Purinethol

Como o Purinethol funciona?

Purinethol contém como substância ativa a mercaptopurina, que,
após ser metabolizada pelo organismo, fica em sua forma ativa,
quando, então, atua no metabolismo celular.

Contraindicação do Purinethol

O uso de Purinethol é contraindicado para pacientes que
apresentam alergia à mercaptopurina ou a qualquer outro componente
do medicamento.

Tendo-se em vista a gravidade das indicações, não existe nenhuma
contraindicação absoluta ao uso de Purinethol.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Purinethol

Os comprimidos de Purinethol devem ser ingeridos com auxílio de
um copo de água.

É aconselhável que se tome cuidado na manipulação ou divisão dos
comprimidos de Purinethol, a fim de se evitar a contaminação das
mãos ou eventual aspiração da droga.

Posologia do Purinethol

Purinethol deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 3
horas depois da ingestão de alimentos ou leite.

Adultos e crianças:

Para adultos e crianças, a dose usual é de 2,5 mg/kg ou 50 a 75
mg/m² de área de superfície corporal por dia. Porém, a
dose e a duração da administração dependem da natureza e da dose de
outros agentes citotóxicos administrados conjuntamente com
Purinethol.

Seu médico irá ajustar cuidadosamente a dose para você.

Purinethol tem sido usado em vários esquemas de tratamento
combinado para leucemia aguda. Estudos realizados em crianças com
leucemialinfoblástica aguda sugerem que a administração de
Purinethol durante a noite diminui o risco de reincidência, em
comparação com a administração pela manhã.

As crianças consideradas acima do peso podem necessitar de um
ajuste de dose, de acordo com o critério médico, e, portanto, um
monitoramento rigoroso da resposta ao tratamento é recomendado.

Idosos:

É aconselhável o monitoramento das funções dos rins e do fígado
nesses pacientes e, se houver insuficiência, a redução da dose deve
ser considerada pelo médico.

Pacientes hepatopatas (com doença do fígado) e
nefropatas (com doença dos rins):

Seu médico poderá considerar a redução da dose caso você tenha
algum problema no fígado ou nos rins.

Pacientes com deficiência de TPMT:

Pacientes com pouca ou nenhuma atividade hereditária de
tiopurina S-metiltransferase (TPMT) possuem maior risco de
toxicidade grave com doses convencionais de Purinethol e geralmente
precisam de redução substancial da dose.

A dose inicial ideal para pacientes com deficiência homozigótica
não foi estabelecida. A maioria dos pacientes com deficiência
heterozigótica de TPMT podem tolerar as doses recomendadas de
Purinethol, mas alguns podem precisar da sua redução. Testes
genéticos de TPMT estão disponíveis.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Purinethol?

Se você se esqueceu de tomar uma dose em um determinado dia, as
doses diárias subsequentes devem ser tomadas conforme prescrito
pelo médico. Não é recomendado que você tome doses duplas em um
mesmo dia para compensar doses esquecidas. Da mesma forma, não é
aconselhável também estender a duração da administração, por
exemplo, incluir dias ao regime já prescrito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.

Precauções do Purinethol

Purinethol é um agente citotóxico ativo para uso sob a
supervisão de médicos com experiência na administração desses
medicamentos.

A imunização com vacinas contendo microrganismos vivos tem o
potencial de causar infecções em pacientes imunodeficientes (nos
quais o sistema de defesa não funciona adequadamente). Por isso,
não é recomendada a imunização com vacinas feitas com
microrganismos vivos. Caso você não saiba qual tipo de vacina tomou
ou irá tomar, converse com seu médico.

Controle:

Purinethol diminui o número de algumas células do sangue, como
hemácias (glóbulos vermelhos), leucócitos (glóbulos brancos) e
plaquetas (células responsáveis pela coagulação do sangue). Assim,
seu médico vai recomendar que você faça exames de sangue
frequentemente, para controlar a contagem dessas células.

Caso você tenha algum problema no fígado, converse com o seu
médico. Ele irá avaliar o funcionamento do seu fígado
semanalmente.

Durante o tratamento com Purinethol, seu médico também pedirá
que você que faça exames de urina frequentemente, de modo a avaliar
o funcionamento dos seus rins.

Insuficiência renal (doença nos rins) e/ou hepática
(doença no fígado):

Recomenda-se cuidado durante a administração de Purinethol em
pacientes com doença nos rins e/ ou no fígado. Deve-se cogitar
reduzir a dose nesses pacientes, e a resposta sanguínea deve ser
cuidadosamente monitorada.

