonstraram qualquer efeito da medicação concomitante
sobre a farmacocinética da Citrato de Sildenafila (substância
ativa), quando essas medicações foram agrupadas da seguinte forma:
inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina),
inibidores do citocromo CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos
da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos),
tiazidas e diuréticos relacionados, inibidores da enzima conversora
de angiotensina (IECA) e bloqueadores de canais de cálcio. A AUC do
metabólito ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em
62% por diuréticos de alça e poupadores de potássio e 102% pelos
beta-bloqueadores não específicos. Não se espera que estes efeitos
sobre o metabólito tenham consequências clínicas.

Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências
sobre o efeito da azitromicina (500 mg diários, por 3 dias) na AUC,
Cmáx, Tmáx, constante da taxa de eliminação
ou na meia-vida da Citrato de Sildenafila (substância ativa) ou de
seu principal metabólito circulante.

Efeitos do citrato de Citrato de Sildenafila (substância
ativa) sobre outros medicamentos

Estudos in vitro:

A Citrato de Sildenafila (substância ativa) é um fraco inibidor
das isoformas do citocromo P450, isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 e 3A4 (IC50 gt; 150 μM). Uma vez que o pico de
concentração plasmática da Citrato de Sildenafila (substância
ativa) é de aproximadamente 1 μM após as doses recomendadas, é
improvável que este medicamento altere o clearance dos
substratos dessas isoenzimas.

Estudos in vivo:

Foi demonstrado que citrato de Citrato de Sildenafila
(substância ativa) potencializa o efeito hipotensor da terapêutica
com nitratos, tanto de uso agudo quanto crônico. Portanto, o uso de
qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos ou nitritos
orgânicos, de uso regular ou intermitente com este medicamento, é
contraindicado.

Em 3 estudos específicos de interação fármaco-fármaco, o
α-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a Citrato de Sildenafila
(substância ativa) (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados
simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostática benigna
(HPB) estável em tratamento com doxazosina. Foi observado, nesta
população de estudo, que as reduções adicionais médias da pressão
sanguínea na posição supina foi de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, e
as reduções adicionais médias da pressão sanguínea em pé foi de 6/6
mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando a Citrato
de Sildenafila (substância ativa) é coadministrada com doxazosina
em pacientes estáveis em terapia com doxazosina, houve relatos
infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensão postural
sintomática. Estes relatos incluíram tontura e sensação de cabeça
vazia, mas sem desmaio.

A coadministração de Citrato de Sildenafila (substância ativa) a
pacientes em terapia com α-bloqueadores pode levar à hipotensão
sintomática em alguns poucos indivíduos suscetíveis.

Não foi demonstrada interação significativa quando a Citrato de
Sildenafila (substância ativa) (50 mg) foi coadministrada com a
tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), sendo que ambas são
metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.

O citrato de Citrato de Sildenafila (substância ativa) (100 mg)
não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores
da protease HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do
citocromo CYP3A4.

O citrato de Citrato de Sildenafila (substância ativa) em estado
de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de
49,8% na AUC do bosentana e um aumento de 42% na Cmáx do
bosentana (125 mg, duas vezes ao dia).

O citrato de Citrato de Sildenafila (substância ativa) (50 mg)
não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo
ácido acetilsalicílico (150 mg).

O citrato de Citrato de Sildenafila (substância ativa) (50 mg)
não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários
sadios com níveis médios máximos de álcool no sangue de 0,08% (80
mg/dL).

Não foi observada interação quando a Citrato de Sildenafila
(substância ativa) 100 mg foi coadministrada com anlodipino em
pacientes hipertensos. A média da redução adicional da pressão
arterial na posição supina foi de 8 mmHg (sistólica) e 7 mmHg
(diastólica).

A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer
diferença no perfil de efeitos colaterais em pacientes tratados com
citrato de Citrato de Sildenafila (substância ativa), na presença e
ausência de medicação anti-hipertensiva.

20mg

Salvo disposição contrária, os estudos de interação
medicamentosa foram realizados em homens adultos saudáveis com
sildenafila oral. Estes resultados são relevantes para outras
populações e vias de administração.

