Mevatyl

O medicamento deve ser usado por pacientes que não apresentaram
bons resultados após a utilização de outras medicações
antiespásticas e que demonstraram melhora significativa dos
sintomas relacionados à espasticidade na fase incial do tratamento
com o Mevatyl.

Como o Mevatyl funciona?

O Mevatyl atua na melhora da rigidez dos membros relacionada à
esclerose múltipla e também na melhora da função motora, devido à
atuação deste medicamento em receptores específicos no sistema
nervoso, denominados receptores canabinoides.

Contraindicação do Mevatyl

Mevatyl é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a
canabinóides ou a qualquer outro componente da formulação.

Também é contraindicado para pacientes com histórico pessoal
suspeito ou conhecido, ou histórico familiar de esquizofrenia ou
outra doença psicótica, histórico de transtorno de personalidade
grave, ou outros transtornos psiquiátricos significativos, exceto
depressão.

Este medicamento é contraindicado para uso por
lactantes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos.

Este medicamento é contraindicado para uso por idosos
(devido ao risco de quedas).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Este medicamento é contraindicado para usuários
regulares de cigarro de Cannabis sativa ou com histórico de
dependência.

Este medicamento é contraindicado para o tratamento de
epilepsia.

Como usar o Mevatyl

Utilize o Mevatyl sempre de acordo com as indicações do médico.
Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

O frasco spray deve ser agitado antes do uso e a pulverização
deve ser direcionada em locais diferentes na superfície da boca (do
lado de dentro da bochecha ou sob a língua), alternando o local de
aplicação em cada uso do produto.

Abertura do seu nebulizador e preparação para a
utilização

1. Retire o frasco da geladeira;
2. Não utilize o frasco se tiverem decorrido mais de 4 semanas (28
   dias) depois da sua abertura;
3. Agite o frasco spray cuidadosamente antes de utilizar;
4. Remova o lacre de proteção;
5. Segure o spray entre o polegar e o dedo médio. Coloque o dedo
   indicador sobre o acionador de spray;
6. Mantendo-o na vertical, pratique efetuando 2 ou 3 pulverizações
   num lenço de papel até aparecer uma névoa fina. Estas pulverizações
   preparam a bomba e garantem o funcionamento correto;
7. O frasco spray está agora pronto para uso. Não é necessário
   realizar mais pulverizações de preparação até abrir um novo
   frasco.

Utilização do seu frasco spray

1. Segure o frasco entre o polegar e o dedo médio. Coloque o dedo
   indicador sobre o acionador de spray;
2. Segure-o na vertical e aponte-o para a sua boca. Aponte o bocal
   para debaixo da língua ou para o lado de dentro da bochecha. Mude o
   local de aplicação da boca sempre que realizar uma pulverização.
   Assim ajudará a não ter desconforto no local;
3. Pressione o acionador com firmeza. Não efetue mais do que uma
   pulverização de cada vez, mesmo se pensar que só recebeu uma
   pequena quantidade da pulverização;
4. Tampe o produto.

Se a solução pulverizada entrar em contato com os seus olhos por
acidente, lave-os com água assim que possível.

• Não inale a solução pulverizada;
• Não efetue pulverizações perto de crianças ou animais
  domésticos;
• Não utilize o spray próximo de chamas vivas ou de fontes de
  calor.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Posologia

Mevatyl é somente para uso bucal, não devendo ser inalado. O
tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico
especializado.

Um frasco spray equipado com bomba dosadora libera 100
microlitros por pulverização. A apresentação de 10 ml possibilita a
liberação de até 90 pulverizações de 100 μl.

Cada pulverização de 100 μl são liberados 2,7 mg de
tetraidrocanabinol (THC) e 2,5mg de canabidiol (CBD).

Você deve estar ciente de que pode levar até duas semanas para
atingir a dose ideal e que efeitos indesejáveis podem ocorrer
durante este tempo, principalmente tontura. Estes efeitos
indesejáveis são geralmente leves e desaparecem em poucos dias.

Período de ajuste de dose

A dose deve ser ajustada para cada paciente. O horário e a
quantidade de pulverizações podem variar entre os pacientes. A dose
matutina deve ser administrada entre o despertar e o meio-dia. A
dose vespertina/noturna deve ser administrada entre 16h e a hora de
se deitar. O paciente deve administrar por dia até no máximo 12
pulverizações, distribuídos em doses matutina e vespertina,
conforme orientação médica. É necessário um intervalo de pelo menos
15 minutos entre as pulverizações.