Uso em idosos:

Nenhum estudo específico foi conduzido em idosos.

No entanto, é aconselhável monitorar as funções dos rins e do
fígado nesses pacientes.

Se houver alguma insuficiência, deve-se considerar a redução da
dose de Purinethol.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas:

Não existem dados sobre o efeito de Purinethol na capacidade de
dirigir e operar máquinas. Nenhum efeito prejudicial nessas
atividades pode ser previsto a partir do mecanismo de ação da
droga.

Gravidez e Lactação:

Observou-se a passagem de mercaptopurina (substância ativa de
Purinethol) e de seus derivados de degradação, da mãe para o
feto.

Informe seu médico se, durante o tratamento ou logo depois que
ele terminar, ocorrer gravidez ou estiver amamentando.

Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento
não amamentem.

Como em toda quimioterapia citotóxica, devem ser tomadas medidas
contraceptivas (para evitar a gravidez) no caso de um dos parceiros
estar usando Purinethol.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos
primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão
devem estar atentos quanto à possibilidade de surgimento de doença
ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce
e o tratamento.

Reações Adversas do Purinethol

Reações muito comuns (ocorrem em 10 % dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Redução do funcionamento da medula óssea, leucopenia (diminuição
do número de leucócitos no sangue) e trombocitopenia (diminuição do
número de plaquetas no sangue).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Enjoo, vômito, pancreatite (inflamação no pâncreas) em pacientes
com doença inflamatória intestinal; problemas no fígado, como
colestase biliar (retenção do fluxo natural de bílis) e
hepatotoxicidade.

Reação incomum (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Perda de apetite.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Aftas; pancreatite (inflamação no pâncreas); problemas no
fígado, como necrose hepática; dores nas articulações; erupções na
pele; febre; queda de cabelo.

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

Leucemia secundária (surge após o tratamento da doença
principal) e mielodisplasia (incapacidade da medula óssea de
produzir normalmente as células sanguíneas), úlceras (feridas
inflamadas) no intestino; inchaço no rosto; diminuição transitória
da produção de espermatozoides no homem (oligospermia transitória);
linfoma hepatoesplênico de células T em pacientes com doença
inflamatória intestinal (uma indicação não registrada) quando usado
em combinação com agentes anti-TNF.

Informe seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à
empresa através do Serviço de Atendimento ao Consumidor
(SAC).

Composição do Purinethol

Apresentação:

Comprimidos apresentados em frascos
contendo:

25 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e uso pediátrico.

Composição:

Cada comprimido de Purinethol contém:

*Lactose, amido, ácido esteárico e estearato de magnésio.

Superdosagem do Purinethol

Sinais e sintomas:

Efeitos gastrintestinais, incluindo enjoos, vômitos, diarreia e
perda de apetite podem ser os primeiros sintomas de superdosagem. O
principal efeito tóxico é a mielosupressão (interrupção da produção
de células sanguíneas pela medula óssea). É provável que a
toxicidade do sangue seja mais severa em casos de superdosagem
repetida (devido ao uso prolongado) do que com a ingestão de uma
única dose excessiva de Purinethol.

Podem ocorrer disfunção no fígado e gastrenterite (inflamação no
estômago e no intestino). O risco de superdosagem aumenta quando
alopurinol é administrado concomitantemente com Purinethol.

Tratamento:

Em caso de ingestão de uma grande quantidade de Purinethol,
procure socorro médico o mais rápido possível. Pode ser que seu
médico recomende que você faça uma transfusão de sangue ou o uso de
carbono ativado ou lavagem gástrica.

Cuidados adicionais devem ser adotados de acordo com a indicação
clínica ou conforme recomendado pelos centros nacionais de
intoxicações, quando disponíveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar
de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Purinethol

Em indivíduos imunodeficientes, não é recomendada a utilização
de vacinas com microrganismos vivos.

Converse com seu médico caso esteja fazendo uso
de:

• Alopurinol, oxipurinol e tiopurinol, medicamentos utilizados no
  tratamento da gota;
• Varfarina e acenocumarol, usados como anticoagulante do
  sangue;
• Aminossalicilatos, como olsalazina, mesalazina e
  sulfassalazina, medicamentos antiinflamatórios;
• Ribavirina (medicamento utilizado no tratamento de
  hepatite);
• Metotrexato (medicamento utilizado no tratamento de câncer e
  doenças autoimunes);
• Agentes mielossupressores (medicamentos que reduzem as reações
  de defesa do organismo, deprimindo o sistema imunológico).

