Ramipril Sanofi Aventis

• Hipertensão arterial;
• Insuficiência cardíaca congestiva;
• Redução da mortalidade em pacientes pós-infarto do
  miocárdio;
• Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia
  incipiente, em pacientes diabéticos ou não diabéticos;
• Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral
  ou morte por patologia cardiovascular e redução da necessidade de
  realização de procedimentos de revascularização, em pacientes com
  alto risco cardiovascular, como coronariopatia manifesta (com ou
  sem antecedentes de infarto do miocárdio), caso anterior de
  acidente vascular cerebral ou de doença vascular periférica;
• Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral
  ou morte por patologia cardiovascular, em pacientes
  diabéticos;
• Prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia
  manifesta.

Contraindicação do Ramipril –
Sanofi-Aventis

O ramipril é contraindicado:

• Em pacientes com hipersensibilidade ao ramipril, a qualquer
  outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos componentes da
  formulação;
• Em pacientes com histórico de angioedema;
• Em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente
  relevante, bilateral ou unilateral;
• Em pacientes com quadro hipotensivo ou hemodinamicamente
  instáveis;
• Em pacientes com diabetes ou com disfunção renal moderada a
  severa (clearance de creatinina lt; 60 mL/min) que
  utilizam medicamentos com alisquireno;
• Durante a gravidez.

Deve-se evitar o uso concomitante de inibidores da ECA e
tratamentos que utilizem circulação extracorpórea nos quais o
sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente,
pois este uso pode levar a reações anafilactoides severas.
Estes tratamentos extracorpóreos incluem diálises ou hemofiltração
com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: poliacrilonitrila)
e aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de
dextrano.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de
suspeita de gravidez.

Como usar o Ramipril – Sanofi-Aventis

O ramipril deve ser deglutido sem ser mastigado ou amassado, e
com uma quantidade suficiente de líquido (aproximadamente, meio
copo de água). O ramipril pode ser ingerido antes, durante ou após
as refeições, visto que a absorção de ramipril não é
significativamente afetada por alimentos.

Posologia

A posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos
pacientes ao medicamento. O tratamento com ramipril é geralmente em
longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico em
cada caso.

Tratamento da hipertensão arterial

Recomenda-se que ramipril seja administrado uma vez ao dia,
iniciando-se com uma dose de 2,5 mg e, se necessário e dependendo
da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada para 5 mg em
intervalos de 2 a 3 semanas.

A dose usual de manutenção é de 2,5 a 5 mg de ramipril
diariamente.

A dose máxima diária permitida é de 10 mg.

Ao invés de se aumentar a dose de ramipril acima de 5 mg por
dia, pode-se considerar a administração adicional de um diurético
ou de um antagonista de cálcio.

Tratamento da insuficiência cardíaca
congestiva

A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril, uma vez ao
dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada.
Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos
de 1 a 2 semanas. Se a dose diária de 2,5 mg ou mais de ramipril é
necessária, esta pode ser administrada em tomada única ou dividida
em duas tomadas.

A dose máxima diária permitida é de 10 mg de ramipril.

Tratamento após infarto agudo do miocárdio

A dose inicial recomendada é de 5 mg de ramipril diariamente,
dividida em duas administrações de 2,5 mg: uma pela manhã e outra à
noite. Se o paciente não tolerar esta dose inicial, recomenda-se
que a dose de 1,25 mg seja administrada duas vezes ao dia, durante
dois dias. Nos dois casos, dependendo da resposta do paciente, a
dose poderá, então, ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se
aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 3 dias.

Numa fase posterior, a dose diária total, inicialmente dividida,
poderá ser administrada como tomada única diária.

A dose máxima diária permitida é de 10 mg de ramipril.

A experiência no tratamento de pacientes com insuficiência
cardíaca severa (NYHA IV) imediatamente após infarto do miocárdio
ainda é insuficiente. Se mesmo assim a decisão tomada for tratar
estes pacientes, recomenda-se que a terapia seja iniciada com a
menor dose diária possível, ou seja, 1,25 mg de ramipril, uma vez
ao dia, e que a dose seja aumentada somente sob cuidados
especiais.

Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e
nefropatia incipiente

A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril uma vez ao
dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada.
Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos
de 2 a 3 semanas.