Período de manutenção

Depois do período de ajuste de dose, assim que a dose ideal for
atingida, você pode distribuir as doses ao longo do dia de acordo
com a sua tolerabilidade. É necessário um intervalo de pelo menos
15 minutos entre as pulverizações. Doses superiores a 12
pulverizações por dia não são recomendadas.

Análise pelo médico

A resposta ao tratamento deve ser analisada pelo médico após
quatro semanas de tratamento. Caso não haja melhora significativa
dos sintomas relacionados à espasticidade durante o período inicial
da terapia, o tratamento deve ser interrompido. Após um longo
período de uso, o tratamento deve ser reavaliado pelo médico
periodicamente.

Crianças

Mevatyl não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes
com menos de 18 anos de idade devido à ausência de dados de
segurança e eficácia.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Mevatyl?

Não tome uma dose em dobro para compensar uma dose que se
esqueceu. Prossiga com a próxima dose imediatamente e continue como
recomendado pelo seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Mevatyl

Mevatyl não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes
com menos de 18 anos de idade por não haver dados de segurança e
eficácia.

Nas primeiras semanas do tratamento o paciente pode apresentar
tontura leve ou moderada. Alguns episódios de desmaio foram
observados com o uso do medicamento. Não é recomendado o uso de
Mevatyl em pacientes com doença cardiovascular séria.

Pacientes com histórico de epilepsia ou convulsões recorrentes
devem ser tratados com cautela.

Durante o tratamento com Mevatyl foram relatados sintomas
psiquiátricos como ansiedade, delírios, alterações de humor e
paranoia que geralmente tem intensidade leve a moderada e são bem
tolerados.

O tratamento com o Mevatyl deve ser interrompido imediatamente e
o paciente deve ser monitorado, caso apresente sintomas como
desorientação (confusão), alucinações e delírios.

O efeito do Mevatyl pode ser exagerado ou prolongado em
pacientes com comprometimento na função dos rins ou do fígado, por
este motivo recomenda-se que seja feita avaliação clínica frequente
nesses pacientes.

Pacientes cuja força muscular e coordenação motora não seja
suficiente para manter a postura podem ter o risco de quedas
aumentado assim que houver diminuição da espasticidade decorrente
do uso de Mevatyl. Por isso, recomenda-se avaliação médica adequada
para uso da medicação. Além deste risco, as reações adversas do
Mevatyl podem ter impacto em alguns aspectos da segurança pessoal,
como por exemplo, a preparação de bebidas e alimentos quentes,
especialmente no caso de pacientes idosos.

Embora não tenham sido observados efeitos na fertilidade,
recomenda-se que sejam mantidas precauções contraceptivas
confiáveis durante todo o tratamento com o produto e durante três
meses após o encerramento desta terapia.

Se o tratamento de longo prazo com o Mevatyl for interrompido
repentinamente, as consequências prováveis serão limitadas ao
surgimento de perturbações transitórias do sono, emocionais e do
apetite. A dependência de Mevatyl é improvável.

Caso você sinta desconforto ou ulceração no local da aplicação
do medicamento, é aconselhado alternar o local de aplicação dentro
da boca e não pulverizar o produto novamente na membrana mucosa
ferida ou inflamada. A inspeção regular da mucosa oral também é
aconselhada na administração prolongada. Se forem observadas lesões
ou dores persistentes, a medicação deve ser suspensa até que esse
desconforto desapareça.

Se você for viajar para outro país, pode ser ilegal levar este
medicamento. Verifique o status legal desse medicamento antes de
viajar com o Mevatyl.

O Abuso deste Medicamento pode causar
Dependência.

Não é indicado para o tratamento de
epilepsia.

Não é indicado o uso por pacientes menores de 18
anos.

Não é indicado para idosos (devido ao risco de
quedas).

Não é indicado para usuários regulares de cigarro de
Cannabis sativa ou com histórico de dependência.

Gravidez

Categoria de risco C. Como não existem dados sobre a segurança
do uso desse medicamento em mulheres grávidas ou que estejam
amamentando, Mevatyl somente deverá ser administrado a gestantes se
for estritamente indispensável.

Portanto, homens e mulheres com potencial para engravidar devem
tomar precauções contraceptivas confiáveis durante a duração da
terapia e por três meses após o encerramento da terapia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não é indicado o seu uso na gravidez.

