Praxbind

Contraindicação do Praxbind

Não há contraindicações para Idarucizumabe (substância
ativa).

Como usar o Praxbind

Antes da administração, deve-se inspecionar visualmente os
frascos de Idarucizumabe (substância ativa) para verificar a
ausência de material particulado e descoloração.

O preparo e administração de Idarucizumabe (substância ativa)
devem ocorrer em condições assépticas. O produto deve ser
administrado imediatamente após sua retirada do frasco. Não é
necessária proteção contra a luz ambiente durante a infusão de
Idarucizumabe (substância ativa).

1. Dose recomendada de Idarucizumabe (substância ativa) fornecida
   em dois frascos.

2. Duas infusões consecutivas por frascos suspensos.

3. Injete os dois frascos consecutivamente através da
   seringa.

Idarucizumabe (substância ativa) não deve ser misturado com
outros medicamentos. Um acesso intravenoso preexistente pode ser
utilizado para a administração de Idarucizumabe (substância ativa).
O acesso venoso deve ser lavado com solução de cloreto de sódio 9
mg/mL (0,9%) antes e ao final da infusão de Idarucizumabe
(substância ativa). Não se deve administrar nenhuma outra infusão
em paralelo através do mesmo acesso intravenoso.

Idarucizumabe (substância ativa) é apenas para uso único e não
contém conservantes.

Não foi observada nenhuma incompatibilidade entre Idarucizumabe
(substância ativa) e conjuntos de infusão de cloreto de polivinila,
polietileno ou poliuretano ou seringas de polipropileno.

Reiniciando a Terapia Antitrombótica

O tratamento com Pradaxa pode ser reiniciado 24 horas após
a administração de Idarucizumabe (substância ativa) se o paciente
estiver clinicamente estável e se a hemostasia adequada foi
alcançada.

Após a administração de Idarucizumabe (substância ativa), outra
terapia antitrombótica (ex., heparina de baixo peso molecular) pode
ser iniciada em qualquer momento se o paciente estiver clinicamente
estável e se a hemostasia adequada tiver sido alcançada. A ausência
de terapia antitrombótica expõe os pacientes ao risco trombótico da
sua doença de base.

Posologia do Idarucizumabe

A dose recomendada de Idarucizumabe (substância ativa) é de 5 g
(2 frascos de 2,5 g/50 mL cada).

Idarucizumabe (substância ativa) (2 frascos de 2,5 g/50 mL cada)
deve ser administrado pela via intravenosa, com duas infusões
consecutivas durante 5 a 10 minutos cada (Figura 2) ou como uma
injeção em bolus (Figura 3). Em um número limitado de pacientes, a
recorrência de dabigatrana livre (não ligada) no plasma e a
concomitante prolongação dos testes de coagulação ocorreram em até
24 horas após a administração de Idarucizumabe (substância
ativa).

A administração de uma segunda dose de Idarucizumabe
(substância ativa) (5 g) pode ser considerada nas seguintes
situações

• Recorrência de sangramento clinicamente relevante em conjunto
  com tempos de coagulação prolongados ou;
• Pacientes que requerem uma segunda cirurgia de
  emergência/procedimento de urgência e que apresentam tempos de
  coagulação prolongados.

Os parâmetros relevantes de coagulação são: tempo de
tromboplastina parcial ativada (aPTT), tempo de trombina diluído
(dTT) ou tempo de coagulação de ecarina (ECT).

Precauções do Praxbind

Idarucizumabe (substância ativa) não reverte os efeitos de
outros anticoagulantes, pois a substância Idarucizumabe (substância
ativa) se liga especificamente à dabigatrana e reverte seu efeito
anticoagulante.

O tratamento com Idarucizumabe (substância ativa) pode ser
utilizado junto com as medidas de suporte padrão clinicamente
apropriadas.

