Lupron Depot

• Câncer de próstata em estágio avançado;
• Mioma no útero;
• Endometriose;
• Câncer de mama avançado, em associação ao tamoxifeno, em
  mulheres na pré e peri-menopausa.

Como o Lupron Depot funciona?

O acetato de leuprorrelina, substância ativa do medicamento
Lupron Depot, é um hormônio sintético que age diminuindo a produção
do hormônio gonadotrofina pelo corpo. Essa diminuição bloqueia a
produção dos ovários e dos testículos. Esse bloqueio deixa de
existir se o medicamento for descontinuado. O uso do acetato de
leuprorrelina impede o desenvolvimento de alguns tumores
dependentes de hormônios (como, por exemplo, alguns tipos de
tumores de próstata e da mama), e trata outras doenças dependentes
de hormônio como mioma uterino e endometriose nas mulheres e
puberdade precoce nas crianças.

O medicamento começa a fazer efeito dentro de cerca de 01
mês.

Contraindicação do Lupron Depot

Este medicamento é contra-indicado a crianças e
adolescentes.

Lupron Depot não deve ser usado por pessoas que tenham alergia
ao acetato de leuprolida, ou a outros medicamentos parecidos, ou a
qualquer outro componente do medicamento.

Lupron Depot não deve ser usado por mulheres grávidas ou que
possam engravidar durante o tratamento.

Lupron Depot não deve ser usado por mulheres com sangramento
vaginal de causa desconhecida.

Como usar o Lupron Depot

Lupron Depot é apresentado em microesferas liofilizadas
(pó), devendo ser reconstituído antes da aplicação, colocando-se
diluente no frasco. Após colocar o líquido diluente dentro do
frasco com o pó, o medicamento deve ser aplicado imediatamente.
Depois de usada a dose recomendada pelo médico, a quantidade de
líquido que sobrar no frasco deve ser descartada, pois o produto
não contém conservantes.

Como com outros medicamentos injetáveis de uso prolongado, o
local da injeção deve variar periodicamente.

As recomendações para a reconstituição de Lupron
Depot são as seguintes:

1. Usando a seringa com uma das agulhas calibre 23, retirar 2 mL
   de diluente da ampola (qualquer quantidade que sobrar do diluente
   deve ser descartada).

2. Após retirar a tampa externa de proteção do frasco, injetar o
   diluente dentro do mesmo.

3. Agitar bem o frasco até que o pó e o diluente formem um líquido
   uniforme que pode ter uma aparência leitosa.

4. Imediatamente após a reconstituição da suspensão, retirar o
   conteúdo total do frasco através das mesmas seringa e agulha.
   Limpar o local da pele onde vai ser feita a injeção, com algodão
   umedecido com álcool. Trocar a agulha (usar a segunda agulha
   incluída na embalagem), introduzir a agulha através da pele e
   injetar o medicamento por via intramuscular. Após injetar o
   medicamento, retirar a agulha e usar novamente outro algodão com
   álcool e passar suavemente sobre o local onde foi feita a
   injeção.

Nenhum outro diluente deve ser utilizado para a reconstituição
deste medicamento.

Usar cada seringa somente uma vez. Cuidado ao descartá-las. As
agulhas jogadas sem proteção no lixo podem ferir acidentalmente as
pessoas. Nunca deixar seringas, agulhas ou medicamentos ao alcance
das crianças.

Posologia do Lupron Depot

Lupron Depot deve ser usado com a supervisão do médico, uma
vez a cada 3 meses, através de dose única intramuscular.

Câncer de próstata

Lupron Depot está indicado no tratamento do câncer de próstata
em estágio avançado pelo tempo determinado pelo médico.

Câncer de mama

Lupron Depot está indicado no tratamento do câncer de mama em
estágio avançado pelo tempo determinado pelo médico.

Mioma no útero

Lupron Depot está indicado no tratamento do leiomioma uterino
(fibroma uterino) por um período de seis meses. Lupron Depot
deve ser aplicado em intervalos de 03 meses (2 aplicações).

Endometriose

Lupron Depot está indicado no tratamento de endometriose por um
período de seis meses. Lupron Depot deve ser aplicado em
intervalos de 03 meses (2 aplicações).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Lupron
Depot?