Amamentação

Os dados disponíveis em animais demonstraram excreção de Mevatyl
no leite. O risco à criança amamentada não pode ser excluído, dessa
forma, o Mevatyl é contraindicado durante a amamentação.

Posso dirigir ou operar máquinas após a administração de
Mevatyl?

Mevatyl pode produzir efeitos indesejáveis como tonturas e
sonolência que podem comprometer a capacidade de decisão e o
desempenho de tarefas específicas. Você não deve dirigir, operar
máquinas ou realizar qualquer atividade perigosa caso sinta
quaisquer efeitos significativos, como tonturas ou sonolência. Você
deve estar ciente de que Mevatyl é conhecido por levar a alguns
casos de perda de consciência.

Não é recomendável dirigir ou operar máquinas utilizando o
medicamento.

Interações medicamentosas

Se o tratamento com inibidores da enzima CYP3A4, por exemplo,
cetoconazol, ritonavir, claritromicina, for iniciado ou
interrompido durante o tratamento com Mevatyl, um novo ajuste de
dose pode ser necessário.

O uso simultâneo de Mevatyl com indutores enzimáticos potentes,
como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e erva de
São João devem ser evitados sempre que possível. Caso necessário,
seu médico deve ajustar a dose cuidadosamente dentro de duas
semanas após a interrupção desses indutores.

Devido a um aumento do efeito de sedação e de relaxamento
muscular, você deve usar com cautela os medicamentos hipnóticos e
sedativos.

Se você já faz uso de medicamentos antiespásticos, tenha cuidado
ao administrar Mevatyl juntamente com estes medicamentos, uma vez
que uma redução da força muscular pode ocorrer, levando a um risco
maior de quedas.

Em geral, as bebidas alcoólicas devem ser evitadas durante a
utilização desse medicamento, principalmente no início do
tratamento ou quando se altera a dose. Se você ingerir bebida
alcoólica durante o uso de Mevatyl, os efeitos do álcool e do
medicamento podem se somar, comprometendo, assim, a capacidade de
dirigir ou operar máquinas e aumentando o risco de quedas.

Interação com exames laboratoriais

Até o momento, não há dados sobre a ocorrência de interferência
do uso de Mevatyl em exames laboratoriais.

Interação com alimentos

Mevatyl pode ser administrado com ou sem alimentos. Entretanto,
a administração desse medicamento com alimentos pode afetar a
quantidade que o organismo absorve. Para minimizar a variabilidade
de biodisponibilidade no paciente individual, a administração de
Mevatyl deve ser padronizada o máximo possível em relação ao
consumo de alimento.

Além disso, iniciar ou suspender alguns dos medicamentos
concomitantes podem exigir um novo ajuste de dose.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Mevatyl

As reações adversas mais comumente relatadas nas primeiras
quatro semanas de exposição foram tonturas, que ocorrem
principalmente durante o período inicial do tratamento, e fadiga.
Estas reações são geralmente leves a moderadas e desaparecem em
poucos dias, mesmo com a continuação do tratamento. Quando o
cronograma de ajuste de dose recomendado foi utilizado, a
incidência de tonturas e fadiga nas primeiras quatro semanas foi
muito reduzida.

Os eventos adversos relatados foram:

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

As reações adversas mais comumente relatadas nas primeiras
quatro semanas de exposição foram tonturas, que ocorrem
principalmente durante o período inicial do tratamento, e fadiga.
Estas reações são geralmente leves a moderadas e desaparecem em
poucos dias, mesmo com a continuação do tratamento.

Quando o cronograma de ajuste de dose recomendado foi utilizado,
a incidência de tonturas e fadiga nas primeiras quatro semanas foi
muito reduzida.

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Tontura.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Aumento ou diminuição do apetite;
• Depressão, desorientação, dissociação, humor eufórico;
• Amnésia, distúrbio de equilíbrio, distúrbio de atenção, má
  coordenação dos músculos da fala, alteração ou diminuição do
  paladar, extrema falta de energia, comprometimento da memória,
  sonolência;
• Visão embaçada;
• Vertigem;
• Constipação, diarreia, bocaseca, ardência bucal, ulceração
  bucal, náuseas, desconforto oral, dor oral, vômitos.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Faringite;
• Alucinação, delírios, paranoia, ideação suicida;
• Desmaio;
• Palpitação, taquicardia;
• Hipertensão;
• Irritação na garganta;
• Dor abdominal (superior), descoloração da mucosa oral,
  disfunção da mucosa oral, esfoliação da mucosa oral, estomatite,
  descoloração dos dentes.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através de seu serviço de
atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações
adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Mevatyl

Cada ml de solução spray contém:

Excipientes

: propilenoglicol, óleo de hortelã-pimenta, etanol anidro.

