Leflunomida Laboratório Farmacêutico da Marinha

Leflunomida (substância ativa) é também indicado para o
tratamento da artrite psoriática ativa.

Contraindicação do Leflunomida – Laboratório
Farmacêutico da Marinha

Leflunomida (substância ativa) é contraindicado em pacientes que
apresentam hipersensibilidade à Leflunomida (substância ativa),
teriflunomida ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Leflunomida (substância ativa) é contraindicado também para
mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar e não estejam
utilizando métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com
Leflunomida (substância ativa) ou que após o tratamento estejam com
níveis plasmáticos do metabólito ativo (A771726) acima de 0,02
mg/L. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de se
iniciar o tratamento.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento. 

Como usar o Leflunomida – Laboratório Farmacêutico da
Marinha

Tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via
oral.

O tratamento com Leflunomida (substância ativa) deve ser
iniciado e acompanhado por médicos com experiência no tratamento de
artrite reumatoide.

O tratamento com Leflunomida (substância ativa) para artrite
reumatoide é geralmente iniciado com uma dose de ataque de 100 mg
uma vez ao dia, durante 3 dias. A omissão da dose de ataque pode
reduzir o risco de reações adversas. Para informações adicionais a
respeito do uso da dose de ataque em pacientes com artrite
reumatoide. A dose de manutenção recomendada é de 20 mg de
Leflunomida (substância ativa) uma vez ao dia.

Se a dose de 20 mg não for clinicamente tolerada, a dose pode
ser reduzida a critério médico.

O tratamento com Leflunomida (substância ativa) para artrite
psoriática é iniciado também com uma dose de ataque de 100 mg uma
vez ao dia, durante 3 dias. A dose de manutenção é de 20 mg de
Leflunomida (substância ativa) uma vez ao dia.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e
pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início. O tratamento com
Leflunomida (substância ativa) é geralmente de longa duração.

Não há estudos dos efeitos de Leflunomida (substância ativa)
administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e
para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve
ser somente por via oral.

Crianças e Adolescentes

Leflunomida (substância ativa) não é recomendado para o uso em
crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a
segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram
estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de
idade.

Pacientes com Insuficiência renal e/ou
hepática

Recomenda-se cautela na administração de Leflunomida (substância
ativa) neste grupo de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado

.

Precauções do Leflunomida – Laboratório Farmacêutico da
Marinha

Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da Leflunomida
(substância ativa) A771726, reações adversas podem ocorrer ou
persistir mesmo após a interrupção do tratamento com Leflunomida
(substância ativa).

Caso ocorra uma reação adversa severa com Leflunomida
(substância ativa), ou se por qualquer outra razão for necessário
eliminar rapidamente o A771726 do organismo, deve-se iniciar a
administração de colestiramina ou carvão ativado, e se clinicamente
necessário, continuar ou repetir a administração. Em caso de
suspeita de reação imunológica e/ou alérgica severa, pode ser
necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão
ativado para se obter a eliminação rápida e suficiente do
A771726.

A coadministração de teriflunomida com Leflunomida (substância
ativa) não é recomendada, uma vez que a Leflunomida (substância
ativa) é o composto de origem da teriflunomida.

Sistema Hepático

A Leflunomida (substância ativa) deve ser utilizada com cautela
em pacientes com função hepática prejudicada devido ao possível
risco de hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da
Leflunomida (substância ativa), A771726, apresenta alta taxa de
ligação às proteínas plasmáticas e é eliminado do organismo através
de metabolismo hepático e secreção biliar. O uso de Leflunomida
(substância ativa) é desaconselhado em pacientes com insuficiência
hepática significativa ou com doença hepática preexistente.

Deve-se monitorar o nível de TGP antes do início do tratamento e
no mínimo em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de
tratamento, e posteriormente, em intervalos de 6 – 8 semanas.