Se a pessoa esquecer de aplicar o Lupron Depot, não vai sentir
efeitos desagradáveis. Mas o médico deve ser avisado o mais rápido
possível porque a falta do medicamento pode atrapalhar o efeito
dele sobre a doença.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Precauções do Lupron Depot

Câncer de próstata

Pessoas nas quais o tumor atingiu os ossos da coluna (vértebras)
e/ou que não conseguem urinar devido à obstrução pelo tumor devem
ficar mais atentas nas primeiras semanas do tratamento e avisar o
médico, o mais rápido possível, se perceberem piora ou surgimento
de alguma outra reação desagradável. Algumas pessoas podem sentir
piora dos sintomas durante as primeiras semanas de tratamento.

Endometriose/mioma no útero

Pode acontecer piora dos sintomas durante os primeiros dias de
tratamento, mas que desaparecem com a continuidade do tratamento em
doses adequadas. Acetato de leuprolida não deve ser usado por
mulheres com sangramento vaginal anormal de causa desconhecida.

Perda óssea

Durante o tratamento com Lupron Depot, pode ocorrer perda da
massa óssea, que é reversível com a descontinuação do
medicamento.

Lupron Depot não terá ação se tomado por via
oral.

Lupron Depot deve ser administrado por via
intramuscular.

Interações medicamentosas, alimentares e com testes
laboratoriais

Não foram realizados estudos; no entanto, não são esperadas
reações com outros medicamentos ou com alimentos.

Os exames que medem a quantidade dos hormônios no sangue das
mulheres somente voltam ao normal depois de 3 meses da
descontinuação do medicamento.

Exames laboratoriais realizados em pacientes com fibroma
uterino, tratados com Lupron Depot, resultaram em aumento de
enzimas do fígado.

Em pacientes com endometriose recebendo Lupron Depot, os valores
de triglicérides apresentaram-se acima dos valores normais.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento
de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Lupron Depot

Pacientes com câncer de próstata

As reações desagradáveis mais frequentes
são:

• Piora dos sintomas da doença durante a primeira semana de
  tratamento;
• Pessoas nas quais o tumor atingiu os ossos da coluna
  (vértebras) e/ou que não conseguem urinar devido à obstrução pelo
  tumor: fraqueza e/ou perda da sensibilidade dos membros inferiores
  ou piora dos sintomas urinários;
• Aumento de peso, anorexia;
• Ondas de calor, diminuição do desejo sexual, aumento da
  transpiração;
• Alterações urinárias, impotência, alterações nos testículos,
  infecções urinárias;
• Reações no local da injeção, coceira;
• Dor óssea;
• Cansaço, fraqueza muscular.

Pacientes com endometriose e mioma no útero

As reações desagradáveis mais freqüentes
são:

• Dor generalizada, dor de cabeça;
• Ondas de calor, sudorese;
• Náuseas, vômitos, alterações gastrintestinais (estômago e
  intestino);
• Edema, ganho/perda de peso;
• Acne;
• Problemas nas articulações;
• Diminuição do desejo sexual, depressão emocional, tontura,
  nervosismo, alterações neuromusculares, dormência;
• Reações na pele;
• Dor e sensibilidade nas mamas, vaginite.

Pacientes com câncer de mama

• Fogacho, aumento da transpiração;
• Cefaléia;
• Sintomas de resfriado;
• Endurecimento e dor no local de aplicação;
• Febre;
• Vômito, náusea, vertigens, diarréia, constipação;
• Dermatite;
• Diaforese;
• Aumento/perda de peso, aumento/diminuição do apetite;
• Dor cervical, dor nas costas, dor nas articulações,
  artralgia;
• Fraqueza generalizada, decréscimo da capacidade física;
• Perda de cabelo;
• Oscilação do humor, nervosismo, insônia, depressão;
• Leucopenia;
• Eritema;
• Vaginite.

População Especial do Lupron Depot

Uso em idosos

Não há recomendações especiais para esta faixa etária.

Uso na gravidez

Este medicamento é contra-indicado a mulheres grávidas
ou que possam engravidar durante o tratamento.

O medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam engravidar durante o
tratamento.

Amamentação:

Não se sabe se o Lupron Depot passa para o leite materno,
mas como isso ocorre com vários medicamentos, Lupron
Depot deve ser indicado com cuidado a mulheres que estejam
amamentando.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer
gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste
medicamento.

Uso em crianças e bebês

Não há justificativa, pelos conhecimentos atuais, para uso deste
medicamento em crianças e bebês.

Composição do Lupron Depot

Apresentação

Pó liófilo injetável 11,25 mg:

Embalagem com 1 frasco-ampola de dose única, 1 ampola de
diluente, 1 seringa, 2 agulhas e 2 sachês com álcool.

Via intramuscular.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada frasco-ampola de dose única 11,25 mg
contém:

Acetato de leuprorrelina 1,25 mg*

Excipientes:

ácido poliláctico, manitol.