Superdosagem do Mevatyl

Não existe experiência de superdosagem deliberada com Mevatyl
nos pacientes. No entanto, alguns estudos realizados mostraram que
com 18 pulverizações durante um período de 20 minutos duas vezes ao
dia, foram observados sinais e sintomas de
superdosagem/intoxicação. Esses consistiram em reações semelhantes
à intoxicação aguda, incluindo tonturas, alucinações, confusão,
paranoia, taquicardia ou bradicardia com pressão baixa. Em outro
estudo, com 18 pulverizações duas vezes ao dia, a superdose se
manifestou como uma psicose tóxica transitória que foi resolvida
após a suspensão do tratamento.

Em caso de superdosagem, o tratamento deve ser sintomático e de
suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Mevatyl

Os dois componentes principais de Tetraidrocanabinol +
Canabidiol (substância ativa), o delta-9-tetraidrocanabinol (THC) e
o canabidiol (CBD), são metabolizados pelo sistema enzimático do
citocromo P₄₅₀.

Os efeitos inibitórios de Tetraidrocanabinol + Canabidiol
(substância ativa) in vitro nas principais enzimas de
CYP₄₅₀, CYP3A4 e CYP2C19 ocorrem em concentrações
substancialmente maiores do que as máximas observadas nos estudos
clínicos. Não são esperadas interações relacionadas aos substratos
de CYP3A4 em risco.

Em um estudo in vitro com a substância medicamentosa
botânica (BDS) de THC a 1:1% (v/v) e com a BDS de CBD, não foi
observada indução relevante das enzimas do citocromo
P₄₅₀ para as enzimas humanas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e
CYP3A4 em hepatócitos humanos em doses de até 1 μM (314 ng/ml).

O tratamento concomitante com o inibidor da CYP3A4 cetoconazol
produziu um aumento da C_máx e da AUC do THC (1,2 e 1,8
vezes, respetivamente), do seu metabólito primário (3 e 3,6 vezes,
respetivamente) e do CBD (2 e 2 vezes, respetivamente). Portanto,
se o tratamento medicamentoso concomitante com inibidores de CYP3A4
(por exemplo, cetoconazol, ritonavir, claritromicina) for iniciado
ou interrompido durante o tratamento com Tetraidrocanabinol +
Canabidiol (substância ativa), um novo ajuste da dose pode ser
necessária.

Após tratamento com indutor de CYP3A4 rifampicina, foram
observadas diminuições da C_máx e da AUC do THC (redução
de 40% e 20%, respetivamente), do seu metabólito primário (redução
de 85% e 87%, respetivamente) e do CBD (redução de 50% e 60%,
respetivamente). Portanto, o tratamento concomitante com indutores
enzimáticos potentes (por exemplo, rifampicina, carbamazepina,
fenitoína, fenobarbital, erva de São João) deve ser evitado sempre
que possível. Se necessário, recomenda-se ajuste cuidadoso
notavelmente dentro de duas semanas após a interrupção do
indutor.

Deve-se ter cautela com hipnóticos, sedativos e fármacos com
efeitos sedativos potenciais, uma vez que podem ter um efeito
aditivo na sedação e nos efeitos relaxantes musculares.

Embora não tenha sido observada uma taxa mais elevada de eventos
adversos em pacientes já medicados com agentes antiespásticos em
uso do Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), deve-se
tomar precauções ao coadministrar Tetraidrocanabinol + Canabidiol
(substância ativa) com este tipo de agente, tendo em vista que uma
redução de potência e tônus muscular pode ocorrer, levando a um
risco maior de quedas.

Interação Alimentícia do Mevatyl

Bebida alcóolica

Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) pode
interagir com o álcool afetando a coordenação, a concentração e a
capacidade de responder rapidamente. Em geral, as bebidas
alcoólicas devem ser evitadas durante a utilização de
Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), principalmente
no início do tratamento ou quando se altera a dose. Os pacientes
devem ser informados de que se beberem álcool durante o uso de
Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), os efeitos
aditivos no SNC podem comprometer a capacidade de dirigir ou operar
máquinas e aumentar o risco de quedas.