Hipersensibilidade

Os riscos e os benefícios em potencial do tratamento de
emergência com Idarucizumabe (substância ativa) em pacientes com
hipersensibilidade conhecida ao Idarucizumabe (substância ativa) ou
a qualquer um dos excipientes (ex. reação anafilactoide) precisam
ser avaliados com cautela. Se uma reação anafilática ou outra
reação alérgica grave ocorrer, a administração de Idarucizumabe
(substância ativa) deve ser descontinuada imediatamente e a terapia
apropriada deve ser iniciada.

Intolerância hereditária à frutose

A dose recomendada de Idarucizumabe (substância ativa) contém
4,0 g de sorbitol. Em pacientes com intolerância hereditária à
frutose, a administração parenteral de sorbitol foi associada a
relatos de hipoglicemia, hipofosfatemia, acidose metabólica,
aumento no ácido úrico, insuficiência hepática aguda com colapso da
função excretora e sintética e óbito.

Portanto, em pacientes com intolerância hereditária à frutose,
devem ser avaliados os riscos e os benefícios em potencial do
tratamento de emergência com Idarucizumabe (substância ativa).

Eventos tromboembólicos

Os pacientes que estão sendo tratados com dabigatrana têm
doenças subjacentes que os predispõem a eventos tromboembólicos. A
terapia de reversão dos efeitos da dabigatrana expõe os pacientes
ao risco de trombos devido à sua doença subjacente. A fim de
reduzir esse risco, a retomada do tratamento anticoagulante deve
ser considerada assim que apropriado.

Gravidez, Lactação e Fertilidade

Gravidez

Não há dados sobre o uso de Idarucizumabe (substância ativa) em
mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de toxicidade
reprodutiva e no desenvolvimento, dada a natureza e o uso clínico
pretendido do medicamento. Idarucizumabe (substância ativa) pode
ser usado durante a gravidez se o benefício clínico esperado
ultrapassar os riscos potenciais.

Lactação

Não se sabe se Idarucizumabe (substância ativa) é excretado no
leite materno.

Fertilidade

Não há dados sobre o efeito de Idarucizumabe (substância ativa)
na fertilidade.

Idarucizumabe (substância ativa) está classificado na
categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Comprometimento renal

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com
comprometimento renal.

O comprometimento renal não impactou o efeito reversor de
Idarucizumabe (substância ativa).

Em estudos de Fase I, Idarucizumabe (substância ativa) foi
avaliado em pacientes com depuração de creatinina (CrCl) variando
de 44 a 213 mL/min. Pacientes com depuração de creatinina abaixo de
44 mL/min não foram estudados em Fase I.

Dependendo do grau de comprometimento renal, a depuração total
foi reduzida em comparação com pacientes sadios, o que leva a um
aumento na exposição de Idarucizumabe (substância ativa).

Com bases nos dados de farmacocinética de 347 pacientes com
diferentes níveis de função renal (mediana da depuração de
creatinina de 21 – 99 mL/min) estima-se que a média de exposição de
Idarucizumabe (substância ativa) (ASC_0-24h) aumenta em
38% em pacientes com comprometimento renal leve (CrCl 50-lt;80
mL/min), em 90% em pacientes com comprometimento renal moderado
(CrCl 30-lt;50 mL/min) e em 146% em pacientes com comprometimento
renal grave (0-lt;30 mL/min).

Como a dabigatrana é excretada principalmente pelos rins,
observa-se que o aumento da exposição da dabigatrana está associado
com a piora da função renal.

Com base nestes dados e na extensão da reversão do efeito
anticoagulante de dabigatrana nos pacientes, o comprometimento
renal não impacta o efeito reversor de Idarucizumabe (substância
ativa).

Comprometimento hepático

Não foi observado um impacto do comprometimento hepático
(avaliado por lesão hepática, determinada por testes elevados de
função hepática) na farmacocinética do Idarucizumabe (substância
ativa). Assim, não é necessário ajuste de dose em pacientes com
lesão hepática.