Efeitos de outros medicamentos sobre a
sildenafila

Estudos in vitro:

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas
isoformas do citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principal) e 2C9
(via secundária). Portanto, os inibidores destas
isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila enquanto
os indutores destas isoenzimas podem aumentar o clearance
do sildenafila.

Estudos in vivo:

Em um estudo conduzido com voluntários sadios do sexo masculino,
a coadministração da sildenafila no estado de equilíbrio (80
mg três vezes ao dia) com um antagonista da endotelina, a
bosentana, que é um indutor moderado das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9
e possivelmente CYP2C19, no estado de equilíbrio (125 mg duas vezes
ao dia) resultou em uma redução de 62,6% na AUC e de 55,4% na
Cmáx da sildenafila.

A combinação de ambos os fármacos não resultou em alterações
clinicamente significativas na pressão arterial (supina e
ortostática) e foi bem tolerada em voluntários sadios.

A administração concomitante do inibidor de protease de HIV,
ritonavir, que é um inibidor altamente potente da CYP3A4, no estado
de equilíbrio (500 mg, 2 vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg,
dose única) resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na
Cmáx e de 1.000% (11 vezes) na AUC plasmática da
sildenafila. Em 24 horas, os níveis plasmáticos da sildenafila
ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, em comparação a
aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada
isoladamente. Isto é compatível com os efeitos acentuados do
ritonavir em um amplo espectro de substratos do citocromo P450. Com
base nestes resultados farmacocinéticos, a coadministração da
sildenafila com o ritonavir não é recomendada.

A coadministração do inibidor de protease de HIV, saquinavir, um
inibidor da CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, três vezes ao
dia) com a sildenafila (100 mg em dose única) resultou em
aumentos de 140% na Cmáx e de 210% na AUC da
sildenafila. A sildenafila não apresentou efeitos sobre a
farmacocinética do saquinavir. Para recomendações de dose
vide “Como usar”. Espera-se que inibidores mais potentes da
CYP3A4, como o cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos
similares aos do ritonavir.

Quando uma dose única de 100 mg de sildenafila foi administrada
junto com a eritromicina, um inibidor moderado da CYP3A4, no
estado de equilíbrio (500 mg, duas vezes ao dia por 5
dias), houve um aumento de 182% da exposição sistêmica da
sildenafila (AUC). 

Inibidores de CYP3A4 como claritromicina, telitromicina e
nefazodona são esperados para ter um efeito entre a de ritonavir e
inibidores do CYP3A4, como saquinavir ou eritromicina,
um aumento de sete vezes na exposição é assumido. Portanto
ajustes de dose são recomendados ao usar esses inibidores do
CYP3A.

Em voluntários sadios do sexo masculino, não houve evidências de
um efeito da azitromicina (500 mg/dia por 3 dias) sobre a AUC,
Cmáx, Tmáx, constante de taxa de eliminação ou sobre
a meia-vida subsequente da sildenafila ou de seu principal
metabólito circulante.

A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor
inespecífico da CYP3A4, causou um aumento de 56% nas concentrações
plasmáticas da sildenafila, quando coadministrada com
sildenafila (50 mg) a voluntários sadios.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de
alumínio) não afetaram a biodisponibilidade da
sildenafila.

A coadministração de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 μg
e levonorgestrel 150 μg) não afetou a farmacocinética da
sildenafila.

O nicorandil é um híbrido de ativador do canal de potássio e
nitrato. Devido ao componente nitrato, ele tem o potencial de
apresentar várias interações com a sildenafila.

Uso de sildenafila com bosentana.

Uso de sildenafila com outros inibidores da PDE5.

Análises Farmacocinéticas Populacionais

Inibidores do CYP3A4 e betabloqueadores:

Uma análise farmacocinética populacional dos dados de pacientes
em estudos clínicos indicou uma redução de aproximadamente 30%
no clearance de sildenafila quando coadministrada com inibidores
leves/moderados do CYP3A4 e uma redução de aproximadamente 34% do
clearance de sildenafila quando coadministrada com
betabloqueadores. Demonstrou-se que a exposição à sildenafila
sem medicamentos concomitantes é cinco vezes mais alta na dose de
80 mg três vezes ao dia, quando comparada à exposição ao
medicamento na dose de 20 mg três vezes ao dia. Esta variação da
concentração cobre a exposição aumentada de sildenafila observada
em estudos especificamente desenhados para avaliar a interação com
inibidores do CYP3A4 (exceto inibidores potentes como o
cetoconazol, itraconazol e ritonavir).