Ação da Substância Mevatyl

Resultados de eficácia

Em um estudo fase 3, que abrangeu 572 pacientes em sua primeira
fase de caráter simples cego e 241 pacientes em sua segunda fase de
caráter randomizada, placebo controlada e duplo cego, foi
demonstrado que o Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância
ativa) melhorou a espasticidade relacionada à esclerose múltipla em
0,84 (95% IC: -1.29 to -0.40) pontos pela escala NRS em
relação ao placebo (p =0.0002). Vide figura abaixo. Ainda nesse
estudo, houve relato de melhora da frequência dos espasmos
(p=0,005), qualidade do sono (plt;0,0001) e funcionalidade avaliada
pelo índice de Barthel (p=0,007).

Alteração a partir da linha de base em Mean
IVRS especialidade NRS por tempo (duplo cego [Fase B])

Período de estudo (semana a partir da
aleatorização)

Wade et al., em um ensaio clínico randomizado, duplo
cego e placebo controlado, que envolveu 147 pacientes, evidenciou
que o uso do Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) em
relação ao placebo melhorou a espasticidade relacionada à esclerose
múltipla em 22,79 mm (p=0,001 IC 95% -35,53 a -10,07) pela escada
de VAS no período de 6 semanas. Mais de 47% dos indivíduos
avaliados apresentaram uma melhora clínica expressiva (gt;30%) na
espasticidade, com uma razão de chances de 7,2 a favor da medicação
em relação ao placebo.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Como parte do sistema endocanabinoide (ECS) humano, receptores
canabinoides CB1 e CB2 se encontram predominantemente nos terminais
nervosos, onde desempenham um papel na regulação retrógrada da
função sináptica. O THC atua como agonista parcial nos receptores
CB₁ e CB₂, simulando os efeitos dos
endocanabinoides, que podem modular os efeitos dos
neurotransmissores (por exemplo, diminuir os efeitos dos
neurotransmissores excitatórios como o glutamato).

Em modelos animais de EM e de espasticidade, os agonistas dos
receptores CB demonstraram restabelecer a rigidez dos membros e
melhorar a função motora. Estes efeitos são prevenidos pelos
antagonistas dos receptores CB, e camundongos knockout de CB1
apresentam uma espasticidade mais grave. No modelo de camundongos
com CREAE (encefalomielite autoimune experimental recorrente
crônica), Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa)
produziu uma redução relacionada à dose na rigidez dos membros
posteriores.

Experiência clínica

Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) foi estudado
em doses de até 48 pulverizações/dia em estudos clínicos
controlados com uma duração de até 19 semanas em mais de 1500
pacientes com EM. Nos estudos pilotos para avaliar a eficácia e
segurança de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa)
para a melhoria de sintomas em pacientes com espasticidade moderada
a grave causada por esclerose múltipla (EM), a medida primária da
eficácia foi uma Escala de Classificação Numérica (NRS) de 0 a 10
pontos, em que os pacientes indicavam o nível médio dos seus
sintomas relacionados com a espasticidade durante as últimas 24
horas, onde 0 corresponde à ausência de espasticidade e 10 é a pior
espasticidade possível.

Em um primeiro estudo de Fase 3 controlado por placebo durante
um período de tratamento de 6 semanas, a diferença em relação ao
placebo atingiu uma significância estatística, mas a diferença
clínica entre os tratamentos de 0,5 a 0,6 pontos na NRS de 0-10
pontos foi de relevância clínica questionável. Em uma análise dos
responsivos, 40% em Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância
ativa) e 22% em placebo responderam ao tratamento usando o critério
de uma redução superior a 30% da pontuação de NRS. Um segundo
estudo de Fase 3 com de 14 semanas não conseguiu demonstrar um
efeito significativo do tratamento. A diferença em relação ao
placebo na pontuação de NRS foi de 0,2 pontos.

Foi postulado que um efeito do tratamento clinicamente útil em
alguns pacientes poderia ser parcialmente ocultado por dados de
pacientes não responsivos nas análises das alterações médias. Nas
análises que compararam as pontuações de NRS com a impressão da
alteração global do paciente (PGI), estimou-se que uma resposta de
19% de NRS representava uma melhoria clinicamente relevante da PGI
e uma resposta de 28% representava “muito melhorado” na PGI. Nas
análises combinadas exploratórias post-hoc dos dois
estudos mencionados acima, um período de estudo de 4 semanas
utilizando um limite da resposta de 20% de NRS foi preditivo de uma
resposta eventual definida como uma redução de 30%.