As diretrizes para ajuste posológico ou interrupção do
tratamento com base na severidade e persistência da elevação de TGP
estão descritas abaixo

Para elevações confirmadas dos níveis de TGP entre 2 a 3 vezes o
limite superior da normalidade (LSN), uma redução na dose de
Leflunomida (substância ativa) de 20 mg para 10 mg/dia pode
possibilitar a continuação da administração de Leflunomida
(substância ativa), desde que sob cuidadoso monitoramento.

Se as elevações dos níveis de TGP entre 2-3 vezes o LSN
persistirem ou caso se confirmem elevações de TGP acima de 3 vezes
o LSN, deve-se interromper o tratamento com a Leflunomida
(substância ativa). Deve ser administrada colestiramina ou carvão
ativado para reduzir mais rapidamente os níveis de A771726.

Durante o tratamento com Leflunomida (substância ativa) foram
relatados raros casos de dano hepático grave, com consequência
fatal em casos isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os
seis primeiros meses de tratamento. Embora não tenha sido
estabelecida uma relação causal com a Leflunomida (substância
ativa) e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem presentes
na maioria dos casos, considera-se essencial que as recomendações
de monitoramento sejam rigorosamente seguidas. 

Sistema Imunológico e Hematopoiético

Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e/ou
trombocitopenia, bem como em pacientes com alteração da função da
medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da
medula óssea, o risco da ocorrência de reações hematológicas é
aumentado.

Antes do início do tratamento com Leflunomida (substância ativa)
deve-se realizar hemograma completo, incluindo a contagem
diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos
primeiros seis meses de tratamento e posteriormente a cada 6-8
semanas.

Os pacientes descritos abaixo devem ser submetidos ao
monitoramento hematológico frequente (hemograma completo, incluindo
leucograma e contagem de plaquetas)

• Pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com
  medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos, e quando o
  tratamento com Leflunomida (substância ativa) for seguido por tais
  substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do
  mesmo;
• Pacientes com histórico de alterações hematológicas
  importantes;
• Pacientes com alterações hematológicas importantes no início do
  tratamento, sem relação causal com a doença artrítica.

Devido ao potencial imunossupressor, embora não exista
experiência clínica, o uso de Leflunomida (substância ativa) é
desaconselhado para pacientes com

• Imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS);
• Alteração significativa da função da medula óssea;
• Infecções graves. 

Infecções

Medicamentos como Leflunomida (substância ativa) que apresentam
potencial imunossupressor podem aumentar a susceptibilidade dos
pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas. Infecções
podem ser mais severas que o normal e requerem, portanto,
tratamento precoce e rigoroso. Caso ocorra uma infecção grave, pode
ser necessário interromper o tratamento com Leflunomida (substância
ativa) e utilizar procedimentos de eliminação do fármaco. 

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos
primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
diagnóstico precoce e tratamento.

Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser
avaliados para diagnóstico de tuberculose (ativos e inativos –
“latente”), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com
história de tuberculose devem ser cuidadosamente monitorados devido
à possibilidade de reativação da infecção. 

Sistema respiratório

Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante
tratamento com Leflunomida (substância ativa). O risco desta
ocorrência é aumentado em pacientes com histórico de doença
intersticial pulmonar.

A doença intersticial pulmonar é um distúrbio potencialmente
fatal, que pode ocorrer de forma aguda durante a terapia. Sintomas
pulmonares, como tosse e dispneia, podem ser motivos para a
interrupção do tratamento e para investigações adicionais, se
necessário.

Neuropatia Periférica

Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes
submetidos a tratamento com Leflunomida (substância ativa). A
maioria dos pacientes apresentou melhora após a descontinuação do
tratamento com Leflunomida (substância ativa), porém alguns deles
apresentaram sintomas persistentes.

Idade superior a 60 anos, medicações neurotóxicas concomitantes
e diabetes podem aumentar o risco de neuropatia periférica. Se o
paciente em tratamento com Leflunomida (substância ativa)
desenvolver neuropatia periférica, deve ser considerada a
descontinuação do tratamento com Leflunomida (substância ativa) e
realizado os procedimentos de eliminação do fármaco.