*Cada 11,25 mg de acetato de leuprorrelina equivalem a 10,72 mg
de leuprorrelina.

Cada ampola de diluente contém:

Volume líquido do diluente por unidade:

2,0 mL.

Peso líquido do pó liofilizado:

130,0 mg.

Superdosagem do Lupron Depot

Em casos de superdosagem, isto é, se a pessoa usar grande
quantidade desse medicamento, deverá procurar socorro médico o mais
rápido possível.

Os pacientes deverão ser monitorados cuidadosamente,
devendo ser adotadas medidas de suporte e tratamento dos sintomas
entre eles:

Falta de ar, desânimo, irritação no local onde foi aplicada a
injeção.

Interação Medicamentosa do Lupron Depot

Não foram realizados estudos específicos sobre interação do
acetato de leuprorrelina com outras substâncias. Entretanto,
considerando que a leuprorrelina é um peptídeo principalmente
metabolizado pela peptidase e não pelas enzimas do citocromo P450,
conforme observado em estudos específicos, e que a substância é
apenas cerca de 46% ligada às proteínas plasmáticas, não são
esperadas interações medicamentosas.

Alterações em exames laboratoriais durante o
tratamento

A administração de acetato de leuprorrelina em suspensão de
depósito em mulheres resulta na supressão do sistema
hipofisário-gonadal. A função normal geralmente é recuperada em até
3 meses após a descontinuação do tratamento.

Portanto, os exames de diagnóstico da função hipofisária
gonadotrófica e gonadal realizados durante o tratamento até 3 meses
após a descontinuação do produto podem não ser conclusivos.

Interação Alimentícia do Lupron Depot

Não foram realizados estudos, no entanto, não são esperadas
reações com com alimentos.

Ação da Substância Lupron Depot

Resultados de eficácia

Câncer de próstata

A eficácia de acetato de leuprorrelina foi comprovada em um
estudo prospectivo, aberto, para a avaliação da segurança e
eficácia do acetato de leuprorrelina, em apresentação de 3,75 mg,
mensal, numa população de 205 pacientes com câncer de próstata
avançado.

O objetivo principal do estudo era avaliar a eficácia, através
da observação dos níveis de testosterona, que deveriam permanecer
em níveis de castração (≤ 50 ng/dL) no período de 45 meses de
observação. O nível médio prétratamento de testosterona
reduziu de 350 ng/dL para 21 ng/dL após quatro semanas e 20 ng/dL
após 45 meses de tratamento.

A eficácia clínica a longo prazo pode ser expressa pela melhor
resposta ao tratamento no período: resposta completa – 10,7%;
resposta parcial – 49,8%; sem alterações – 34,1%, progressão –
1,5%, sem dados – 3,9%. A mediana de tempo para progressão foi
de 12 (15 ± 11) meses.

No estudo I1 foram randomizados 237 pacientes com câncer de
próstata avançado ou metastático, tratados com a apresentação
mensal do acetato leuprorrelina na concentração de 3,75 mg (grupo
1) ou com a apresentação trimestral do acetato de
leuprorrelina 11,25 mg (grupo 2) durante 9 meses de tratamento.

Ambas apresentações produziram efeitos idênticos, com uma queda
pronunciada nos níveis séricos de testosterona e gonadotropinas, e
redução dos níveis de “PSA” (Antígeno Prostático Específico). Após
9 meses de tratamento, os níveis de “PSA” se normalizaram (≤ 4
ng/ml) em 65,2% e 66,1% dos pacientes nos grupos 1 e 2
respectivamente.

A resposta clínica, avaliada pelos critérios de remissão da
“EORTC” (Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do
Câncer), foram comparáveis para ambas as apresentações.

No estudo II2 foi avaliada a resposta a longo prazo (43 meses)
através do seguimento de uma parte dos pacientes do estudo
anterior. Na Alemanha, 62 pacientes fizeram uso de acetato de
leuprorrelina na sua apresentação trimestral de 11,25 mg. O
estudo de seguimento a longo prazo foi fechado com 37 pacientes
deste grupo, pois 25 pacientes faleceram no decorrer do estudo.

Foi conseguido adequada supressão dos níveis séricos de
testosterona, o percentual total de supressão em 444 medições
realizadas em todos os 62 pacientes durate o período de tratamento
foi de 98%.

Ginecologia

Em um estudo farmacocinético/farmacodinâmico de mulheres
saudáveis (N=20), foi observado o início da supressão do
estradiol nos pacientes entre os dias 04 e a semana 04, após a
dose.

