Leustatin

Este tipo de leucemia é uma doença causada pelo crescimento
anormal de células brancas do sangue.

Como Leustatin funciona?

Leustatin pertence a um grupo de medicamentos usados para tratar
câncer, chamado de citotóxicos.

Ele atua matando os glóbulos brancos anormais presentes no
sangue.

Contraindicação do Leustatin

Este medicamento é contraindicado em todos os pacientes que são
hipersensíveis (alérgicos) à cladribina ou aos demais componentes
do medicamento.

Como usar o Leustatin

Leustatin é administrado vagarosamente pela veia, sob a forma de
infusão, por profissional de saúde. O medicamento é normalmente
diluído em solução com sal (chamada de solução salina), estéril,
sob condições especiais de manuseio Um médico com experiência no
uso deste tipo de medicamento irá administrá-lo a você.

Verifique com seu médico se você possuir alguma dúvida ou se não
tiver certeza de algo.

A dose de Leustatin é baseada no seu peso corporal, em
quilogramas.

A dose usual é 0,09 mg/kg/dia (3,6 mg/m2/dia).

A dose deve ser administrada por 24 horas todos os dias, por 7
dias, sem intervalo, até completar o tratamento. Seu médico poderá
preparar uma nova solução todo dia, por 7 dias, ou preparar somente
uma solução para administrar por 7 dias.

Caso Leustatin seja injetado fora da veia por acidente, é
improvável que ocorra dano tecidual local. Se ocorrer
extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente
e reiniciada em outra veia. Outra medida local recomendada inclui a
elevação do braço e aplicação de compressa de gelo para reduzir o
edema.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar
Leustatin?

Leustatin é um medicamento injetável utilizado sob orientação e
supervisão médica. Assim, todas as ações tomadas para esquecimentos
de dose dependerão da adequada avaliação do médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Leustatin

Leustatin deverá ser administrado sob supervisão de médico
especializado em terapia antineoplásica. É prevista uma
mielossupressão, sendo reversível e aparentemente dose-dependente.
Toxicidade neurológica grave foi relatada em pacientes que
receberam altas doses de Leustatin através de infusão contínua
(4 a 9 vezes da dose recomendada para a Leucemia de Células
Pilosas).

Embora pareça existir uma reação entre a toxicidade neurológica
e a dose, têm sido observados quadros de toxicidade neurológica com
a dose recomendada.

Nefrotoxicidade aguda tem sido observada com altas doses de
Leustatin (cladribina) (4 a 9 vezes a recomendada para a Leucemia
de Células Pilosas), associadas com outros agentes
nefrotóxicos/tratamentos.

Leustatin é um potente agente antineoplásico (medicamento para
tratamento de câncer) com potencial para desenvolver efeitos
adversos tóxicos. Deve ser administrado somente sob a supervisão de
um médico qualificado e experiente no uso de terapia
antineoplásica.

Supressão da medula óssea

A supressão da função da medula óssea, incluindo neutropenia,
anemia e trombocitopenia, deve ser prevista. Em geral, ela é
reversível e, aparentemente, dependente da dose.

O efeito mielossupressor de Leustatin foi mais marcante durante
o primeiro mês de tratamento. Seu médico irá monitorar seu sangue
cuidadosamente, especialmente durante as primeiras 4 a 8 semanas
após o tratamento com Leustatin injetável.

Devido à imunossupressão prolongada associada ao uso de análogos
de nucleosídeos como Leustatin, doenças malignas secundárias
constituem um risco potencial. Doenças malignas hematológicas
primárias também constituem um fator de risco para doenças malignas
secundárias.

Neurotoxicidade

Toxicidade neurológica grave (incluindo paraparesia e
quadriparesia, caracterizada por fraqueza de pernas e braços,
irreversíveis) foi relatada em pacientes que receberam de Leustatin
através de infusão contínua em altas doses (4 a 9 vezes a dose
recomendada para a Leucemia de Células Pilosas).

Parece existir uma relação entre a toxicidade neurológica e a
dose; entretanto raramente foram observadas toxicidades
neurológicas com a dose recomendada. Seu médico deve considerar o
adiamento ou a descontinuação do tratamento quando ocorrer
neurotoxicidade.