O Idarucizumabe (substância ativa) foi estudado em 58 pacientes
com diferentes graus de comprometimento hepático. Comparada a 272
pacientes sem comprometimento hepático, a ASC mediana de
Idarucizumabe (substância ativa) foi alterada em -6%, 37% e 10% em
pacientes com elevação de AST/ALT de 1 a lt;2x LSN (N=34), 2 a
lt;3x LSN (N=3) e gt;3x LSN (N=21), respectivamente. Com base nos
dados farmacocinéticos de 12 pacientes com doença hepática, a ASC
do Idarucizumabe (substância ativa) aumentou 10% em comparação com
os pacientes sem doença hepática.

Pacientes geriátricos/sexo/raça

Com base nas análises de farmacocinética da população, sexo,
idade e raça não apresentam um efeito clinicamente significativo na
farmacocinética de Idarucizumabe (substância ativa).

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Idarucizumabe (substância ativa) na
população pediátrica não foram estabelecidas.

Reações Adversas do Praxbind

Experiência em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são conduzidos em condições
muito amplas e variadas, as taxas de reações adversas observadas
nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente
comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e
podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Três ensaios clínicos em voluntários saudáveis foram concluídos,
nos quais 224 indivíduos foram tratados com Idarucizumabe
(substância ativa). Nestes ensaios, durante o período de
tratamento, a frequência global de eventos adversos foi semelhante
entre os indivíduos tratados com Idarucizumabe (substância ativa)
(55/224, 25%) e tratados com placebo (26/105, 25%). Entre os
indivíduos tratados com Idarucizumabe (substância ativa), o evento
adverso notificado com uma frequência maior ou igual a 5%
dos indivíduos foi a cefaleia (12/224, 5%).

Na análise final do estudo REVERSE AD (REVERSAL Effects
of idarucizumab on Active Dabigatran), um total de 503
pacientes foi tratado com dabigatrana, aos quais também foi
administrado Idarucizumabe (substância ativa), quer porque
necessitaram de uma cirurgia de emergência ou procedimento de
urgência, ou porque apresentaram sangramento com risco de vida ou
não controlado.

Após a análise final do estudo clínico, os eventos adversos
detectados com maior frequência foram constipação (6,6%), náusea
(4,6%), hipotensão (4,4%), cefaleia (4,0%) e pirexia (3,6%).

Dos 503 pacientes tratados com etexilato de dabigatrana em todo
o período de estudo, 101 pacientes morreram, 20 no primeiro dia
após a administração de Idarucizumabe (substância ativa); cada uma
dessas mortes poderia ser atribuída como uma complicação do evento
de base ou associada com comorbidades.

A avaliação de todos os eventos adversos coletados
individualmente durante os estudos clínicos não revelou que existam
fatos ou evidências que estabeleçam relação causal entre estes
eventos adversos e Idarucizumabe (substância ativa). Portanto,
nenhum evento adverso com relação causal com Idarucizumabe
(substância ativa) foi identificado.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os
eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municip

al.

Interação Medicamentosa do Praxbind

Não foram realizados estudos de interação entre Idarucizumabe
(substância ativa) e outros medicamentos. Com base nas propriedades
farmacocinéticas e na alta especificidade de ligação com a
dabigatrana, é improvável que ocorram interações clinicamente
relevantes com outros medicamentos.

Investigações pré-clínicas não demonstraram interações com
expansores de volume, concentrados do fator de coagulação e
anticoagulantes além da dabigatrana.

Ação da Substância Praxbind

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

Três estudos de Fase I randomizados, duplo-cegos e controlados
por placebo em 283 pacientes (224 tratados com Idarucizumabe
(substância ativa)) foram conduzidos para avaliar a segurança,
eficácia, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de
Idarucizumabe (substância ativa) administrado sozinho ou após a
administração de etexilato de dabigatrana (Pradaxa). A população
investigada consistiu de pacientes sadios e pacientes que exibem
características populacionais específicas, incluindo idade, peso
corporal, raça, sexo e comprometimento renal. Nesses estudos, as
doses de Idarucizumabe (substância ativa) variaram de 20 mg a 8 g e
os tempos de infusão variaram de 5 minutos a 1 hora. Valores
representativos para parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos
foram estabelecidos com base em pacientes sadios com idade de 45-64
anos que receberam 5 g de Idarucizumabe (substância ativa).