Por volta da terceira semana após a injeção, a concentração
média do estradiol (8 pg/mL) estava na faixa de menopausa. Ao longo
do restante do período de dose, os níveis séricos médios de
estradiol variaram da menopausa ao folicular precoce.

O estradiol sérico foi suprimido para ≤20 pg/mL em todos os
pacientes em quatro semanas de tratamento e permaneceu suprimido
(≤40 pg/mL) em 80% dos pacientes até o final do intervalo de dose
de 12 semanas, quando dois pacientes apresentaram valores
entre 40 e 50 pg/mL.

Quatro outros pacientes apresentaram, pelo menos,
duas elevações consecutivas dos níveis de estradiol (variação
de 43-240 pg/mL) durante o intervalo de dose de 12 semanas, mas não
houve indicação de função lútea para qualquer um dos pacientes
durante este período.

O acetato de leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3
meses, induziu amenorreia em 85% (N=17) dos pacientes durante o mês
inicial e em 100% deles durante o segundo mês, após a injeção.

Todos os pacientes permaneceram amenorreicos ao longo do
restante do intervalo de dose de 12 semanas. Os episódios de
sangramento leve e de manchas foram relatados pela maior parte
dos pacientes durante o primeiro mês após a injeção e por
alguns outros pacientes em épocas posteriores. A menstruação
voltou, em média, 12 semanas (variação de 2,9 a 20,4 semanas)
após o término do intervalo de dose de 12 semanas.

O acetato de leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3
meses, produziu efeitos farmacodinâmicos similares em termos de
supressão hormonal e menstrual para os pacientes que receberam o
acetato de leuprorrelina 3,75 mg durante os estudos clínicos
controlados para o manejo da endometriose e da anemia causadas
pelos fibromas uterinos.

Endometriose

Em estudos clínicos controlados, o acetato de leuprorrelina 3,75
mg, uma vez ao mês por seis meses, demonstrou que é comparável
ao danazol de 800 mg/dia no alívio dos sinais/sintomas clínicos da
endometriose (dor pélvica, dismenorreia, dispareunia,
sensibilidade pélvica e enrijecimento) e na redução dos implantes
endometriais, de acordo com as evidências de laparoscopia.

A significância clínica da diminuição de lesões endometriais
atualmente não é conhecida, além disso, o estadiamento
laparoscópico não necessariamente se correlaciona à severidade dos
sintomas.

Acetato de leuprorrelina 3,75 mg, mensalmente, induziu a
amenorreia em 74% e 98% dos pacientes após o primeiro e o segundo
mês de tratamento, respectivamente. A maior parte dos pacientes
relatou episódios de sangramento leve ou de manchas. No
primeiro, no segundo e no terceiro mês pós-tratamento, os ciclos
menstruais normais retornaram em 7%, 71% e 95% dos pacientes,
respectivamente, exceto pelas pacientes que engravidaram.

A Figura a seguir ilustra a porcentagem de pacientes com
sintomas no baseline, na visita final de tratamento e o alívio
sustentado aos 6 e aos 12 meses após a descontinuação do tratamento
para os diversos sintomas avaliados durante os dois estudos
clínicos controlados, incluindo todos os pacientes no final do
tratamento e os que se elegeram a participar do período de
acompanhamento.

Pode-se levar a uma tendência leve nos resultados do período de
acompanhamento, pois 75% dos pacientes originais iniciaram o estudo
de acompanhamento, 36% foram avaliados aos 6 meses e 26% aos
12 meses.

Leiomioma Uterino (Fibroma uterino)

Em estudos clínicos controlados, a administração de acetato de
leuprorrelina 3,75 mg por três ou seis meses demonstrou reduzir o
volume uterino e do fibroma, portanto, permitindo alívio dos
sintomas clínicos (inchaço abdominal, dor pélvica e
pressão).

O sangramento vaginal excessivo (menorragia e menometrorragia)
diminuiu resultando em melhora dos parâmetros hematológicos. Em
três estudos clínicos, o registro dos pacientes não se baseou
na condição hematológica. O volume do útero diminuiu em 41% e o
volume do mioma diminuiu em 37% na visita final, de acordo com
as evidências do ultrassom ou imagens por ressonância magnética
(MRI).

Além disso, esses pacientes apresentaram uma diminuição dos
sintomas, incluindo o sangramento vaginal excessivo e o desconforto
pélvico. O benefício ocorreu por volta dos três meses de terapia,
mas foi observado ganho adicional com mais três meses de
terapia com acetato de leuprorrelina 3,75 mg.