Indutores do CYP3A4:

Uma análise farmacocinética populacional de dados de pacientes
em estudos clínicos indicou um aumento de aproximadamente três
vezes no clearance de sildenafila quando coadministrada com
indutores leves do CYP3A4, o que é consistente com o efeito da
bosentana no clearance de sildenafila em voluntários
saudáveis. Espera-se que a administração concomitante de
indutores potentes do CYP3A4 leve a uma queda substancial nos
níveis plasmáticos de sildenafila.

Uma análise farmacocinética populacional de dados da sildenafila
de pacientes com HAP adultos em estudos clínicos, incluindo um
estudo de 12 semanas para avaliar a eficácia e segurança da
sildenafila oral de 20 mg, três vezes ao dia, quando adicionada a
uma dose estável de bosentana (62,5 mg – 125 mg duas vezes ao dia)
indicou uma redução na exposição à sildenafila com coadministração
de bosentana, similar à observada em voluntários saudáveis.

Efeitos da sildenafila sobre outros
medicamentos

Estudos in vitro:

A sildenafila é um inibidor fraco das isoformas 1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 e 3A4 do citocromo P450 (CI50 gt; 150 μM). Não se
espera que a sildenafila afete a farmacocinética de
compostos que sejam substratos destas enzimas CYP em
concentrações clinicamente relevantes.

Estudos in vivo:

Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via óxido
nítrico/GMPc, a sildenafila demonstrou potencializar os
efeitos hipotensores dos nitratos e sua coadministração com
doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é,
portanto, contraindicada.

Nos 3 estudos de interação medicamentosa específica, o
alfa-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a sildenafila (25 mg, 50
mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a
pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB)
estabilizada com o tratamento com doxazosina.

Nestas populações de estudo, foram observadas reduções
adicionais médias das pressões arteriais sistólica e diastólica
supinas de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, respectivamente,
e reduções adicionais médias da pressão arterial ortostática
de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando a
sildenafila e a doxazosina foram administradas simultaneamente
a pacientes estabilizados na terapia com a doxazosina, não houve
relatos frequentes de pacientes que experimentaram hipotensão
postural sintomática. Esses relatos incluíram tontura e sensação de
cabeça vazia, porém não síncope.

A administração concomitante de sildenafila a pacientes
recebendo terapia com alfa-bloqueadores pode resultar em hipotensão
sintomática em alguns indivíduos suscetíveis.

Em um estudo de interação específica, em que a sildenafila (100
mg) foi coadministrada com anlodipino a pacientes hipertensos,
houve uma redução máxima média adicional na pressão arterial
sistólica supina de 8 mmHg. A redução máxima média adicional
correspondente à pressão arterial diastólica supina foi de 7 mmHg.
Estas reduções adicionais de pressão arterial foram de magnitude
semelhante a observada quando a sildenafila foi administrada
isoladamente a voluntários sadios.

Nenhuma interação significativa foi demonstrada quando a
sildenafila (50 mg) foi coadministrada à tolbutamida (250 mg) ou à
varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pela CYP2C9.

A sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento do tempo de
sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg).

A sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores
do álcool em voluntários sadios com níveis máximos médios de álcool
no sangue de 0,08% (80 mg/dL).

Em um estudo realizado com voluntários sadios, a sildenafila no
estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um
aumento de 49,8% na AUC e de 42% na Cmáx da bosentana
(125 mg, duas vezes ao dia).

Uma análise farmacocinética populacional de dados de um estudo
de pacientes com HAP adultos em terapia de base com bosentana
(62,5 mg – 125 mg duas vezes ao dia) indicou um aumento da AUC
da bosentana com coadministração de sildenafila em estado de
equilíbrio (20 mg três vezes ao dia) de uma magnitude inferior em
relação ao que é observado em voluntários saudáveis quando
coadministrada com 80 mg de sildenafila, três vezes ao dia.