Quando Purinethol é administrado juntamente com alopurionol,
oxipurinol e/ou tiopurinol, é essencial que apenas 25% da dose
usual de Purinethol sejam administrados, devido as consequências
geradas pela interação dessas substâncias.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Purinethol

Resultados de Eficácia

Na leucemia aguda infantil, as remissões hematológicas parciais
obtidas com o uso de Mercaptopurina (substância ativa) foram
associadas a uma excelente resposta clínica, com regressão do
volume do fígado, baço e linfonodos aumentados, manutenção do nível
de hemoglobina sem transfusão sanguínea, menor frequência de
infecções, ganho de peso e retorno dos pacientes às suas atividades
normais. As crianças tratadas apresentaram leucogramas e contagens
de plaquetas normais e, em muitos casos, as remissões hematológicas
parciais e completas eram clinicamente
indistinguíveis.¹

Foram obtidas remissões temporárias em cinco casos de pacientes
com leucemia granulocítica crônica que receberam Mercaptopurina
(substância ativa).¹

Em crianças, a Mercaptopurina (substância ativa) é utilizada
associada ao metotrexato para o tratamento de manutenção da
leucemia linfocítica aguda (LLA). A LLA pediátrica responde muito
bem aos agentes quimioterápicos, sendo que mais de 90% dos
pacientes conseguem uma resposta completa e aproximadamente 50%
apresentam sobrevida em longo prazo.^2,3

30 mg/m²/semana de metotrexato oral ou IV e
Mercaptopurina (substância ativa) foi alternado com vincristina
mais dexametasona ao longo de um período de manutenção de 2 anos.
Ocorreu resposta completa em 184 pacientes (96,8%) e recidiva em 25
pacientes (12%).⁴

A Mercaptopurina (substância ativa) pode ser benéfica em
pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA). Um estudo piloto
determinou que a Mercaptopurina (substância ativa) em dose alta,
através de infusão intravenosa contínua, seguida por citarabina,
pode ser útil em crianças com leucemia mieloide aguda recentemente
diagnosticada. De 17 crianças (de 10 meses a 16 anos de idade), 14
obtiveram remissão completa com um esquema de dose crescente de 500
a 1250 miligramas/metro quadrado (mg/m²) de
Mercaptopurina (substância ativa), e 250 a 650 mg/m² de
citarabina por 1 a 4 dias. Ocorreu recidiva hematológica em 7 dos
14 pacientes após 8 a 17 meses de remissão
completa.⁵

Pacientes adultos com LMA recentemente diagnosticada foram
randomizados para receber daunorrubicina (40 mg/m²/dia x
4 ou mais), be-henoil citarabina (200 mg/m²/dia x 10 ou
mais) e 6-Mercaptopurina (70 mg/m²/dia x 10 ou
mais) (BH-AC-DM), ou os mesmos três fármacos mais etoposida (100
mg/m²/dia x 5) (BH-AC-EDM) para a terapia de indução
individualizada guiada pela resposta. As taxas de remissão completa
foram de 77% no grupo BH-AC-DM e 75% no grupo
BH-AC-EDM.⁶ 

Referências

1. BURCHENAL, JM. Clinical
evaluation of new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the
treatment of leukemia and allied diseases. Blood, 3(11): 965-999,
1953.

2. GOTTLIEB, AJ. et al.
Efficacy of daunorubicin in the therapy of adult ALL: a prospective
randomized trial by Cancer and Leukemia Group B. Blood, 64:
267-274, 1984.

3. VEERMAN, AJP et al.
High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in
non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of
protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J
Clin Oncol, 14: 911-918, 1996.

4. VEERMAN, AJP et al.
High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in
non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of
protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J
Clin Oncol, 14: 911-918, 1996.

5. CANPOLAT, C. et al.
High-dose mercaptopurine and intermediate-dose cytarabine during
first remission of acute myeloid leukemia. Cancer Invest,
15:121-126, 1997.