A dose máxima permitida é de 5 mg ao dia.

Doses acima de 5 mg de ramipril uma vez ao dia não foram
avaliadas adequadamente em estudos clínicos controlados.

Prevenção do infarto do miocárdio, acidente vascular
cerebral ou morte por patologia cardiovascular e redução da
necessidade de realização de procedimentos de revascularização em
pacientes com alto risco cardiovascular; prevenção de infarto do
miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia
cardiovascular em pacientes diabéticos ou prevenção da progressão
de microalbuminúria e nefropatia manifesta

Recomenda-se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de
ramipril uma vez ao dia. A dose deve ser gradualmente aumentada,
dependendo da tolerabilidade do paciente. Após uma semana de
tratamento, recomenda-se duplicar a dose para 5 mg de ramipril.
Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mg de
ramipril.

Dose usual de manutenção:

10 mg/dia de ramipril.

Doses acima de 10 mg de ramipril uma vez ao dia não foram
adequadamente avaliadas em estudos clínicos controlados.

Pacientes com insuficiência renal severa, definidos por um
clearance de creatinina lt; 0,6 mL/segundo, não foram
adequadamente avaliados.

Risco de uso por via de administração não
recomendada.

Não há estudos dos efeitos de ramipril administrado por vias não
recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia
deste medicamento, a administração deve ser somente pela via
oral.

Populações especiais

Em pacientes com alteração da função renal apresentando
clearance de creatinina entre 50 e 20 mL/min/1,73
m² de área de superfície corpórea, a dose inicial é
geralmente de 1,25 mg de ramipril. A dose diária máxima permitida
nesses pacientes é de 5 mg de ramipril.

Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente
corrigida, em pacientes com hipertensão severa, assim como em
pacientes nos quais um quadro de hipotensão constituiria um risco
particular (por ex.: estenose relevante de artérias coronarianas ou
cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de ramipril
deve ser considerada.

Em pacientes tratados previamente com diuréticos, deve se
descontinuar o diurético, no mínimo, 2 a 3 dias ou mais (dependendo
da duração da ação do diurético) antes de se iniciar o tratamento
com ramipril, ou que seja pelo menos reduzida gradativamente a dose
do diurético. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratados
previamente com um diurético é de 1,25 mg de ramipril.

Em pacientes com insuficiência hepática, a resposta ao
tratamento com ramipril pode estar tanto aumentada quanto
diminuída. O tratamento com ramipril em tais pacientes deverá,
portanto, ser iniciado somente sob rigorosa supervisão médica. A
dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de
ramipril.

Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg
de ramipril deve ser considerada.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Precauções do Ramipril – Sanofi-Aventis

O tratamento com ramipril requer acompanhamento médico
regular.

Duplo bloqueio do sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com medicamentos contendo
alisquireno

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona por
combinação de ramipril com alisquireno não é recomendado tendo em
vista que há um risco de aumento da hipotensão, hipercalemia e
alterações da função renal.

O uso de ramipril em combinação com alisquireno é contraindicado
em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal
(clearance de creatinina lt; 60 mL/min).

Monitorização da função renal

Recomenda-se monitorização da função renal, principalmente nas
primeiras semanas de tratamento com um inibidor da ECA.

Uma monitorização cuidadosa é particularmente
necessária em pacientes com:

• Insuficiência cardíaca;
• Doença vascular renal, incluindo pacientes com estenose
  unilateral de artéria renal hemodinamicamente relevante.

Neste grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da
creatinina sérica pode ser indicativo de perda unilateral da função
renal:

• Alteração da função renal;
• Transplante renal.

Monitorização eletrolítica

Recomenda-se monitorização regular do potássio e sódio séricos.
Em pacientes com alteração da função renal, é necessária
monitorização mais frequente do potássio sérico.

Monitorização hematológica

A contagem de leucócitos deve ser monitorizada para detectar uma
possível leucopenia. Avaliações mais frequentes são recomendadas na
fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função
renal, naqueles com doença de colágeno (por exemplo: lúpus
eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com
outros medicamentos que podem causar alterações no perfil
hematológico.