A sildenafila (100 mg, dose única) não afetou a farmacocinética
no estado de equilíbrio de inibidores de protease de HIV,
saquinavir e ritonavir, ambos os quais são substratos
da CYP3A4.

A sildenafila não apresentou impacto clinicamente significativo
sobre os níveis plasmáticos dos contraceptivos orais
(etinilestradiol 30 μg e levonorgestrel 150 μg).

População pediátrica

Estudos sobre interação foram realizados apenas em adultos.

Ação da Substância Sildara

Resultados de Eficácia

Em estudos clínicos, este medicamento foi avaliado em relação a
seu efeito, em homens com disfunção erétil (ED), na capacidade para
realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao
efeito na capacidade de obter e manter uma ereção suficiente para
uma atividade sexual satisfatória. este medicamento foi avaliado
primariamente em doses de 25mg, 50mg e 100mg em 21 ensaios clínicos
randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados por até 6 meses de
duração, usando vários desenhos de estudo (dose fixa, titulação,
paralelo, cruzado).

Este medicamento foi administrado para mais de 3000 pacientes
com idade de 19 a 87 anos, com ED de várias etiologias (orgânica,
psicogênica, mista) com uma duração média de 5 anos.

Este medicamento demonstrou melhora estatisticamente
significativa comparada com placebo em todos os 21 estudos.

Os estudos que estabeleceram benefício demonstraram melhoras na
taxa de sucesso para relações sexuais comparado com placebo.

A eficácia de sildenafila, determinada como sendo a capacidade
de alcançar e manter uma ereção suficiente para a relação sexual,
foi demonstrada nos estudos e foi mantida nas extensões de estudos
(um ano). Nos estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que
relataram que o tratamento melhorou a ereção foi de 62% (25mg), 74%
(50mg) e 82% (100mg), em comparação a 25% para o placebo. Em adição
à melhora da DE (disfunção erétil), a análise do IIFE demonstrou
que o tratamento com sildenafila também melhorou os aspectos
relacionados ao orgasmo, a satisfação sexual e a satisfação no
geral.

Ao longo dos estudos, a proporção de pacientes que relataram
melhora com a utilização de sildenafila foi de 59% dos pacientes
diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e
83% dos pacientes com lesões na medula espinhal (versus 16%, 15% e
12% com placebo, respectivamente).

Desfechos de Eficácia em Ensaios Clínicos
Controlados

A efetividade deste medicamento foi avaliada na maioria dos
estudos usando vários instrumentos de avaliação. A medida primária
nos principais estudos foi um questionário (o Índice Internacional
de Função Erétil – IIEF) aplicado durante um período inicial
(run-in) sem tratamento, de 4 semanas, no período basal
(baseline), em consultas de acompanhamento e no final do
tratamento domiciliar duplo-cego, placebo-controlado.

Duas das questões do IIEF serviram de endpoints primários do
estudo; respostas categorizadas foram obtidas para questões sobre a
capacidade de obter ereções suficientes para relações sexuais
e a manutenção da ereção após a penetração.

O paciente respondeu a ambas as questões na consulta final das
últimas 4 semanas do estudo. As possíveis respostas categorizadas a
estas questões foram sem tentativa de relação sexual, nunca ou
quase nunca, umas poucas vezes, às vezes, na maioria das vezes
e quase sempre ou sempre.

Também coletada como parte do IIEF foi a informação sobre outros
aspectos da função sexual, incluindo informações sobre a função
erétil, orgasmo, desejo, satisfação com a relação sexual e
satisfação sexual geral. Os dados de função sexual também foram
registrados em um diário pelos pacientes. Além disto, os pacientes
foram perguntados sobre uma questão de eficácia global e foi
administrado um questionário opcional à parceira.

Resultados de eficácia em estudos
controlados

O efeito em um dos principais endpoints, manutenção de ereções
após a penetração, é mostrado na Figura 1, para os resultados
combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de
um mês de duração, mostrando a resposta de acordo com a função no
período basal (baseline). Os resultados com todas as doses
foram combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as
doses de 50 e 100mg do que com 25mg.