Noventa e cinco porcento (95%) desses pacientes tornaram-se
amenorreicos, com 61%, 25%, e 4% com amenorreia no primeiro,
segundo e terceiro mês de tratamento, respectivamente. O
acompanhamento pós-tratamento foi realizado com uma porcentagem
pequena de pacientes que receberam acetato de leuprorrelina
3,75 mg (N =46) dentre os 77% que demonstraram um aumento ≥ 25%
no volume do útero durante a terapia.

A menstruação, de um modo geral, retornou em duas semanas de
supressão de terapia. O tempo médio para o retorno ao tamanho do
útero pré-tratamento foi de 8,3 meses. O novo crescimento não
pareceu estar relacionado com o volume de útero no
pré-tratamento.

Em outro estudo clinico controlado, o registro dos pacientes
baseou-se no hematócrito ≤ 30% e/ou hemoglobina ≤ 10,2 g/dL. A
administração de acetato de leuprorrelina 3,75 mg, concomitante com
o ferro, produziu um aumento de ≥ 6% no hematócrito e de ≥ 2
g/dL em hemoglobina em 77% dos pacientes aos três meses de terapia.
A alteração média no hematócrito foi de 10,1% e a alteração
média na hemoglobina foi de 4,2 g/dL.

Foi julgado que a resposta clínica ocorreria em um hematócrito
de ≥ 36% e hemoglobina de ≥ 12 g/dL, permitindo, portanto, a doação
autóloga de sangue antes da cirurgia. Aos três meses, 75% dos
pacientes cumpriram esse critério. 

Aos três meses, 80% dos pacientes experimentaram alívio ou da
menorragia ou da menometrorragia. Assim como nos estudos
anteriores, foram notados episódios de manchas e de sangramento do
tipo menstrual em alguns dos pacientes.

Nesse mesmo estudo, foi observada uma diminuição de ≥ 25% no
volumes do útero e do mioma em 60% e 54% dos pacientes,
respectivamente. Foi observado que acetato de leuprorrelina 3,75 mg
aliviou os sintomas de inchaço, de dor pélvica e de
pressão.

Não há evidências de que as taxas de gravidez aumentem ou que
sejam afetadas adversamente pelo uso de acetato de leuprorrelina
3,75 mg.

Câncer de mama

A eficácia do acetato de leuprorrelina no tratamento do câncer
de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo, em 76
pacientes na perimenopausa. Foram feitas doses mensais de acetato
de leuprorrelina 3,75 mg, até se observar a progressão da
doença.

Foram feitas análises de resposta aos 3 e 6 meses de tratamento.
Resposta objetiva foi alcançada em 39 (51,3%) das pacientes após 3
meses em 23 (30,3%) dos pacientes após 6 meses, e
foram definidas como remissão completa ou parcial ou estabilização
da doença de acordo com os critérios da OMS utilizados na
época (OMS 1979).

A eficácia do acetato de leuprorrelina de 11,25 mg no tratamento
do câncer de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo,
de fase III, randomizado, aberto, multicêntrico, que teve como
comparador pacientes que eram submetidas a quimioterapia
padrão com ciclofosfamida, metotrexato e fluouracil (CMF).

No estudo TABLE3, 599 pacientes em pré-menopausa com diagnóstico
de câncer de mama, positivos para receptor de estrogênio,
confirmados histologicamente, nos estágios II ou IIIA, foram
elegíveis para o estudo e randomizados, dentro de 6 semanas
após o tratamento cirúrgico, em dois grupos de tratamento.

No grupo 1 foram tratadas com o acetato de leuprorrelina 11,25
mg, 299 pacientes, e no grupo 2 foram tratadas com o esquema
quimioterápico padrão CMF, 300 pacientes. O seguimento médio
foi de 5,8 anos, a sobrevida livre de recidiva foi similar em ambos
os grupos de tratamento (P =0.15). Uma análise exploratória da
sobrevida global foi favorável ao grupo de tratamento com acetato
de leuprorrelina de 11,25 mg, com uma taxa de sobrevida em 5 anos
de 81% para o grupo 1 e de 71,9% para o grupo 2 (P
=0.005).

Também houve uma tendência maior de mortalidade relacionada ao
câncer de mama no grupo 2.

Os resultados desse estudo demonstraram que o tratamento com
acetato de leuprorrelina de 11,25 mg, de uso trimestral é tão
efetivo, e não é inferior ao tratamento quimioterápico padrão com
CMF, nesta população de pacientes com diagnóstico de câncer de
mama.

Seus dados de eficácia podem também ser interpretados como dados
que dão sustentação para a preparação mensal de 3,75 mg.