Insuficiência Renal

Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste
posológico em pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se
cautela na administração de Leflunomida (substância ativa) neste
grupo de pacientes. Deve-se levar em consideração a alta taxa de
ligação do metabólito ativo (A771726) às proteínas plasmáticas.

Reações cutâneas

Casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica
tóxica e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas
sistêmicos (DRESS) foram relatados em pacientes tratados com
Leflunomida (substância ativa).

Se um paciente que está usando Leflunomida (substância ativa)
desenvolve qualquer uma destas condições cutâneas, a terapia deve
ser interrompida e os procedimentos de eliminação do medicamento
devem ser iniciados imediatamente.

Pressão Sanguínea

A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e
periodicamente durante o tratamento com Leflunomida (substância
ativa).

Abuso e dependência

Não é conhecido o potencial de Leflunomida (substância ativa)
para abuso ou causar dependência. 

Gravidez e Lactação

Uso em Mulheres com Possibilidade de
Engravidar

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar os riscos do
uso de Leflunomida (substância ativa) em mulheres grávidas.
Entretanto, o metabólito ativo da Leflunomida (substância ativa),
A771726, mostrou ser teratogênico em ratas e coelhas e pode causar
dano fetal em humanos.

O uso de Leflunomida (substância ativa) é contraindicado em
mulheres grávidas ou mulheres com possibilidade de engravidar que
não estejam utilizando métodos contraceptivos
adequados durante o tratamento, e enquanto os níveis
plasmáticos do metabólito ativo A771726, forem superiores a 0,02
mg/L. Deve-se excluir a possibilidade de gravidez antes do início
do tratamento com Leflunomida (substância ativa).

A paciente deve ser informada que caso haja qualquer suspeita de
gravidez, como por exemplo, atraso na menstruação, o médico deve
ser notificado imediatamente para que seja realizado um teste de
gravidez.

Em caso de resultado positivo, o médico e a paciente devem
discutir juntos os riscos da gravidez. A rápida diminuição da
concentração sanguínea do A771726, através do procedimento de
eliminação do fármaco, descrito abaixo, pode reduzir os riscos para
o feto com relação à Leflunomida (substância ativa), se o
procedimento for realizado logo após a constatação do atraso
menstrual.

Para as mulheres recebendo tratamento com Leflunomida
(substância ativa) e que queiram engravidar, recomenda-se a adoção
de um dos procedimentos de eliminação do fármaco, descritos
abaixo

• Após a suspensão do tratamento com Leflunomida (substância
  ativa), administrar 8 g de colestiramina, 3 vezes ao dia, durante
  11 dias ou;
• Após a suspensão do tratamento, administrar 50 g de carvão
  ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias.

Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias
consecutivos, a não ser em caso de necessidade de redução rápida da
concentração plasmática do A771726.

Em ambos os casos, a concentração plasmática do A771726 deve ser
inferior a 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) e deve ser confirmada através de
2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.

Com base nos dados disponíveis, concentrações de metabólito
ativo inferiores a 0,02 mg/L podem ser consideradas de risco
mínimo.

Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem
ser necessários até 2 anos para que se alcance valores de
concentrações plasmáticas de A771726 inferiores a 0,02 mg/L devido
às variações individuais nas taxas de depuração do fármaco.
Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os
níveis de A771726 são inferiores a 0,02 mg/L através de dois testes
isolados com intervalo mínimo de 14 dias.

Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o
término do tratamento, sob o uso de contracepção confiável, os
procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados, como
medida profilática. 

A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida
durante os procedimentos de eliminação do fármaco com colestiramina
ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos
alternativos.