Febre/ Infecção

Nos estudos clínicos, a febre esteve associada ao uso de
Leustatin em aproximadamente 72% (89/124) dos pacientes. A maioria
dos episódios febris ocorreu durante o primeiro mês e não estava
associada a infecções documentadas.

Uma vez que a maioria dos pacientes que apresentou febre ocorreu
em pacientes com neutropenia, você deve ser monitorado de perto
durante o primeiro mês de tratamento e antibioticoterapia empírica
deve ser iniciada quando clinicamente indicada.

Seu médico deve ser cauteloso na avaliação dos riscos e
benefícios da administração deste medicamento caso você tenha
infecção ativa.

Como a febre pode ser acompanhada por aumento da perda de
líquidos, nesta situação você deverá tomar bastante líquido.

Casos raros de síndrome da lise tumoral (caracterizada por
aumento de fosfato, cálcio, potássio e ácido úrico no sangue) foram
reportados em pacientes tratados com cladribina, que apresentam
outros distúrbios hematológicos malignos com tumor volumoso ou de
grande extensão.

Efeitos sobre a função renal e hepática

Foi descrito o aparecimento de insuficiência renal aguda em
alguns pacientes recebendo altas doses de Leustatin. Deve-se ter
cuidado ao administrar Leustatin a pacientes portadores de
insuficiência renal ou hepática ou suspeita, pois há dados
inadequados sobre a dose para estes pacientes.

Assim como com outros agentes quimioterápicos potentes, é
recomendada monitoração da função renal e hepática conforme
clinicamente indicado, especialmente se você tiver disfunção
subjacente do rim ou fígado. Seu médico deve considerar o adiamento
ou a descontinuação do tratamento quando ocorrer toxicidade
renal.

Testes Laboratoriais

Durante o tratamento, o seu perfil hematológico deverá ser
regularmente monitorado para determinar o grau de supressão
hematopoiética (detectar o desenvolvimento de anemia, neutropenia e
trombocitopenia ou situações precoces que podem causar sequelas,
como por exemplo, infecção ou sangramento), particularmente durante
as primeiras 4 a 8 semanas após o início do tratamento.

Após a normalização da contagem de leucócitos periféricos, seu
médico poderá fazer um aspirado de medula óssea e biópsia para
confirmar a resposta ao tratamento com Leustatin.

Episódios febris deverão ser investigados pelo seu médico
através de estudos radiológicos e laboratoriais apropriados.

Carcinogenicidade/ Mutagênese

Estudos de carcinogenicidade utilizando cladribina não foram
conduzidos em animais. Contudo, seu potencial carcinogênico não
pode ser excluído baseando-se na genotoxicidade demonstrada da
cladribina.

Como esperado para compostos desta classe, a ação de cladribina
tem mostrado produzir danos na estrutura do DNA.

Fertilidade

Caso você seja do sexo masculino e esteja em tratamento com
Leustatin, não engravide sua parceira até seis meses após a última
dose desse medicamento. Em caso de dúvidas converse com seu
médico.

Na administração intravenosa a macacos Cynomolgus, a
cladribina tem mostrado causar rapidamente supressão da geração de
células incluindo as células testiculares. O efeito sobre a
fertilidade humana é desconhecido.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia em crianças ainda não foram
estabelecidas.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Considerando a sua condição médica de base, recomenda-se cautela
durante o tratamento com Leustatin se você for realizar atividades
que requeiram considerável bem-estar físico.

Gravidez

Leustatin não deve ser administrado durante a gravidez. Mulheres
com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos
efetivos durante o tratamento com Leustatin e por seis meses após a
última dose de Leustatin.

Se Leustatin for utilizado durante a gravidez ou se você ficar
grávida no decurso do tratamento, você deverá ser informada sobre o
potencial efeito deletério sobre o feto. Não existem estudos
adequados e bem-controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de
suspeita de gravidez.

Lactação

Não se conhece se esta droga é excretada no leite humano. Você
deve interromper a amamentação durante o tratamento com
Leustatin.

Interações medicamentosas

Cuidados devem ser tomados se Leustatin for administrado em
sequencia ou em conjunto com outros medicamentos que conhecidamente
causam mielossupressão. Após a administração de Leustatin, devem
ser tomados cuidados antes da administração de outras terapias
imunossupressoras ou mielossupressoras.