O padrão de respostas foi semelhante para a outra questão
principal, a capacidade de obter ereção suficiente para a relação
sexual.

Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes
recebeu 100mg, mostraram resultados semelhantes.

A Figura 1 mostra que, independente dos níveis da função no
período basal (baseline), a função subsequente em
pacientes tratados com este medicamento foi melhor do que a vista
em pacientes tratados com placebo.

Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em
pacientes tratados e que apresentavam função menos prejudicada no
período basal (baseline).

Efeito deste medicamento na manutenção da ereção por
escore no período basal (baseline)

Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no
período basal (baseline)

A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em
resposta a uma questão global em quatro dos estudos de dose fixa,
randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797
pacientes) de 12 a 24 semanas de duração é mostrada na Figura
2.

Estes pacientes tiveram disfunção erétil no período basal
(baseline) que foi caracterizada por escores médios de 2
(umas poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A disfunção
erétil foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não
caracterizadas, mas incluindo diabetes e excluindo lesões da medula
espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82% dos
pacientes com 25mg, 50mg ou 100mg deste medicamento,
respectivamente, relataram uma melhora das suas ereções comparado a
24% com placebo.

Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes
eventualmente recebendo 100mg) os resultados foram semelhantes.

Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora
de ereções

Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de ED. De um terço
a metade dos pacientes nestes estudos relatou relações sexuais bem
sucedidas pelo menos uma vez durante um período inicial
(run-in) sem tratamento, de 4 semanas.

Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de
titulação, foram mantidos diários pelos pacientes. Nestes estudos,
envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos diários dos
pacientes não mostraram nenhum efeito deste medicamento nas taxas
de tentativas de relações sexuais (cerca de 2 por semana), mas
houve uma clara melhora relacionada ao tratamento na função sexual:
as taxas de sucesso semanais por paciente foram em média de 1,3 com
50-100mg deste medicamento vs. 0,4 com placebo; de modo semelhante,
as taxas médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido
pelo total de tentativas) foram de cerca de 66% com este
medicamento vs. cerca de 20% com placebo.

Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos
de longo prazo (1 ano) alguns pacientes saíram do tratamento ativo
por algum motivo, incluindo falta de efetividade. No final do
estudo de longo prazo, 88% dos pacientes relataram que este
medicamento tinha melhorado as suas ereções.

Homens com ED não tratada tiveram escores do período basal
(baseline) relativamente baixos para todos os aspectos da
função sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF.
este medicamento melhorou estes aspectos da função sexual:
frequência, rigidez e manutenção de ereções, frequência de
orgasmos; frequência e nível de desejo; frequência, satisfação e
prazer na relação sexual; e satisfação geral no relacionamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis,
placebo-controlado incluiu somente pacientes com disfunção erétil
atribuída a complicações do diabetes mellitus (n=268).
Como nos outros estudos de titulação, os pacientes eram iniciados
com 50mg e podiam ajustar a sua dose para cima para 100mg ou para
baixo para 25mg deste medicamento. Todos os pacientes, entretanto,
estavam recebendo 50mg ou 100mg no final do estudo.

Houve uma melhora altamente estatisticamente significativa nas
duas principais questões do IIEF (frequência de penetração
bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções
após a penetração) com este medicamento comparado com placebo. Numa
questão de melhora global, 57% dos pacientes deste medicamento
relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes de placebo. Os
dados dos diários indicaram que com este medicamento, 48% das
tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas versus 12% com
placebo.

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado, de doses flexíveis (até 100mg) de pacientes com
disfunção erétil resultante de lesão da medula espinal (n=178). As
alterações do período basal (baseline) nos escores de duas
questões de endpoint (frequência de penetração bem-sucedida durante
a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração)
foram altamente estatisticamente significativas em favor deste
medicamento.

Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes relataram
ereções melhores com este medicamento versus 12% com placebo. Os
dados dos diários indicaram que com este medicamento, 59% das
tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas em comparação
com 13% com placebo.

Em todos os ensaios, este medicamento melhorou as ereções de 43%
de pacientes de prostatectomia radical comparado a 15% com
placebo.