Puberdade Precoce

Nas crianças com puberdade precoce central (CPP), as
gonadotrofinas estimuladas e basais são reduzidas para os níveis
pré-puberdade. A testosterona e o estradiol são reduzidos aos
níveis pré-puberdade nos meninos e nas meninas,
respectivamente.

A redução das gonadotrofinas permitirá o crescimento e o
desenvolvimento físico e psicológico normais.

A maturação natural ocorre quando as gonadotrofinas voltam aos
níveis pré-puberdade após a descontinuação de acetato de
leuprorrelina.

Um estudo foi realizado com um grupo de 55 indivíduos com
puberdade precoce central (49 do sexo feminino e 6 do sexo
masculino, nunca tratados anteriormente com agonistas de GnRH),
tratados mensalmente com acetato de leuprorrelina até atingir
a idade apropriada para a puberdade. Após a interrupção do
tratamento, foi feito o acompanhamento de 40 indivíduos deste
grupo.

Foram notados os seguintes efeitos fisiológicos com a
administração crônica do acetato de leuprorrelina nessa
população de pacientes:

Crescimento Esquelético:

Um aumento mensurável no comprimento do corpo pode ser notado,
considerando que placas da epífise não se fecham
prematuramente.

Crescimento dos Órgãos:

Os órgãos reprodutores retornarão ao estado pré-puberdade.

Menstruação:

O fluxo menstrual se presente, cessará.

Neste estudo em 22 das 55 crianças com puberdade precoce
central, foram administradas doses de acetato de leuprorrelina
em suspensão de depósito a cada quatro semanas e os níveis
plasmáticos foram determinados de acordo com as categorias de
peso constantes na Tabela a seguir:

A média de peso do grupo é determinada na semana 04
imediatamente antes da administração da injeção de acetato de
leuprorrleina. Os níveis do fármaco nas semanas 12 e 24 foram
similares aos níveis da semana 04.

Dados do Período de Tratamento

Durante o período de tratamento, a administração mensal de
acetato de leuprorrelina suprimiu os níveis de gonadotropinas e
esteróides sexuais a níveis pré-puberais. A supressão das
concentrações de pico estimuladas por LH para valores lt; 1,75
mIU/mL foi atingida por 96% dos indivíduos no mês 1.

O número e a porcentagem de indivíduos com supressão do pico
estimulado por LH lt; 1,75 mIU/mL e o pico médio + desvio padrão do
pico estimulado por LH ao longo do tempo é apresentado na
Tabela 1.

A idade média + DP no início do tratamento foi 7 + 2 anos e
a duração do tratamento foi 4 + 2 anos. Seis meses após o fim do
período de tratamento, o pico médio estimulado por LH foi de 20,6 +
DP 13,7 mIU/mL (n=30).

Tabela 1: Número e porcentagem de pacientes com pico
estimulado por LH lt; 1,75 mIU/mL e Pico de LH médio (DP) em
cada visita clínica

A supressão (definida como regressão ou não mudança) dos sinais
clínicos/físicos da puberdade foi atingida pela maioria dos
pacientes. Em mulheres, a supressão do desenvolvimento das mamas
variou de 66,7 a 90,6% dos indivíduos durante os primeiros 5
anos de tratamento.

A média do estradiol estimulado foi de 15,1pg/mL nas condições
basais, diminuindo para o menor nível de detecção (5,0 pg/mL) na
semana 4 e foi mantido durante os primeiros 5 anos de
tratamento. Em homens, a supressão do desenvolvimento da genitália
variou de 60% a 100% dos indivíduos durante os primeiros 5
anos de tratamento.

A média de testosterona estimulada foi 347,7 ng/dL nas condições
basais e foi mantida a níveis não superiores a 25,3 ng/dL durante
os 5 primeiros anos de tratamento.

Um “efeito rebote” da hemorragia transitória ou sangramento
vaginal durante as 4 primeiras semanas de tratamento foi
observado em 19,4% (7/36) meninas que não atingiram a menarca nas
condições basais. Após as primeiras 4 semanas e durante o
período de tratamento restante, nenhum indivíduo relatou
sangramento semelhante à menstruação, e apenas um raro
sangramento vaginal foi observado.

Em muitos indivíduos, houve diminuição da taxa de crescimento
durante o tratamento, assim como a razão idade óssea: idade
cronológica. Após 5 anos, a taxa de crescimento média variou entre
3,4 a 5,6 cm/ano. A razão média da idade óssea pela idade
cronológica diminuiu de 1,5 nas condições basais para 1,1 no final
do tratamento.