Devido ao risco aumentado de infecções nos casos de
imunossupressão com quimioterapia, incluindo Leustatin, não é
recomendado que você receba vacinas de vírus vivos atenuados
durante o tratamento com Leustatin.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Leustatin

As reações adversas apresentadas a seguir foram
relatadas em estudos clínicos por ≥ 1% dos pacientes com Leucemia
de Células Pilosas tratados com Leustatin:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Dor de cabeça (14%), enjoo (22%), erupção cutânea (vermelhidão e
lesões na pele)* (16%), reações no local da administração** (11%),
cansaço (31%), febre (33%).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Neutropenia febril (diminuição de glóbulos brancos do sangue com
febre) (8%), insônia (3%), tontura (6%), aumento da frequência
cardíaca (2%), sons respiratórios anormais (4%), tosse (7%),
dificuldade na respiração*** (5%), dor abdominal**** (4%), prisão
de ventre (4%), diarreia (7%), vômitos (9%), manchas escuras na
pele (2%), transpiração excessiva (3%), manchas vermelhas na pele
(2%), coceira (2%), dor nas articulações(3%), dor nos músculos
(6%), dor***** (6%), perda da força muscular (6%), calafrios (2%),
diminuição do apetite (8%), mal-estar (5%), inchaço dos membros
(2%).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Anemia (diminuição de hemoglobina do sangue) (1%), ansiedade
(1%), estertor (ruído anormal produzido pela respiração) (1%),
gases (1%), fraqueza muscular (1%), contusão (1%).

* Erupção cutânea incluivermelhidão, erupção e erupção com
manchas, com pápulas ou ambas, com secreção,com bolhas e
avermelhado.
** As reações no local da administração incluem reações no local
propriamente ditas, inflamação no local do cateter, vermelhidão,
sangramento, dor, reações no local da infusão e inchaço).
*** Dificuldade na respiração inclui dificuldade na respiração,
dificuldade na respiração por esforço e chiado.
**** Dor abdominal inclui desconforto abdominal, dor e dor
abdominal superior e inferior.
***** Dor inclui dor e dor nas costas, no tórax, artrites, dor nos
ossos e nos membros.

Experiência Pós-Comercialização

As reações adversas adicionais foram relatadas desde que o
medicamento tornou-se comercialmente disponível. As frequências
apresentadas entre parênteses foram originadas de dados do estudo
clínico. Essas reações adversas foram relatadas primariamente em
pacientes que receberam múltiplos ciclos de Leustatin (cladribina),
e incluem:

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Infecções e infestações:

Choque séptico.

Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático:

Anemia hemolítica (incluindo anemia hemolítica autoimune)
(destruição de hemoglobina do sangue por ataque de seus
anticorpos), que foi relatada em pacientes com tumores linfoides,
ocorrendo nas primeiras semanas após o tratamento.

Distúrbios do sistema imune:

Alergia.

Distúrbios psiquiátricos:

Confusão (incluindo desorientação).

Distúrbios oculares:

Conjuntivite.

Distúrbio do sistema respiratório, torácico e do
mediastino:

Doenças pulmonares infecciosas graves (incluindo infiltração
pulmonar, doença pulmonar intersticial, pneumonite e fibrose
pulmonar), em muitos casos foi identificado como sendo de origem
infecciosa.

Distúrbios da Pele e Tecidos:

Urticária (coceira).

Distúrbios renais e urinários:

Doenças renais graves (comum) (incluindo falência renal aguda,
insuficiência renal).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Infecções e infestações:

Infecções oportunistas ocorreram na fase aguda do
tratamento.

Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático:

Supressão da medula óssea com pancitopenia prolongada (doenças
da medula óssea), incluindo alguns casos de anemia aplástica,
hipereosinofilia (aumento de eosinófilos – células do sistema
imunológico). Casos raros de Síndrome Mielodisplásica (doença no
sangue) foram relatados.

Distúrbios nutricionais e do metabolismo:

Síndrome de lise tumoral (complicações após o tratamento do
câncer).

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Nível reduzido de consciência, danos no sistema nervoso
[incluindo dificuldade sensorial periférica, dificuldade motora
(paralisia), polineuropatia, paraparesia]; contudo, raramente tem
sido relatado neurotoxicidade grave durante o tratamento prolongado
com cladribina.