Gravidez e lactação

O ramipril não deve ser administrado durante a gravidez.
Portanto, a possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do
início do tratamento. A gravidez deve ser evitada nos casos em que
o tratamento com inibidores da ECA é indispensável.

O tratamento com ramipril deve ser interrompido, por exemplo,
com a substituição por outra forma de tratamento em pacientes que
pretendem engravidar.

Se a paciente engravidar durante o tratamento, ramipril deve ser
substituído assim que possível por tratamento sem inibidores da
ECA. Caso contrário existe risco de dano fetal.

Devido à insuficiência de informações em relação ao uso de
ramipril durante a lactação, ramipril não é recomendado, sendo
preferível um tratamento alternativo com perfis seguramente
estabelecidos, principalmente em relação a recém-nascidos ou
prematuros.

Populações especiais

Pacientes idosos

Alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao
tratamento com inibidores da ECA. Recomenda-se avaliação da função
renal no início do tratamento.

Pacientes com sistema renina-angiotensina
hiperestimulado

São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes
com o sistema renina-angiotensina hiperestimulado. Estes pacientes
estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão arterial
e deterioração da função renal devido à inibição da ECA,
especialmente quando um inibidor da ECA ou um diurético
concomitante é administrado pela primeira vez ou é administrado em
uma dose maior pela primeira vez. Em ambos os casos deve-se
realizar monitorização rigorosa da pressão arterial até que se
exclua a possibilidade de queda aguda da pressão arterial.

A ativação significante do sistema renina-angiotensina
pode ser precipitada, por exemplo:

• Em pacientes com hipertensão severa e, principalmente, com
  hipertensão maligna. A fase inicial do tratamento requer supervisão
  médica especial;
• Em pacientes com insuficiência cardíaca, principalmente com
  insuficiência severa ou tratados com outras substâncias que
  apresentam potencial anti-hipertensivo. Em caso de insuficiência
  cardíaca severa, a fase inicial do tratamento requer supervisão
  médica especial;
• Em pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do
  influxo ou do efluxo ventricular esquerdo (por exemplo: estenose da
  válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento
  requer supervisão médica especial;
• Em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente
  relevante. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica
  especial. A interrupção do tratamento com diuréticos pode ser
  necessária. Vide subitem ‘Monitorização da função renal’, logo
  abaixo;
• Em pacientes pré-tratados com diuréticos, nos quais a
  interrupção do tratamento ou a diminuição da dose de diurético não
  é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica
  especial;
• Em pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência
  hídrica ou salina (como resultado da ingestão insuficiente de sais
  ou líquidos, ou como resultado de diarreia, vômito ou sudorese
  excessiva, nos casos em que a reposição de sal ou líquidos é
  inadequada).

Geralmente recomenda-se que, quadros de desidratação,
hipovolemia ou deficiência de sal sejam corrigidos antes do início
do tratamento (em pacientes com insuficiência cardíaca, entretanto,
isto deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao risco de
sobrecarga de volume). Caso esta condição torne-se clinicamente
relevante, o tratamento com ramipril deve ser iniciado ou
continuado somente se medidas apropriadas forem empregadas
simultaneamente, prevenindo a queda excessiva da pressão arterial e
deterioração da função renal.

Pacientes com doenças hepáticas

Em pacientes com alteração da função hepática, a resposta ao
tratamento com ramipril pode estar reduzida ou aumentada.
Adicionalmente, em pacientes que apresentam cirrose hepática severa
com presença de edema e/ou ascite, o sistema renina-angiotensina
pode estar significativamente ativado; portanto, deve-se ter
cautela especial no tratamento destes pacientes.

Pacientes com risco especial de queda acentuada da
pressão arterial

A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial
em pacientes que apresentam risco de queda acentuada indesejável da
pressão arterial (ex. pacientes com estenoses de artérias
coronarianas ou artérias cerebrais hemodinamicamente
relevantes).

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas de
redução da pressão arterial, como superficialização de consciência
e vertigem) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação
do paciente e, portanto, constituem um risco em situações em que
estas habilidades são importantes (por exemplo: dirigir veículos ou
operar máquinas).

Advertências

Angioedema de cabeça, pescoço ou
extremidades

Caso ocorra o desenvolvimento de angioedema durante o tratamento
com inibidores da ECA, o mesmo deve ser interrompido
imediatamente.

Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote ou
laringe têm sido relatados em pacientes tratados com inibidores da
ECA. O tratamento emergencial de angioedema com risco de vida
inclui administração imediata de epinefrina (administração
subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do
ECG e da pressão arterial. Recomenda-se hospitalização e
monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta
hospitalar somente após o desaparecimento completo dos
sintomas.

Angioedema intestinal

Angioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados
com inibidores da ECA. Esses pacientes se apresentaram com dor
abdominal (com ou sem náusea ou vômito); em alguns casos também
ocorreu angioedema facial. Os sintomas de angioedema intestinal
foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores
da ECA.

Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de
ramipril em crianças, pacientes com insuficiência severa dos rins
(depuração de creatinina abaixo de 20 mL/min/1,73 m² de área
de superfície corpórea) e pacientes sob diálise.

Reações Adversas do Ramipril –
Sanofi-Aventis

Como ramipril é um anti-hipertensivo, muitas das reações
adversas são efeitos secundários à ação de redução da pressão
arterial, que resulta na contrarregulação adrenérgica ou
hipoperfusão nos órgãos. Numerosos outros efeitos (por exemplo:
efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactoides
ou reações inflamatórias das membranas mucosas) são causados pela
inibição da ECA ou por outras ações farmacológicas comuns a esta
classe de fármacos.

A frequência de reações adversas é definida pela
seguinte convenção:

• Reação muito comum (≥ 1/10);
• Reação comum (≥ 1/100 a lt; 1/10);
• Reação incomum (≥ 1/1.000 a lt; 1/100);
• Reação rara (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000);
• Reação muito rara (lt; 1/10.000);
• Não conhecido (não pode ser estimado pelos dados
  disponíveis).

Dentro da frequência de cada grupamento, os efeitos indesejáveis
estão descritos em ordem decrescente de gravidade.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Ramipril –
Sanofi-Aventis

Associações contraindicadas

Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue entra em contato
com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou
hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo:
membranas de poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteína de baixa
densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactoides
severas.

A administração concomitante de ramipril com medicamentos
contendo alisquireno é contraindicada em pacientes com
diabetes mellitus ou com disfunção renal moderada a
severa.

Associações medicamento-medicamento
não-recomendadas

Sais de potássio e diuréticos poupadores de
potássio ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio
sérico:

O aumento da concentração de potássio sérico pode ser
precipitado. O tratamento concomitante com sais de potássio ou
diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona)
requer monitorização rigorosa do potássio sérico.

Associações medicamento-medicamento que exigem
precauções no uso

Agentes anti-hipertensivos (por exemplo: diuréticos) e
outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por exemplo:
nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos):

A potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser
precipitada. Recomenda-se monitorização regular do sódio sérico em
pacientes recebendo terapia concomitante com diuréticos.

Vasoconstritores simpatomiméticos

Podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de ramipril.
Recomenda-se monitorização cuidadosa da pressão arterial.

Alopurinol, imunossupressores, corticosteroides,
procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem alterar o
perfil hematológico

Aumento da probabilidade de ocorrência de reações
hematológicas.

Sais de lítio

A excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA.
Esta redução pode levar ao aumento dos níveis séricos de lítio e ao
aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de
lítio devem ser monitorizados.

Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina e
derivados de sulfonilureia)

Os inibidores da ECA podem reduzir a resistência à insulina. Em
casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas em
pacientes tratados concomitantemente com antidiabéticos. Portanto,
recomenda-se monitorização cuidadosa da glicemia durante a fase
inicial da coadministração.

Vildagliptina

Um aumento na incidência de angioedema foi reportado em
pacientes utilizando inibidores da ECA e vildagliptina.

Associações medicamento-medicamento e
medicamento-substância química a serem consideradas:

Anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo:
indometacina) e ácido acetilsalicílico

A atenuação do efeito anti-hipertensivo do ramipril pode ser
precipitada.

Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da ECA
e AINEs (anti-inflamatórios não-esteroidais) pode promover aumento
do risco de deterioração da função renal e elevação do potássio
sérico.

Heparina

Possível aumento da concentração de potássio sérico.