Um terceiro estudo de Fase 3 incorporou um período de 4 semanas
de teste terapêutico formal,antes da randomização. O objetivo do
estudo foi avaliar o benefício da continuação do tratamento em
pacientes que atingem uma resposta inicial ao tratamento.
Quinhentos e setenta e dois (572) pacientes com EM e espasticidade
refratária receberam Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância
ativa) em caráter simples-cego por quatro semanas. Após quatro
semanas em tratamento ativo, 273 atingiram uma redução de pelo
menos 20% na NRS nos sintomas de espasticidade, dos quais 241
atenderam aos critérios de entrada para randomização, com alteração
média em relação ao início do tratamento de -3,0 pontos na NRS de
10 pontos. Em seguida, estes pacientes foram randomizados para
continuarem a receber o tratamento ativo ou para mudarem para o
placebo durante a fase duplo-cega de 12 semanas durante um total de
16 semanas de tratamento, em geral.

Durante a fase duplo-cega, as pontuações médias de NRS nos
pacientes que receberam Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância
ativa) permaneceram geralmente estáveis (alteração média da
randomização na pontuação de NRS foi de -0,19), enquanto as
pontuações médias de NRS de pacientes que mudaram para o placebo
aumentaram (alteração média da pontuação de NRS de +0,64 e
alteração mediana foi de +0,29). A diferença^* entre
grupos de tratamento foi de 0,84 (IC de 95%: -1,29; – 0,40).

^*Diferença ajustada em relação ao centro, NRS basal e
status ambulatorial.

Dos pacientes que apresentaram uma redução de 20% na pontuação
de NRS na seleção na semana 4 e continuaram no estudo para receber
tratamento randomizado, 74% (Tetraidrocanabinol + Canabidiol
(substância ativa)) e 51% (placebo) obtiveram uma redução de 30% na
semana 16.

Os resultados durante a fase randomizada de 12 semanas são
apresentados abaixo para os desfechos secundários. A maior parte
dos desfechos secundários apresentou um padrão semelhante ao da
pontuação de NRS, em que os pacientes que continuaram a receber
Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) mantiveram a
melhoria observada desde o período de tratamento inicial de 4
semanas, enquanto os pacientes que mudaram para placebo
declinaram.

Tabela de resultados durante a fase randomizada de
12 semanas

A impressão da alteração global do sujeito (OR=1,71), impressão
da alteração global do cuidador (OR=2,40) e a impressão da
alteração global do médico (OR=1,96) indicaram uma superioridade
estatisticamente significativa de Tetraidrocanabinol + Canabidiol
(substância ativa) em relação ao placebo.

O benefício da continuação do tratamento de longo prazo foi
estudado em um estudo de retirada, randomizado, de grupos paralelos
e controlado com placebo em sujeitos que receberam
Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) de longo prazo.
Trinta e seis pacientes, com uma duração média de utilização de
Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) de 3,6 anos
antes do estudo, foram randomizados para continuar com o tratamento
com Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) ou para
mudar para o placebo por 28 dias. O desfecho primário foi o tempo
até a falha do tratamento definida como o tempo do primeiro dia de
tratamento randomizado até um aumento de 20% na NRS ou a retirada
precoce do tratamento randomizado. Falha de tratamento foi
apresentada por 44% dos pacientes tratados com Tetraidrocanabinol +
Canabidiol (substância ativa) e por 94% dos pacientes tratados com
placebo; razão do risco de 0,335 (IC de 95%: 0,16; 0,69).

Em um estudo desenhado para identificar o seu potencial para
abuso, Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) na dose
de 4 pulverizações administradas de uma vez não diferiu
significativamente do placebo. Doses mais elevadas de
Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) de 8 a 16
pulverizações administradas de uma vez não demonstraram potencial
para abuso em comparação com doses equivalentes de dronabiol, um
THC sintético. Em um estudo de intervalo QT corrigido (QTc), uma
dose de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) de 4
pulverizações por 20 minutos duas vezes ao dia foi bem tolerada,
mas uma dose consideravelmente supra terapêutica de 18
pulverizações por 20 minutos, duas vezes ao dia, resultou em
comprometimento psicoativo e cognitivo significativos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de Tetraidrocanabinol + Canabidiol
(substância ativa) (quatro pulverizações), o THC e o CBD são
absorvidos muito rapidamente e aparecem no plasma 15 minutos após
administração bucal única. Com o Tetraidrocanabinol + Canabidiol
(substância ativa), foi atingida uma C_máx média de
aproximadamente 4 ng/ml em cerca de 45-120 minutos após
administração de uma dose única de THC de 10,8 mg, que foi
geralmente bem tolerada com pouca evidência de psicoatividade
significativa.