Distúrbios Hepatobiliares:

Aumento reversível, geralmente leve, das enzimas do fígado
(bilirrubina e transaminases).

Distúrbios da Pele e Tecidos:

Síndrome de Stevens-Johnson (doença grave de pele).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Leustatin

Cada mL de solução injetável estéril contém

1 mg de cladribina.

Excipientes:

ácido fosfórico*, água para injetáveis, cloreto de sódio,
fosfato de sódio dibásico heptaidratado*.
*Utilizados eventualmente para ajuste de pH.

Superdosagem do Leustatin

Em um estudo, Leustatin foi administrado em doses altas (4 a 9
vezes a dose recomendada para Leucemia das Células Pilosas) por 7 –
14 dias em associação com ciclofosfamida e irradiação corporal
total, como no preparo do paciente para transplante de medula
óssea.

Foram relatados nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade de início
tardio, supressão da medula óssea com neutropenia, anemia,
trombocitopenia e sintomas gastrintestinais.

Seis pacientes (19%) desenvolveram manifestações de
disfunção/insuficiência renal aguda (por exemplo: acidose, anúria,
creatinina sérica elevada, etc.) em 7 a 13 dias após o início do
tratamento com Leustatin (cladribina).

Cinco dos pacientes afetados necessitaram de diálise. A
insuficiência renal foi reversível em 2 destes pacientes.

Evidência de dano tubular foi notada na autópsia de 2 (dos 4)
pacientes cuja função renal não tinha sido recuperada no momento da
morte. Vários destes pacientes tinham sido tratados, também, com
outros medicamentos que têm potencial nefrotóxico conhecido.

Onze pacientes (35%) experimentaram toxicidade neurológica de
início tardio. Na sua maioria, isto se caracterizou por debilidade
motora irreversível progressiva das extremidades superiores e/ou
inferiores (paraparesia/quadriparesia), notada em 35 a 84 dias após
o início do tratamento com altas doses.

Polineuropatia axonal periférica foi observada em um estudo de
escalonamento de doses, com níveis de dose mais altos
(aproximadamente 4 vezes a dose recomendada para Leucemia de
Células Pilosas) em pacientes que não estavam recebendo
ciclofosfamida ou irradiação corporal total.

O teste neurológico não invasivo foi consistente com doença
desmielinizante.

Não se conhece antídoto específico para a superdose. Não se sabe
se a droga pode ser removida da circulação através de diálise ou
hemofiltração. O tratamento da superdose consiste na descontinuação
de Leustatin, observação cuidadosa e medidas de suporte
apropriadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve aembalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Leustatin

Cuidados devem ser tomados se Claribina (substância ativa) for
administrado em sequencia ou em conjunto com outros medicamentos
que conhecidamente causam mielossupressão. Após a administração de
Claribina (substância ativa), devem ser tomados cuidados antes da
administração de outras terapias imunossupressoras ou
mielossupressoras.

Devido ao risco aumentado de infecções nos casos de
imunossupressão com quimioterapia, incluindo Claribina (substância
ativa), não é recomendado administrar vacinas de vírus vivos
atenuados para pacientes tratados com Claribina (substância
ativa).

Ação da Substância Leustatin

Resultados de Eficácia

A eficácia de Claribina (substância ativa) administrada em
infusão intravenosa contínua por 7 dias foi avaliada em dois
estudos clínicos abertos onde 124 pacientes com Leucemia de Células
Pilosas foram incluídos.

Entre os pacientes avaliáveis (n=106), a taxa de resposta
completa foi 66% e a taxa de resposta global foi de 88%; entre a
população com intenção de tratar (n=123), a taxa de resposta
completa foi de 54% e a taxa de resposta global foi de 89%.

Nesses estudos, 60% dos pacientes não tinham recebido
quimioterapia prévia ou haviam sido submetidos à esplenectomia como
único tratamento prévio.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

Claribina (substância ativa), um análogo de nucleosídeo
purínico, é um agente antineoplásico sintético.

Resistência Celular e Sensibilidade:

A toxicidade seletiva da cladribina (2-CdA) em relação a certas
populações normais e malignas de linfócitos e monócitos é baseada
na atividade relativa de desoxicitidina quinase e
desoxinucleotidase. A cladribina atravessa de forma passiva a
membrana celular. Nas células com alta taxa de desoxicitidina
quinase em relação à de desoxinucleotidase, a cladribina é
fosforilada pela desoxicitidina quinase para
2-cloro-2-desoxi-beta-D-adenosina monofosfato (2-CdAMP).