As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora
global em pacientes com etiologia psicogênica em dois estudos de
dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação (n total =
149) mostraram que 84% dos pacientes deste medicamento relataram
melhoras nas ereções comparado com 26% dos pacientes de
placebo.

A alteração do período basal (baseline) nos escores nas
duas questões de endpoint (frequência de penetração bem-sucedida
durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a
penetração) foi altamente estatisticamente significativa em favor
deste medicamento. Os dados de diários em dois dos estudos (n=178)
mostraram taxas de relações sexuais bem-sucedidas por tentativa de
70% para este medicamento e 29% para placebo.

Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia
independente da gravidade, etiologia, raça e idade no período basal
(baseline). este medicamento foi efetivo numa ampla faixa
de pacientes de ED, incluindo aqueles com uma história de doença
arterial coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas, doença
vascular periférica, diabetes mellitus, depressão,
revascularização miocárdica, prostatectomia radical, ressecção
transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em
pacientes em tratamento com antidepressivos/antipsicóticos e
anti-hipertensivos/diuréticos.

A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença
aparente no perfil de efeitos colaterais em pacientes tomando este
medicamento com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi
realizada retrospectivamente e não tinha poder para detectar
qualquer diferença pré-especificada em reações adversas.


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica oral
para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor seletivo da
fosfodiesterase-5 (PDE-5), específica do monofosfato de guanosina
cíclico (GMPc).

Mecanismo de Ação

O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve
a liberação de óxido nítrico nos corpos cavernosos durante a
estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima guanilato
ciclase, que por sua vez induz um aumento dos níveis de monofosfato
de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da
musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de
sangue.

A sildenafila não exerce um efeito relaxante diretamente sobre
os corpos cavernosos isolados de humanos, mas aumenta o efeito
relaxante do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase-5
(PDE-5), a qual é responsável pela degradação do GMPc no corpo
cavernoso. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de
óxido nítrico, a inibição da PDE-5 causada pela sildenafila aumenta
os níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando no relaxamento da
musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos.

A sildenafila, nas doses recomendadas, não exerce qualquer
efeito sobre a ausência de estimulação sexual. Estudos in
vitro
mostraram que a sildenafila é seletiva para a PDE-5. Seu
efeito é mais potente para a PDE-5 quando comparado a outras
fosfodiesterases conhecidas (10 vezes para a PDE-6, gt; 80 vezes
para a PDE-1 e gt; 700 vezes para a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7 e
PDE-11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes
maior para a PDE-5 versus a PDE-3, é importante, uma vez que a
PDE-3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

Estudos Clínicos Cardíacos

Não foram observadas alterações clinicamente significativas no
ECG de voluntários sadios do sexo masculino que receberam doses
únicas orais deste medicamento de até 100mg. O valor médio da
redução máxima da pressão arterial sistólica na posição supina,
após uma dose oral de 100mg, foi de 8,3mmHg.

O valor correspondente da pressão arterial diastólica foi de
5,3mmHg. Um efeito mais significativo, porém igualmente
transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes
recebendo nitratos e este medicamento concomitantemente.

Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única
oral de 100mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial
coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria coronária com
estenose gt; 70%), a pressão sanguínea média sistólica e
diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente,
comparada à linha de base.

A pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A
sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco, não
prejudicou o fluxo de sangue através das artérias coronárias com
estenose e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do
fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias com
estenose como nas artérias de referência).

Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com
disfunção erétil e angina estável que estavam utilizando suas
medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos) foram
submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina.

O tempo de exercício de esteira foi significativa e
estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de
95%: 0,9–38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam
ingerido uma dose única de 100mg de sildenafila, em comparação aos
pacientes que ingeriram placebo em dose única.

O período médio de exercício (ajustado para a linha de base)
para o início da angina limitante foi de 423,6 segundos para
sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo. Foi realizado um
estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose
flexível (sildenafila até 100mg) em homens (n = 568) com disfunção
erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos
anti-hipertensivos.

A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparada a
18% no grupo que recebeu placebo. Houve 62% de tentativas de
relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila
comparadas a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidência de
eventos adversos foi consistente quando comparado a outras
populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou
mais agentes anti-hipertensivos.