Quando Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) é
coadministrado com alimento, a C_máx média e a AUC (área
sob a curva) para THC foram de 1,6 e 2,8 vezes maiores em
comparação com condições de jejum. Parâmetros correspondentes para
CBD aumentaram em 3,3 e 5,1 vezes.

Entre os pacientes, há um elevado grau de variabilidade nos
parâmetros farmacocinéticos. Após a administração de dose única de
Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) (quatro
pulverizações) em condições de jejum, o nível plasmático médio do
THC apresentou um coeficiente de variação (CV) de 57,3% para a
C_máx (faixa de 0,97-9,34 ng/ml) e um CV de 58,5% para
AUC (faixa de 4,2-30,84 ng*h/ml). Da mesma forma, a porcentagem de
CV para o CBD foi de 64,1% (faixa de 0,24-2,57 ng/ml) e de 72,5%
(faixa de 2,18-14,85 ng*h/ml) para os mesmos parâmetros,
respetivamente. Após nove dias consecutivos de administração, os
valores percentuais de CV para os mesmos parâmetros foram de 54,2%
(faixa de C_máx = 0,92- 6,37 ng/ml) e de 37,4%
(AUC_0-τ = 5,34-15,01 h*ng/ml) para o THC e de 75,7%
(faixa de C_máx= 0,34-3,39 ng/ml) e de 46,6%
(AUC_0-τ = 2,40-13,19 h*ng/ml) para o CBD,
respetivamente.

Há um elevado grau de variabilidade nos parâmetros
farmacocinéticos em pacientes após administração de dose única e
repetida. Dos 12 sujeitos que receberam quatro pulverizações de
Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) como dose única,
oito apresentaram reduções da C_máx após nove dias de
administração múltipla, enquanto que três apresentaram aumento (1
desistência). Com o CBD, sete apresentaram redução da
C_máx após administração múltipla, enquanto quatro
apresentaram aumento.

Quando o Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) é
administrado por via bucal, os níveis plasmáticos de THC e de
outros canabinoides são mais baixos em comparação com os níveis
atingidos após inalação de canabinoides em uma dose semelhante. Uma
dose de 8 mg de extrato de THC vaporizado, administrado por
inalação, resultou em uma C_máx plasmática média superior
a 100 ng/ml alguns minutos após a administração, com psicoatividade
significativa.

Tabela para apresentar os parâmetros farmacocinéticos
para Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), para o
extrato de THC vaporizado e cannabis fumada

Distribuição

Como os canabinoides são altamente lipofílicos, eles são
rapidamente absorvidos e distribuídos na gordura corporal. As
concentrações resultantes no sangue após a administração bucal de
Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) são menores do
que as obtidas por inalação da mesma dose de THC, uma vez que a
absorção é mais lenta e a redistribuição nos tecidos adiposos é
rápida. Além disso, parte do THC também passa pelo metabolismo
hepático de primeira passagem para 11-OH-THC, o metabólito primário
de THC, assim como o CBD para 7-OH CBD. A ligação proteica do THC é
elevada (~97%). O THC e o CBD podem ser armazenados por no
máximo quatro semanas nos tecidos adiposos, do qual são liberados
lentamente em níveis subterapêuticos de volta à circulação
sanguínea, sendo então metabolizados e excretados pela urina e
pelas fezes.

Metabolismo

O THC e o CBD são metabolizados no fígado. Além disso, parte do
THC também passa pelo metabolismo hepático de primeira passagem
para 11-OH-THC, o metabólito principal de THC, assim como o CBD
para 7-OH-CBD. A isoenzima P₄₅₀ 2C9 hepática humana
catalisa a formação de 11-OH-THC, o metabólito primário, que é
depois metabolizado em outros compostos pelo fígado, incluindo o
11-nor-carboxi-∆⁹ -THC (THC-COOH), o metabólito mais
abundante no plasma e na urina humanos. A subfamília
P₄₅₀-3A catalisa a formação de outros metabólitos
hidroxilados secundários. O CBD é muito metabolizado e mais de 33
metabólitos foram identificados na urina. A principal via
metabólica é a hidroxilação e a oxidação em C-7, seguida por
hidroxilação adicional nos grupos pentila e propenila. O principal
metabólito oxidado identificado é o ácido CBD-7-oico, que contém
uma cadeia lateral hidroxietílica.