Um estudo prospectivo, aberto, não randomizado e não controlado
(RE-VERSE AD) foi conduzido para investigar o tratamento de
pacientes adultos que apresentam ameaça à vida relacionada à
dabigatrana ou sangramento não controlado (Grupo A) ou que
requeiram cirurgia de emergência ou procedimentos de urgência
(Grupo B). O desfecho primário foi a porcentagem máxima de reversão
do efeito anticoagulante de dabigatrana dentro de 4 horas após a
administração de Idarucizumabe (substância ativa), com base na
determinação do tempo de trombina diluído (dTT) ou do tempo de
coagulação de ecarina (ECT) através de laboratório central. O
principal desfecho secundário foi a restauração da hemostasia.

RE-VERSE AD incluiu dados de 503 pacientes: 301 pacientes com
sangramento grave (Grupo A) e 202 pacientes com necessidade de
procedimento/cirurgia de urgência (Grupo B). Aproximadamente metade
dos pacientes em cada grupo era do gênero masculino. A idade média
dos pacientes era de 78 anos e a média da depuração de creatinina
foi de 52,6 mL/min. 61,5% dos pacientes do Grupo A e 62,4% dos
pacientes do Grupo B foram tratados com 110 mg de dabigatrana duas
vezes ao dia.

A reversão só foi avaliável para os pacientes que apresentavam
tempos de coagulação prolongados antes do tratamento com
Idarucizumabe (substância ativa). A maioria dos pacientes em ambos
os grupos de tratamento (A e B) atingiu reversão completa dos
efeitos anticoagulantes de dabigatrana (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%;
aPTT: 92,5% dos pacientes avaliáveis, respectivamente) nas
primeiras 4 horas após a administração de 5 g de Idarucizumabe
(substância ativa). O efeito reversor foi evidente imediatamente
após a administração.

Figura 1 – Reversão do prolongamento do tempo de
coagulação induzido por dabigatrana determinado pelo dTT em
pacientes do estudo RE-VERSE AD (N=487):

Figura 2 – Reversão do prolongamento do tempo de
coagulação induzido por dabigatrana determinado pelo ECT em
pacientes do estudo RE-VERSE AD (N=487):

Figura 3 – Reversão do prolongamento do tempo de
coagulação induzido por dabigatrana determinado pelo aPTT em
pacientes do estudo RE-VERSE AD (N=486):

O restabelecimento da hemostasia foi alcançado em 80,3% dos
pacientes avaliáveis que apresentaram sangramentos sérios e a
hemostasia normal foi observada em 93,4% dos pacientes que
precisaram de procedimento de urgência.

Do total de 503 pacientes, 101 pacientes vieram a óbito; cada um
desses óbitos poderia ser atribuído a uma complicação do evento
inicial ou associado com comorbidades. Foram relatados eventos
trombóticos em 34 pacientes (23 dos 34 pacientes não estavam em
terapia antitrombótica no momento do evento) e, em cada um destes
casos, o evento trombótico poderia ser atribuído à doença
subjacente do paciente. Foram relatados sintomas leves de
hipersensibilidade em potencial (pirexia, broncoespasmo,
hiperventilação, rash ou prurido). A relação causal com
Idarucizumabe (substância ativa) não pôde ser estabelecida.