6. MIYAWAKI, S. et
al. Effect of etoposide added to individualized induction
therapy of adult acute myeloid leukemia–the JALSG-AML-92 Study.
Japan Adult Leukemia Study Group. Gan To Kagaku Ryoho., 27(8):
1160-7, 2000.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Mercaptopurina (substância ativa) é um análogo sulfidrílico
das bases purínicas adenina e hipoxantina, que age como
antimetabólito citotóxico.

A Mercaptopurina (substância ativa) é um profármaco inativo, que
age como antagonista da purina, mas que requer captação celular e
metabolismo intracelular para se tornar um nucleotídeo da
tioguanina (TGN) e adquirir suas propriedades citotóxicas. Os TGNs
e os outros metabólitos (por ex., 6-metilMercaptopurina (substância
ativa)) inibem a síntese de novo de purina e as interconversões de
nucleotídeos da purina.

Os TGNs também se incorporam aos ácidos nucleicos, contribuindo,
assim, para os efeitos citotóxicos do fármaco.

O efeito citotóxico de Mercaptopurina (substância ativa) pode
estar relacionado aos níveis de nucleotídeos de tioguanina,
derivados de Mercaptopurina (substância ativa) nos eritrócitos, mas
não à concentração de Mercaptopurina (substância ativa) no
plasma.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral da Mercaptopurina (substância ativa)
demonstra variabilidade interindividual considerável. A
administração de uma dose de 75 mg/m² a sete pacientes
pediátricos demonstrou biodisponibilidade média de 16% da dose
administrada, com uma variação de 5 a 37%. Essa variação da
biodisponibilidade, provavelmente, resulta do metabolismo hepático
de primeira passagem de uma quantidade significativa da droga.

Após a administração oral de Mercaptopurina (substância ativa)
75 mg/m² a 14 crianças com leucemia linfoblástica aguda,
a Cmax média foi de 0,89 μM, com uma faixa de 0,29-1,82 μM, e o
Tmax foi de 2,2 horas, com uma faixa de 0,5-4 horas. A
biodisponibilidade relativa média de Mercaptopurina (substância
ativa) foi aproximadamente 26% menor, após a administração com
alimentos e leite, em comparação com um jejum por uma noite. A
Mercaptopurina (substância ativa) não é estável com o leite, devido
à presença de xantina oxidase (degradação de 30% em 30
minutos).

Mercaptopurina (substância ativa) deve ser administrado pelo
menos 1 hora antes ou 3 horas depois da ingestão de alimentos ou
leite.

Distribuição

O volume de distribuição aparente médio (± DP) de Mercaptopurina
(substância ativa) é 0,9 (± 0,8) litros/kg, embora esse valor possa
ser subestimado, porque Mercaptopurina (substância ativa) é
distribuída em todo o corpo (e não apenas no fígado).

As concentrações de Mercaptopurina (substância ativa) no líquido
cefalorraquidiano (LCR) são baixas ou insignificantes após
administração IV ou oral (proporções de LCR/plasma de 0,05 a 0,27).
As concentrações no LCR são mais altas após administração
intratecal.

Metabolismo

A Mercaptopurina (substância ativa) é extensivamente
metabolizada por muitas vias em várias etapas em metabólitos ativos
e inativos, sem a predominância de nenhuma enzima. Devido ao
complexo metabolismo, a inibição de uma enzima não explica todos os
casos de falta de eficácia e/ou mielossupressão pronunciada.

As enzimas predominantes, responsáveis pelo metabolismo
de Mercaptopurina (substância ativa) ou seus metabólitos
posteriores são:

A enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferase (TPMT),
xantina oxidase, inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e
hipoxantina guanina fosforribosiltransferase (HPRT).

Outras enzimas envolvidas na formação de metabólitos
ativos e inativos são:

Guanosina monofosfato sintetase (GMPS, que forma os TGNs) e
inosina trifosfato pirofosfatase (ITPase). Além disso, diversos
metabólitos inativos também são formados por outras vias.

Há evidências de que os polimorfismos nos genes que codificam os
diferentes sistemas de enzimas envolvidos no metabolismo de
Mercaptopurina (substância ativa) possam predizer reações
medicamentosas adversas ao tratamento com Mercaptopurina
(substância ativa).

Tiopurina S-metiltransferase (TPMT)

A atividade de TPMT é inversamente relacionada à concentração de
nucleotídeos de tioguanina derivados de Mercaptopurina (substância
ativa) nos eritrócitos, com concentrações mais altas de
nucleotídeos de tioguanina resultando em maiores reduções nas
contagens de leucócitos e de neutrófilos.