Consulte a seção 4.5 para obter informações sobre interação
medicamentosa e metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo
P₄₅₀.

Eliminação

A partir dos estudos clínicos com Tetraidrocanabinol +
Canabidiol (substância ativa), uma análise PK não compartimental
mostra que a meia-vida de eliminação terminal de primeira ordem do
plasma é de 1,94, 3,72 e 5,25 horas para o THC e de 5,28, 6,39 e
9,36 para o CBD após a administração de 2, 4 e 8 pulverizações,
respectivamente.

A partir da literatura, a eliminação de canabinoides orais do
plasma é bifásica, com uma meia-vida inicial de aproximadamente
quatro horas e as meias-vidas de eliminação terminal são da ordem
das 24 a 36 horas ou mais longas. Os canabinoides são distribuídos
por todo o corpo, são altamente lipossolúveis e se acumulam no
tecido adiposo. A liberação dos canabinoides do tecido adiposo é
responsável pela meia-vida de eliminação terminal prolongada.

Segurança pré-clínica

Efeitos em estudos não clínicos foram observados somente em
exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à
exposição humana máxima, indicando baixa relevância ao uso
clínico.

Os estudos de toxicidade reprodutiva realizados com os extratos
de THC e de CBD presentes em Tetraidrocanabinol + Canabidiol
(substância ativa) não demonstraram efeitos adversos na fertilidade
de machos ou fêmeas em termos de números de acasalamento entre
animais, número de machos e fêmeas férteis ou nos índices de
copulação ou fertilidade. Houve diminuição dos pesos absolutos dos
epidídimos, com um nível de dose “sem efeito” de 25 mg/kg/dia (150
mg/m² ) na fertilidade de machos. Os níveis de doses
“sem efeito” para efeitos na sobrevida embrionária e fetal precoce,
em estudos em ratos, foram de aproximadamente 1 mg/kg/dia (6
mg/m² ), o que é próximo ou inferior ao provável nível
da dose máxima humana de Tetraidrocanabinol + Canabidiol
(substância ativa). Não houve evidências que sugiram qualquer
atividade teratogênica em ratos ou coelhos em níveis de dose
consideravelmente excessivos dos prováveis níveis da dose máxima
humana. No entanto, em um estudo pré e pósnatal em ratos, a
sobrevida das crias e o comportamento de aleitamento estavam
comprometidos nas doses de 2 e 4 mg/kg/dia (12 e 24 mg/m²,
respetivamente). Dados da literatura demonstraram efeitos negativos
do THC e/ou do CBD no número e motilidade dos espermatozoides.

Em estudos em animais, como esperado, foram encontrados níveis
consideráveis de canabinoides no leite materno devido à natureza
lipofílica dos canabinoides. Após a administração repetida, os
canabinoides se concentram no leite materno (40 a 60 vezes o nível
plasmático). Doses em excesso às doses clínicas normais podem
afetar as taxas de crescimento dos lactentes.

Cuidados de Armazenamento do Mevatyl

Cuidados de conservação

Conservar entre +2°C e +8°C (sob refrigeração).

Ao abrir e utilizar o frasco spray, não é necessário
armazenamento refrigerado, mas não se deve armazenar em temperatura
superior a 25^oC. O medicamento deve ser armazenado na
posição vertical.

Após aberto, este medicamento é válido por 28 dias em
temperatura ambiente.

Prazo de validade

24 meses contados a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e
validade

: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Mevatyl é uma solução amarela/marrom em um frasco spray de vidro
âmbar (o frasco de 10 ml tem vidro âmbar revestido por plástico)
equipado com bomba dosadora que possui um tubo de imersão de
polipropileno e gargalo de elastômero coberto por uma tampa de
polietileno. A bomba dosadora libera 100 μl por pulverização. A
apresentação de 10 ml possibilita a liberação após a ativação de
até 90 acionamentos (pulverizações) de 100 μl.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda
esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico
para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Mevatyl

MS – 1.6977.0003.001-4

Farmacêutica Responsável:

Dra. Heloisa Zeringota
CRF – SP no 10.078

Importado por:

Beaufour Ipsen Farmacêutica Ltda.
Avenida Eng. Luiz Carlos Berrini, 1297 cj 62, 04571-010 – São Paulo
– SP CNPJ no 07.718.721/0001-80

Fabricado por:

GW Pharma Ltd
Histon, Cambridge, CB24 9BZ, Reino Unido.

Mevatyl, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.