Álcool

Aumento da vasodilatação. O ramipril pode potencializar o efeito
do álcool.

Sal

Ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito
anti-hipertensivo de ramipril.

Terapia dessensibilizante

A possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e
anafilactoides causadas por veneno de insetos estão aumentadas com
a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também pode ocorrer
com outros alérgenos.

Medicamento-Exames laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de
ramipril em testes laboratoriais.

Interação Alimentícia do Ramipril – Sanofi-Aventis

A absorção ramipril não é significativamente afetada por
alimentos.

Ação da Substância Ramipril – Sanofi-Aventis

Resultados de eficácia

A eficácia de ramipril pode ser comprovada no estudo de Yusuf e
colaboradores, controlado com placebo (Estudo HOPE), com duração de
cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais,
apresentando risco cardiovascular aumentado devido a doenças
vasculares (doença cardíaca coronariana manifesta, história de
acidente vascular cerebral ou história de doença vascular
periférica) ou apresentando diabetes mellitus com no
mínimo um fator de risco adicional (microalbuminúria, hipertensão,
níveis elevados de colesterol total, baixos níveis de
HDL-colesterol, tabagismo), ramipril foi administrado concomitante
a uma terapia padrão em 4.645 pacientes com objetivo de
prevenção.

Este estudo comprovou que ramipril reduz de maneira
significativa a incidência de infarto do miocárdio, acidente
vascular cerebral ou mortes causadas por doenças cardiovasculares,
além de reduzir a mortalidade total, bem como a necessidade de
revascularizações, também atrasa o início e a progressão da
insuficiência cardíaca congestiva. Na população em geral e entre os
diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de
nefropatia. Ramipril também reduz a ocorrência de
microalbuminúria.

Ruggenenti publicou um estudo multicêntrico controlado
envolvendo 338 pacientes para controle da pressão por 19 meses
comprovando a eficácia na diminuição da pressão arterial com
ramipril.

O estudo AIRE demonstrou que o ramipril reduz o risco de
mortalidade em 27% quando comparado ao placebo, em pacientes com
evidência clínica de insuficiência cardíaca que iniciaram o
tratamento 3 a 10 dias após infarto agudo do miocárdio. Subanálises
revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de
insuficiência cardíaca severa/resistente sofreram reduções
adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a
probabilidade de hospitalização posterior devido à insuficiência
cardíaca foi reduzida em 26%.

No estudo MICRO-HOPE 3.577 pacientes com diabetes foram
incluídos neste estudo e a eficácia de ramipril mostrou reduzir o
risco do resultado primário combinado de 25%, infarto do miocárdio
em 22%, acidente vascular cerebral em 33%, morte cardiovascular em
37 %, a mortalidade total em 24%, de revascularização em 17% e
nefropatia em 24%. Ramipril foi benéfico para eventos
cardiovasculares e nefropatia manifesta em pessoas com diabetes. O
benefício cardiovascular foi maior que o atribuído à diminuição da
pressão arterial.

Ostergren em seu estudo randomizado duplo cego, controlado
com placebo, em 8986 pacientes acompanhados por 4 anos e 6 meses,
comprovou a eficácia de ramipril prevenindo eventos
cardiovasculares em pacientes com doença arterial periférica
subclínica.

Características farmacológicas

Modo de ação

O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a
enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima conversora
de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta
enzima catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II,
substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da
bradicinina, substância vasodilatadora ativa. A redução da formação
de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina leva
à vasodilatação.

Como a angiotensina II também estimula a secreção de
aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de
aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui,
provavelmente, para os efeitos cárdio-protetor e endotélio-protetor
observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida
também, a relação destes efeitos, com certas reações adversas (por
exemplo: tosse irritativa).

Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com
hipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em
monoterapia é menor em pacientes negros (afro-caribenhos) e
hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do
que em pacientes não-negros.

Propriedades farmacodinâmicas

A administração de ramipril causa redução acentuada da
resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações
significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração
glomerular.

A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove
redução da pressão arterial, tanto na posição supina quanto na
posição ereta, sem causar aumento compensatório na frequência
cardíaca.

Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo
torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de dose
única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa
administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose
única é geralmente de 24 horas.