O risco de má formação fetal e outros resultados adversos na
gravidez que ocorre em mulheres que engravidaram de forma não
intencional durante o tratamento com Leflunomida (substância ativa)
por qualquer período de tempo, no primeiro trimestre da gravidez
estão descritos no item “Propriedades Farmacodinâmicas”.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Lactação

Estudos com animais indicam que a Leflunomida (substância ativa)
e seus metabólitos são excretados no leite materno, não sendo
conhecido, entretanto, se a sua excreção ocorre ou não em humanos.
Não é recomendado, portanto, que lactantes amamentem seus filhos
durante o tratamento com Leflunomida (substância ativa). A decisão
de se iniciar o tratamento ou de se amamentar deve ser baseada na
importância do medicamento para a mãe. 

Uso em Homens

As informações disponíveis não indicam associação entre a
Leflunomida (substância ativa) e o aumento do risco de toxicidade
fetal mediada pelo pai. Entretanto, não foram realizados até o
momento, estudos em animais para avaliar especificamente este
risco.

Para minimizar eventuais riscos, homens que desejam ter filhos
devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do
procedimento de eliminação da Leflunomida (substância ativa).

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos
de idade.

Crianças e Adolescentes

A segurança e eficácia de Leflunomida (substância ativa) na
população pediátrica não foram estabelecidas; portanto o seu uso em
pacientes menores de 18 anos de idade não é recomendado.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não há informações relevantes sobre os efeitos de Leflunomida
(substância ativa) na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

Foram estudados dados sobre a toxicidade aguda da Leflunomida
(substância ativa), administrada via oral e intraperitoneal em
ratos e camundongos. O valor da DL50 para administração oral variou
de 200 a 500 mg/Kg em camundongos e de 100 a 250 mg/Kg em ratos.
Após a administração intraperitonial, o valor da DL50 foi de
aproximadamente 400 mg/Kg em camundongos e entre 200 e 400 mg/kg em
ratos.

Toxicidade crônica

A administração oral repetida de Leflunomida (substância ativa)
em doses de 0,5 e 0,8 mg/Kg/dia em ratos e cães, respectivamente,
por um período de até 6 meses, revelou ausência de efeito.

Doses maiores, entretanto, causaram alterações patológicas em
ratos, tais como: hipoplasia da medula óssea, redução da
trombocitopoiese esplênica, atrofia do timo, hemorragias no sistema
gastrintestinal e outros tecidos e óbito.

Em doses iguais ou superiores a 1 mg/Kg/dia, foram constatadas
anemia e eritropoiese esplênica extramedular. Em cães, foram
observados os parâmetros de eritrócitos reduzidos e presença de
corpos de Heinz e/ou corpos de Howell-Jolly, hematopoiese
extramedular e hemossiderose. Ocorreram óbitos entre os cães que
receberam 8 mg/Kg/dia.

Devido à sua atividade farmacodinâmica, a Leflunomida
(substância ativa) inibe a proliferação e diferenciação celular. De
acordo com este fato, foram encontrados efeitos sobre os órgãos
reprodutivos de camundongos durante estudos de administração
repetida utilizando-se altas doses de Leflunomida (substância
ativa) (com 30 mg/Kg de peso corpóreo, os camundongos apresentaram
degeneração e atrofia de testículos, próstata e vesícula seminal;
com 100 mg/Kg de peso corpóreo, ocorreram atrofias de útero e
ovário).

Em um estudo, com duração de 3 meses em cães foi observada
redução da próstata e da massa testicular no grupo recebendo altas
doses (8 mg/kg de peso corpóreo). 

Mutagenicidade

A Leflunomida (substância ativa) não foi mutagênica no teste de
Ames, teste de síntese de DNA indeterminada, ou no teste de mutação
do gene HGPRT. Além disso, a Leflunomida (substância ativa) não foi
clastogênica no teste do micronúcleo de camundongos ‘in vivo’ e
teste de citogenicidade em células da medula óssea de hamster
chinês.