A pontuação de desvio padrão da estatura média mudou de 1,6 nas
condições basais para 0,7 no fim da fase de tratamento.

Dados do período do acompanhamento

Para a avaliação da função reprodutiva (em mulheres) e da
estatura definitiva, 35 mulheres e 5 homens participaram de um
período de acompanhamento pós-tratamento. Aos 6 meses
pós-tratamento, a maioria dos indivíduos apresentou reversão
dos níveis puberais de LH (87,9%) e os sinais clínicos de retomada
da progressão puberal foram evidentes com o aumento no
desenvolvimento das mamas em garotas (66,7%) e aumento do
desenvolvimento da genitália em garotos (80%).

Dos 40 pacientes avaliados no acompanhamento, 33 foram
observados até que eles atingissem estatura adulta definitiva ou
quase definitiva. Estes pacientes apresentaram um aumento médio da
estatura adulta definitiva quando comparado à estatura adulta
prevista nas condições basais.

A pontuação de desvio padrão da estatura adulta definitiva média
foi -0,2. Após a interrupção do tratamento, foram relatadas
menstruações regulares para todos os indivíduos do sexo
feminino que atingiram 12 anos durante o acompanhamento; o tempo
médio para a menstruação foi de aproximadamente 1,5 anos; a
idade média no início da menstruação foi 12,9 anos.

Os dados para avaliar a função reprodutiva foram obtidos em um
exame pós-estudo de 20 garotas que atingiram a maioridade (18-26
anos); foram relatados ciclos menstruais normais em 80% das
mulheres; 12 casos de gravidez foram relatados de 7 dos
20 indivíduos, incluindo múltiplos casos de gravidez para 4
indivíduos.

Em um estudo clínico randomizado e aberto realizado com acetato
de leuprorrelina 11,25 mg em formulação para uso trimestral, 42
pacientes, com idade entre 1 e 11 anos, receberam o medicamento. O
grupo estudado teve um número igual de pacientes virgens de
tratamento que tinham níveis de LH puberais e pacientes que estavam
em tratamento prévio com agonistas do GnRHa mensais que tinham
níveis de LH pré-puberais ao início do estudo.

O percentual de pacientes com supressão de níveis de pico de LH
estimulado para lt; 4 mUI/mL, como determinado por meio
de avaliações nos meses 2, 3 e 6 foi de 78,6%.

Tabela 2: Supressão de níveis de pico de LH estimulado
entre o mês 2 e o mês 6

A média de pico de LH estimulada para todas as visitas é
mostrada no gráfico abaixo por dose e subgrupo (virgens
de tratamento e previamente tratados)

O porcentual de 93% (39 de 42) dos pacientes tiveram os níveis
de esteróides sexuais (estradiol e testosterona) suprimidos à
níveis pré-puberais em todas as visitas.

Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo
feminino foi observada em 29 de 32 (90,6%) pacientes no mês
6.

Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo masculino
foi observada em 1 de 2 pacientes (50,0%) no mês 6. Em pacientes
com informações completas relacionadas à idade óssea, 29 de 33
sujeitos (87,9%) tiveram uma diminuição na razão entre idade óssea
e idade cronológica no mês 6 quado comparado à triagem.

Características Farmacológicas 

Descrição

O acetato de leuprorrelina, substância ativa dest medicamento
(acetato de leuprorrelina), é um nonapeptídeo sintético análogo do
hormônio liberador da gonadotrofina natural (GnRH ou LH-RH). Possui
maior potência que o hormônio natural, atua como um inibidor da
produção de gonadotrofina e é quimicamente distinto dos esteroides.
Seu nome químico é acetato de
5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofanil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-Netil-L-prolinamida
(sal). O acetato de leuprorrelina neste medicamento (acetato de
leuprorrelina) é apresentado como microesferas liofilizadas
estéreis que, quando misturadas com o diluente, tornam-se uma
suspensão para uso intramuscular.

Farmacodinâmica

O acetato de leuprorrelina – um agonista GnRH – age como um
potente inibidor da secreção de gonadotropina, quando administrado
continuamente e em doses terapêuticas. Os estudos em animais e em
humanos indicam que, seguindo-se a uma estimulação inicial de
gonadotropinas, a administração crônica de acetato de leuprorrelina
resulta em suspensão da esteroidogênese ovariana e testicular. Esse
efeito é reversível com a descontinuação da terapêutica.

A administração de acetato de leuprorrelina resultou na inibição
de crescimento de tumores hormônio-dependentes (tumores prostáticos
em ratos machos das espécies Noble e Dunning e tumores mamários
DMBA-induzidos em ratas), assim como em atrofia de órgãos
reprodutivos.