Uma vez que o 2-CdA é resistente a desaminação pela adenosina
desaminase e há pouca desoxinucleotidases em linfócitos e
monócitos, o 2-CdAMP acumula-se no interior da célula e é
subsequentemente convertido em desoxinucleotídeo trifosfato ativo,
2-cloro-2-desoxi-beta-D-adenosina trifosfato (2-CdATP). É postulado
que células com alta atividade da desoxicitidina quinase e baixa
atividade da desoxinucleotidase serão seletivamente mortas pela
cladribina através da toxicidade do desoxinucleotídeo acumulado
intracelularmente.

Células contendo alta concentração de desoxinucleotídeos são
incapazes de reparar quebras da fita-simples de DNA. Quebras no
final do DNA ativam as polienzimas (ADP-ribose) polimerases que
resultam em depleção de NAD e ATP e rompimento do metabolismo
celular. Há evidência, também, que o 2-CdATP é incorporado no DNA
de células em divisão, resultando no prejuízo na síntese do
DNA.

Claribina (substância ativa) pode ser distinguido de outros
agentes quimioterápicos que afetam o metabolismo purínico, sendo
citotóxico para ambos, linfócitos e monócitos que se dividem
ativamente e aquelas em fase de quiescência, inibindo a síntese e a
reparação do DNA. Este é um importante aspecto do mecanismo do
medicamento, permitindo a morte das células “pilosas”, que estão
frequentemente em fase de quiescência.

Propriedades Farmacocinéticas

Em um estudo com 17 pacientes com Leucemia de Células Pilosas e
função renal normal, a concentração média no estado de equilíbrio
da cladribina foi estimada em aproximadamente 5,7 ng/mL com
depuração sistêmica de aproximadamente 663,5 mL/h/kg, quando
Claribina (substância ativa) foi administrado por infusão contínua
a 0,09 mg/kg/dia por 7 dias.

A concentração plasmática é relatada como de declínio
multi-exponencial após infusão intravenosa com taxa de meia-vida
terminal de aproximadamente 3-22 horas. Em geral, o volume aparente
de distribuição da cladribina é muito alto (aproximadamente 9
L/kg), indicando uma extensa distribuição de cladribina pelos
tecidos do corpo. O tempo de meia-vida da cladribina em células
leucêmicas tem sido descrito como sendo 23 horas.

Dezoito (18%) da dose, em média, podem ser excretadas na urina
dos pacientes com tumores sólidos durante a infusão contínua de
Claribina (substância ativa) 3,5-8,1 mg/m²/dia durante 5
dias. O efeito prejudicial renal e hepático da eliminação da
cladribina não foi investigado em humanos.

A cladribina penetra no fluído cerebroespinhal. Um estudo indica
que a concentração é aproximadamente 25% daquela do plasma.

A cladribina se liga a aproximadamente 20% das proteínas
plasmáticas.

Cuidados de Armazenamento do Leustatin

Você deve conservar Leustatin sob refrigeração (temperatura
entre 2°C e 8°C), protegido da luz. Se ocorrer congelamento, deixar
descongelar naturalmente à temperatura ambiente.

Não aquecer a solução, não deve ser submetida à
microondas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Leustatin Injetável permanece estável após o primeiro
descongelamento, porém não deve ser recongelado.

Quando diluído, Leustatin injetável deverá ser administrado
imediatamente ou armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2°C
e 8eC) no máximo por 8 horas. Uma vez aberto, o frasco-ampola de
Leustatin e retirada a dose diária, não é recomendada a
utilização do restante devido ao risco de contaminação.

Após preparo, manter em temperatura entre 2ºC e 8ºC por no
máximo 8 horas.

Característica física

Leustatin é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Leustatin

MS – 1.1236.3341

Farm. Resp.:

Marcos R. Pereira – CRF/SP n° 12.304

Registrado por:

Janssen – Cilag Farmacêutica LTDA.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A
Parma – Itália

Importado e Embalado (emb. secundária) por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ: 51.780.468/0002-68
Indústria Brasileira

Sac: 0800 701 1851

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Leustatin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.