Indivíduos com deficiência de TPMT desenvolvem concentrações
citotóxicas muito altas de nucleotídeos de tioguanina.

Testes genotípicos podem determinar o padrão alélico de um
paciente. Atualmente, 3 alelos – TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C – são
responsáveis por cerca de 95% dos indivíduos com níveis reduzidos
de atividade de TPMT. Aproximadamente 0,3% (1:300) dos pacientes
têm dois alelos não funcionais (homozigoto-deficientes) do gene
TPMT e têm pouca ou nenhuma atividade detectável de enzimas.

Aproximadamente 10% dos pacientes têm um alelo de TPMT não
funcional (heterozigoto), levando a atividade de TPMT baixa ou
intermediária, e 90% dos indivíduos têm atividade normal de TPMT
com dois alelos funcionais. Também pode haver um grupo de
aproximadamente 2% de indivíduos com atividade de TPMT muito alta.
Testes fenotípicos determinam o nível de nucleotídeos de tiopurina
ou de atividade de TPMT nos eritrócitos, e também podem fornecer
informações.

Eliminação

Em um estudo com 22 pacientes, o clearance médio e a
meia-vida de Mercaptopurina (substância ativa) após infusão IV foi
de 864 mL/minuto/m² e 0,9 horas, respectivamente. O
clearance renal médio relatado em 16 desses pacientes foi
de 191 mL/minuto/m². Apenas cerca de 20% da dose foram
excretados na urina como droga intacta após a administração IV.

Populações Especiais de Pacientes Idosos

Não foram conduzidos estudos específicos em idosos.

Crianças acima do peso

Em um estudo clínico nos EUA, 18 crianças (com idades de 3 a 14
anos) foram igualmente distribuídas em dois grupos, com relação de
peso para altura acima ou abaixo do percentil 75.

Todas as crianças estavam em tratamento de manutenção com
Mercaptopurina (substância ativa), e a dose foi calculada com base
na área de superfície corporal. A AUC (0-∞) média de Mercaptopurina
(substância ativa) no grupo acima do percentil 75 foi 2,4 vezes
mais baixa do que aquela para o grupo abaixo do percentil 75.

Portanto, as crianças consideradas acima do peso podem precisar
de doses de Mercaptopurina (substância ativa) no limite mais alto
da faixa de doses, sendo recomendado o monitoramento rigoroso da
resposta ao tratamento.

Insuficiência renal

Estudos com pródroga de Mercaptopurina (substância ativa) não
demonstraram nenhuma diferença na farmacocinética de Mercaptopurina
(substância ativa) em pacientes urêmicos, em comparação com
pacientes submetidos a transplante renal. Como pouco se sabe sobre
os metabólitos ativos de Mercaptopurina (substância ativa) na
insuficiência renal, deve-se considerar a redução da dose em
pacientes com função renal comprometida.

A Mercaptopurina (substância ativa) e/ou seus metabólitos são
eliminados por hemodiálise, com aproximadamente 45% dos metabólitos
radioativos eliminados durante a diálise de 8 horas.

Insuficiência hepática

Um estudo com uma pródroga de Mercaptopurina (substância
ativa) foi conduzido em três grupos de pacientes submetidos a
transplante renal

• Aqueles sem doença hepática.
• Aqueles com insuficiência hepática (mas sem cirrose).
• Aqueles com insuficiência hepática e cirrose.

O estudo demonstrou que a exposição à Mercaptopurina (substância
ativa) foi 1,6 vez mais alta em pacientes com insuficiência
hepática (mas sem cirrose) e 6 vezes mais alta em pacientes com
insuficiência hepática e cirrose, em comparação com os pacientes
sem doença hepática. Portanto, deve-se considerar a redução da dose
em pacientes com função hepática comprometida.

Cuidados de Armazenamento do Purinethol

Mantenha o medicamento na embalagem original, em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua na embalagem original.

Aspectos físicos:

Comprimidos redondos, biconvexos, de cor amarela clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Purinethol

MS: 1.3764.0133.

Farm. Resp.:

Dra. Viviane L. Santiago Ferreira.
CRF-ES – 5139.

Fabricado por:

Excella GmbH amp; Co. KG.
Nürnberger Strasse 12, Feucht, Alemanha.

Importado por:

Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra – ES.
CNPJ 02.433.631/0001-20.
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Purinethol, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.