Visual 

Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100,
foi observado em alguns indivíduos alterações leves e transitórias
na distinção de cores (azul/verde) uma hora após a administração de
uma dose de 100mg; 2 horas após a administração, não foram
observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa
alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da
fosfodiesterase-6 (PDE-6), que está envolvida na cascata de
fototransdução da retina.

Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10
vezes menos potente para a PDE-6 do que para a PDE-5.

A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual,
sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão
intraocular ou pupilometria. Um estudo clínico cruzado,
placebo-controlado, com pacientes com degeneração macular precoce
comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a
sildenafila (dose única de 100mg) foi bem tolerada e não resultou
em alterações clinicamente significativas nos testes visuais
conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler, discriminação de
cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto
estresse).

Propriedades Farmacocinéticas

A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional,
dentro do intervalo de doses recomendadas. A sildenafila é
eliminada predominantemente através do metabolismo hepático
(principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um
metabólito ativo com propriedades semelhantes à sildenafila
inalterada.

Absorção 

A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral,
apresentando uma biodisponibilidade absoluta média de 41% (variando
entre 25 – 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a
3,5 nM, inibe em 50% a atividade da enzima humana PDE-5, in
vitro
.

Em homens, a média da concentração plasmática máxima de
sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de
100mg, é de aproximadamente 18 ng/mL ou 38 nM. As concentrações
plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos
(em média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum.

Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em
lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso
médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução média de 29%
na Cmáx, contudo, a extensão de absorção não foi
significativamente afetada (ASC reduzida em 11%).

Distribuição 

O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de
equilíbrio (steady-state) é de 105 litros, indicando sua
distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal
metabólito circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligação às
proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%.

A ligação proteica é independente da concentração total do
fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de
voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média
188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90 minutos
após a administração do fármaco.

Metabolismo

A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas
isoenzimas microssomais CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via
secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde
também é metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila.
Esse metabólito apresenta perfil de seletividade para as
fosfodiesterases semelhante a da sildenafila e potência de inibição
in vitro para a PDE-5 de aproximadamente 50% da verificada
para o fármaco inalterado.

As concentrações plasmáticas desse metabólito são de
aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários
sadios. O metabólito N-desmetil é amplamente metabolizado,
apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação 

O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com
meia-vida terminal de 3-5 horas. Após administração oral ou
intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos,
predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral
administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente 13%
da dose oral administrada).

Farmacocinética em Grupos de Pacientes
Especiais

Idosos

Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma
redução no clearance da sildenafila, resultando em
concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de
sildenafila e o metabólito ativo N-desmetil comparado àquelas
observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos).

Devido a diferenças de idade na ligação às proteínas
plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da
sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal

Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance
de creatinina = 50-80mL/min) e moderada (clearance de
creatinina = 30-49mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral
de sildenafila (50mg) não foi alterada.

Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance
de creatinina ≤ 30mL/min), o clearance da sildenafila se
mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (100%) e da
Cmáx (88%), quando comparado com indivíduos de idade
semelhante, sem insuficiência renal.

Além disso, os valores da ASC e Cmáx do metabólito
N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%,
respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave
comparado a indivíduos com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de
Child-Pugh) o clearance da sildenafila se mostrou
reduzido, resultando em um aumento da ASC (85%) e da
Cmáx (47%), quando comparado com indivíduos de idade
semelhante, sem insuficiência hepática. A farmacocinética da
sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C
de Child-Pugh) não foi estudada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da
Fertilidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade relacionada com a droga
foi revelado em um estudo de 24 meses em ratos com doses até
42 vezes a dose máxima recomendada para humanos (DMRH) em uma base
demg/kg e cerca de cinco vezes a DMRH em uma
basemg/m2 e em um estudo de 18-21 meses em camundongos
com doses até 21 vezes a DMRH em uma base demg/kg
(aproximadamente duas vezes a DMRH com base
em mg/m2).

Testes bacterianos e de mutagenicidade in vivo foram
negativos.

Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do
espermatozoide após dose única oral de 100mg de citrato de
sildenafila em voluntários sadios.

Sildara, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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