Características Farmacológicas

Modo de Ação

Idarucizumabe (substância ativa) é um agente reversor específico
da dabigatrana (Pradaxa). Ele é um fragmento de anticorpo
monoclonal humanizado (Fab) que se liga à dabigatrana com afinidade
muito alta, aproximadamente 300 vezes mais potente do que a
afinidade de ligação da dabigatrana com a trombina. O complexo
Idarucizumabe (substância ativa)-dabigatrana é caracterizado por
associação rápida e dissociação extremamente lenta, o que resulta
em um complexo muito estável. A ligação de Idarucizumabe
(substância ativa) à dabigatrana e seus metabólitos é potente e
específica, e neutraliza seus efeitos anticoagulantes.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica de Idarucizumabe (substância ativa) após a
administração de etexilato de dabigatrana (Pradaxa) foi investigada
em pacientes sadios com idade de 45 a 64 anos que receberam uma
dose de 5 g através de infusão intravenosa. A mediana do pico de
exposição de dabigatrana nos pacientes sadios foi na faixa de uma
administração duas vezes ao dia de 150 mg de etexilato de
dabigatrana.

Efeito de Idarucizumabe (substância ativa) na exposição
e atividade anticoagulante da dabigatrana

Imediatamente após a administração de Idarucizumabe (substância
ativa), as concentrações plasmáticas de dabigatrana livre foram
reduzidas em mais de 99%, resultando em níveis sem atividade
anticoagulante. A maioria dos pacientes mostrou reversão sustentada
das concentrações plasmáticas de dabigatrana até 12 horas (≥90%).
Em um subgrupo de pacientes, foram observadas recorrências das
concentrações plasmáticas de dabigatrana não ligada e concomitante
elevação dos tempos dos testes de coagulação, possivelmente devido
à redistribuição de dabigatrana a partir dos tecidos periféricos.
Isto ocorreu 1-24 horas após a administração de Idarucizumabe
(substância ativa), principalmente nos tempos ≥12 horas.

Figura 4 – Níveis plasmáticos de dabigatrana livre no
grupo representativo de pacientes sadios (administração de
Idarucizumabe (substância ativa) ou placebo em 0 h):

A dabigatrana prolonga o tempo de coagulação dos marcadores de
coagulação, como tempo de trombina diluído (dTT), tempo de trombina
(TT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de
coagulação de ecarina (ECT), os quais fornecem uma indicação
aproximada da intensidade da anticoagulação. Um valor na faixa
normal após a administração de Idarucizumabe (substância ativa)
indica que um paciente não está mais sob efeito anticoagulante. Um
valor acima da faixa normal pode refletir a dabigatrana ativa
residual ou outras condições clínicas, por exemplo, presença de
outros medicamentos ou coagulopatia de transfusão.

Esses testes foram utilizados para avaliar o efeito
anticoagulante da dabigatrana. Uma reversão completa e sustentada
do prolongamento do tempo de coagulação induzido pela dabigatrana
foi observada imediatamente após a infusão de Idarucizumabe
(substância ativa), que durou todo o período de observação de, pelo
menos, 24 horas.

Figura 5 – Reversão do prolongamento do tempo de
coagulação induzido pela dabigatrana determinado por dTT no grupo
representativo de pacientes sadios (administração de Idarucizumabe
(substância ativa) ou placebo em 0 h):

Parâmetros de geração de trombina

A dabigatrana exerce efeitos pronunciados nos parâmetros do
potencial de trombina endógena (ETP). O tratamento com
Idarucizumabe (substância ativa) normalizou a razão de atraso (lag
time) de geração de trombina e o tempo para razão de pico até
níveis basais, conforme determinado 0,5 a 12 horas após o final da
infusão de Idarucizumabe (substância ativa). O Idarucizumabe
(substância ativa) isolado não demonstrou efeito pró-coagulante
medido como ETP. Isso sugere que o Idarucizumabe (substância ativa)
não possui efeito prótrombótico.

Nova administração de etexilato de
dabigatrana

Vinte e quatro (24) horas após a infusão de Idarucizumabe
(substância ativa), uma nova administração de etexilato de
dabigatrana resultou na atividade anticoagulante esperada.