O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua
de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi
demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em
tratamentos prolongados durante dois anos. A interrupção abrupta de
ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão
arterial.

Propriedades farmacocinéticas

Metabolismo

O pró-fármaco ramipril passa por um extenso metabolismo hepático
pré-sistêmico, que é essencial para a formação do ramiprilato,
único metabólito ativo (por meio de hidrólise, que ocorre
predominantemente no fígado). Adicionalmente a esta ativação em
ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril
dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado e
transformado em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido).

Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco, a
biodisponibilidade do ramipril administrado por via oral é de
aproximadamente 20%.

A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de
2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45% comparada a sua
disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas
doses.

Eliminação

Após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado,
aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada nas fezes e
aproximadamente 60% na urina. Após administração intravenosa de
ramipril, aproximadamente 50 a 60% da dose foi detectada na urina
(como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50% foi
eliminada aparentemente por vias não-renais. Após a administração
intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e
seus metabólitos foi encontrado na urina – indicando eliminação
não-renal de ramiprilato de aproximadamente 30%. Após a
administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem
dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril
e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile nas
primeiras 24 horas.

Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos encontrados na urina e
na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do
ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina
representaram aproximadamente 10 a 20% da quantidade total de
metabólitos, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado
foi de aproximadamente 2%.

Distribuição

Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação
demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.

O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral.
Como foi determinado através da recuperação da radioatividade na
urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção
de ramipril é de pelo menos 56%. A administração de ramipril
concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a
absorção.

As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1
hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de
aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de
ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral
de ramipril.

A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é
polifásica. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de
eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase
intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma
fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito
baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.

A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do
ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA. Apesar
da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg
de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no
estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida
‘efetiva’, que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a
17 horas quando da administração de doses múltiplas.

Após administração intravenosa, o volume de distribuição
sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90L e o volume de
distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente
500 L.

Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes
inibitórias gerais de 7 pmol/L e meiavida de dissociação da ECA de
10,7 horas, que são indicativos de alta potência.

As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são
de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.

Populações especiais

Idosos

Em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os
parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são
semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.

Insuficiência Renal

A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com
alterações da função renal e o clearance renal do
ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance
da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações
plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do
que em pessoas com função renal normal.

Insuficiência Hepática

A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril à
ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de
ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e
na diminuição da eliminação de ramiprilato.

Hipertensão

Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão,
também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e
ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao
dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

Com uma DL50 superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em
camundongos e ratos e superior a 1000 mg/Kg de peso corpóreo em
cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral de
ramipril não apresenta toxicidade aguda.

Toxicidade crônica

Estudos de toxicidade crônica foram conduzidos em ratos, cães e
macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40 mg/Kg de peso
corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos plasmáticos e
anemia. Com doses diárias ≥ 3,2 mg/Kg de peso corpóreo, foram
encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal
(atrofia do túbulo distal). Entretanto, estes efeitos podem ser
explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe
de substâncias. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram
toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos tóxicos. A
atrofia tubular foi observada em ratos, mas não em cães e
macacos.

Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um
sinal do aumento da produção de renina como reação à redução da
formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia pronunciada
do aparelho justaglomerular em cães e macacos – especialmente com
doses diárias ≥ 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram
observadas, em cães e macacos, alterações nos eletrólitos
plasmáticos e no perfil sanguíneo. Cães e macacos toleraram doses
de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo,
respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos,
coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade
teratogênica.

A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos
machos.

A administração de doses diárias de ramipril ≥ 50 mg/Kg de peso
corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de
amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da
pélvis renal) na prole.

Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante
o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados
efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo – às vezes em
conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de
alteração da função renal fetal) – deformidades crânio-faciais,
hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão,
anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como
óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros,
crescimento intrauterino retardado e persistência do ducto de
Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma
consequência da exposição aos inibidores da ECA.

Toxicidade imunológica

Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui
nenhum efeito imunotóxico.

Mutagenicidade

Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas
de testes demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma
propriedade mutagênica ou genotóxica.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram
nenhuma indicação de efeito tumorigênico.

Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com
hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta
às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta
neoplásica ou pré-neoplásica.

Ramipril-Sanofi-Aventis, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.