Em humanos, a administração de acetato de leuprorrelina resulta
num aumento inicial dos níveis circulantes do hormônio luteinizante
(LH) e do hormônio folículoestimulante (FSH), conduzindo a um
transitório aumento dos níveis dos esteroides gonadais
(testosterona e diidrotestosterona em homens; e estrona e estradiol
em mulheres na pré-menopausa).

Contudo, a administração contínua do acetato de leuprorrelina,
nas doses recomendadas, resulta em diminuição dos níveis de LH, FSH
e esteroides sexuais.

Em homens, a testosterona é reduzida aos níveis de castração. Em
mulheres na pré-menopausa, os estrógenos são reduzidos aos níveis
pós-menopausa. A redução dos níveis desses hormônios ocorre dentro
de um mês após o início do tratamento.

Farmacocinética

O acetato de leuprorrelina não é ativo quando administrado por
via oral. A biodisponibilidade quando administrado por via
subcutânea é comparável à da administração intramuscular. A
biodisponibilidade absoluta de acetato de leuprorrelina 7,5 mg é
estimada em 90%.

Absorção

Os níveis séricos médios obtidos ao final de 1 mês após
administração única de acetato de leuprorrelina, em pacientes com
neoplasia prostática, nas doses de 3,75 mg ou 7,5 mg, por via
subcutânea ou intramuscular, foram respectivamente de 0,7 ng/mL e
1,0 ng/mL.

Não houve indícios de acúmulo do fármaco no organismo.
Observou-se, em um estudo com pacientes masculinos
orquiectomizados, concentrações plasmáticas de acetato de
leuprorrelina por período superior a 1 mês após a administração
intramuscular de acetato de leuprorrelina 7,5 mg.

Similarmente, em outro estudo envolvendo pacientes com carcinoma
prostático em estágio D2, detectaram-se níveis sistêmicos de
acetato de leuprorrelina 4 semanas após a administração de uma
única dose de acetato de leuprorrelina 7,5 mg.

Distribuição

O volume de distribuição da leuprorrelina, no estado de
equilíbrio, após administração intravenosa, em bolus, em
voluntários sadios do sexo masculino foi de 27 litros. A ligação às
proteínas plasmáticas humanas in vitro variou de 43% a
49%.

Metabolismo

Em voluntários sadios do sexo masculino, uma injeção de 1 mg de
leuprorrelina por via intravenosa em bolus, revelou que a depuração
sistêmica média foi de 7,6 L/h, com meia vida de eliminação final
de aproximadamente três horas, com base em um modelo de dois
compartimentos.

Estudos em animais mostraram que a leuprorrelina marcada com C14
foi metabolizada em peptídeos menores inativos, um pentapeptídeo
(Metabólito I), tripeptídeos (Metabólitos II e III) e um dipeptídeo
(Metabólito IV). Esses fragmentos podem ser metabolizados
posteriormente.

As concentrações plasmáticas do principal metabólito (M-I),
avaliadas em cinco pacientes com câncer de próstata que receberam
acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito, atingiram a
concentração máxima em duas a seis horas depois da administração e
foram aproximadamente 6% da concentração de pico da substância-mãe.
Uma semana depois da administração, as concentrações plasmáticas
médias de M-I foram aproximadamente 20% das concentrações médias da
leuprorrelina.

Eliminação

Após a administração de 3,75 mg do acetato de leuprorrelina em
suspensão de depósito a três pacientes, menos de 5% da dose
administrada foi recuperada sob a forma de substância-mãe e
metabólito M-I na urina em 27 dias.

Populações especiais

A farmacocinética do acetato de leuprorrelina não foi
determinada em pacientes com insuficiência hepática ou
insuficiência renal.

Cuidados de Armazenamento do Lupron Depot

Lupron Depot deve ser armazenado em temperatura ambiente
(15-30ºC) e protegido da luz. Não congelar.

Manter o produto na embalagem até seu uso.

Se armazenado nas condições indicadas, este medicamento se
manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 36 meses, a
partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Lupron Depot

MS n° 1.0553.0183.

Farm. Resp.:

Fábio Bussinger da Silva
CRF-RJ nº 9277

Fabricado por:

Takeda Pharmaceutical Company Limited
Osaka – Japão

Embalado por:

Abbott Laboratories S.A.
Madrid, Espanha

Importado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 2400 – Rio de Janeiro, RJ
CNPJ: 56.998.701/0012-79
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Nº de lote, data de fabricação e validade: vide rótulo e
cartucho.

Lupron-Depot, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.