Imunogenicidade

Foram testadas amostras de soro de 283 pacientes em estudos de
Fase I (224 voluntários tratados com Idarucizumabe (substância
ativa)) e de 501 pacientes para presença de anticorpos de
Idarucizumabe (substância ativa) antes e depois do tratamento.

Anticorpos preexistentes com reatividade cruzada ao
Idarucizumabe (substância ativa) foram detectados em
aproximadamente 12% (33/283) dos pacientes da Fase I e em 3,8%
(19/501) dos pacientes. Não foi observado nenhum impacto na
farmacocinética ou efeito de reversão de Idarucizumabe (substância
ativa) ou reações de hipersensibilidade.

Em 4% (10/224) dos pacientes da Fase I foram observados títulos
baixos de anticorpos anti-Idarucizumabe (substância ativa)
possivelmente persistentes emergentes do tratamento, e em 1,6%
(8/501) dos pacientes sugerindo um baixo potencial imunogênico de
Idarucizumabe (substância ativa). Em um subgrupo de 6 pacientes da
Fase I, o Idarucizumabe (substância ativa) foi administrado uma
segunda vez, dois meses após a primeira administração. Nenhum
anticorpo anti-Idarucizumabe (substância ativa) foi detectado
nesses pacientes antes da segunda administração. Em um paciente,
anticorpos anti-Idarucizumabe (substância ativa) emergentes do
tratamento foram detectados após a segunda administração. Nove
pacientes foram retratados com Idarucizumabe (substância ativa).
Todos os nove pacientes foram retratados dentro de 6 dias após a
primeira dose de Idarucizumabe (substância ativa). Nenhum dos
pacientes retratados com Idarucizumabe (substância ativa) foram
testados positivamente para anticorpos anti-Idarucizumabe
(substância ativa).

Farmacocinética

A farmacocinética de Idarucizumabe (substância ativa) foi
investigada em pacientes sadios com idade de 45 a 64 anos que
receberam uma dose de 5 g através de infusão intravenosa.

Distribuição

O Idarucizumabe (substância ativa) apresentou disposição
cinética multifásica e distribuição extravascular limitada. Após a
infusão intravenosa de uma dose de 5 g, a média geométrica do
volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) foi 8,9 L
(coeficiente de variação geométrica (gCV) de 24,8%). Na fase
terminal, o volume de distribuição (Vz) foi 41,8 L (gCV 22,3%).

Biotransformação

Foram descritas diversas vias que podem contribuir para o
metabolismo dos anticorpos. Todas essas vias envolvem a
biodegradação do anticorpo em moléculas menores, ou seja, pequenos
peptídeos ou aminoácidos que são então reabsorvidos e incorporados
na síntese proteica.

Eliminação

O Idarucizumabe (substância ativa) foi rapidamente eliminado,
com depuração total de 47,0 mL/min (gCV 18,4%), uma meia-vida
inicial de 47 minutos (gCV 11,4%) e uma meia-vida final de 10,3 h
(gCV 18,9%).

Após a administração intravenosa de 5 g de Idarucizumabe
(substância ativa), 32,1% (gCV 60,0%) da dose foi recuperada na
urina dentro de um período de coleta de 6 horas e menos de 1% nas
18 horas seguintes. Assume-se que a parte restante da dose seja
eliminada através do catabolismo proteico, principalmente pelos
rins.

Foi observada proteinúria após o tratamento com Idarucizumabe
(substância ativa). A proteinúria transitória é uma reação
fisiológica ao excesso de proteína nos rins após a administração de
5 g de Idarucizumabe (substância ativa) por via intravenosa
(injeção em bolus/infusão rápida). A proteinúria transitória
normalmente atingiu o pico cerca de 4 h após a administração de
Idarucizumabe (substância ativa) e se normalizou dentro de 12-24
horas. Em alguns casos isolados a proteinúria transitória persistiu
por mais de 24 horas.

Praxbind, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.