Entretanto, o 4-trifluormetilanilina (TFMA), um metabólito
secundário da Leflunomida (substância ativa), apresentou resultado
positivo de mutagenicidade no teste de Ames, no teste de mutação do
gene HGPRT e foi clastogênica no teste ‘in vitro‘ de
aberrações cromossômicas de células de hamster chinês. O TFMA não
demonstrou ser clastogênico nos testes citogenéticos ‘in
vivo‘ com células da medula óssea de hamster chinês ou com
micronúcleos de camundongos.

Carcinogenicidade

Não foi observada nenhuma evidência de que a Leflunomida
(substância ativa) possua características carcinogênicas em um
bioestudo com duração de 2 anos realizado em ratos, utilizando-se a
dose máxima tolerada de 6 mg/Kg (aproximadamente 1/40 da exposição
sistêmica máxima baseada na AUC). Entretanto, camundongos machos
exibiram aumento da incidência de linfomas durante um bioestudo com
2 anos de duração, com administração oral de doses de 15 mg/Kg (a
mais alta dose estudada: 1,7 da exposição sistêmica máxima baseada
na AUC).

Durante o mesmo estudo, foi observado aumento doserelacionado da
incidência de adenoma bronco- alveolar e carcinomas a partir de
doses de 1,5 mg/Kg (aproximadamente 1/10 da exposição sistêmica
máxima baseada na AUC) em camundongos fêmeas. O significado destas
observações em camundongos, relacionado ao uso clínico da
Leflunomida (substância ativa), ainda não é conhecido. 

Antigenicidade

A Leflunomida (substância ativa) não mostrou ser antigênica no
teste de anafilaxia sistêmica ativa e cutânea passiva em cobaias e
demonstrou ausência de propriedades sensibilizantes. 

Teratogenicidade

O metabólito ativo da Leflunomida (substância ativa) é
teratogênico em ratas e coelhas. A Leflunomida (substância ativa),
quando administrada por via oral em ratas durante a organogênese,
em doses de 15 mg/Kg, foi teratogênica (mais notavelmente
anoftalmia ou microftalmia e hidrocefalia).

A exposição sistêmica das ratas nesta dose foi aproximadamente
1/10 da exposição sistêmica máxima humana, baseada na AUC. Sob
estas condições de exposição, a Leflunomida (substância ativa)
também causou diminuição do peso corpóreo materno e aumento do
número de óbitos fetais, diminuindo o peso corpóreo dos fetos
sobreviventes.

Em coelhas, o tratamento oral com 10 mg/Kg de Leflunomida
(substância ativa) durante a organogênese resultou em esternebras
fundidas e displásicas. O nível de exposição nesta dose foi
praticamente equivalente ao nível máximo de exposição humana,
baseado na AUC. Na dose de 1 mg/Kg, a Leflunomida (substância
ativa) não foi teratogênica em ratas e coelhas.

Quando ratas foram tratadas com uma dose de 1,25 mg/Kg de
Leflunomida (substância ativa), iniciada 14 dias antes da
reprodução e mantida até o final da lactação, os filhotes
apresentaram diminuição marcante (90%) na taxa de sobrevida
pós-natal. A exposição sistêmica com esta dose correspondeu a
aproximadamente 1/100 do nível de exposição humana, baseada na
AUC. 

Este medicamento contém lactose. 

Reações Adversas do Leflunomida – Laboratório
Farmacêutico da Marinha

• Reação muito comum (≥ 1/10);
• Reação comum (≥ 1/100 e lt; 1/10);
• Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100);
• Reação rara (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000);
• Reação muito rara (lt; 1/10.000);
• Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados
  disponíveis).

*O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes
potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de
efeitos hematológicos.
**Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação
causal com o tratamento com Leflunomida (substância ativa),
entretanto esta hipótese não pode ser excluída. Vasculite,
incluindo vasculite cutânea necrotizante. Devido à doença
subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida.

A maioria dos casos relatados foi confundida por tratamento
imunossupressor concomitante e/ou doença comórbida, em adição à
artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.

Medicamentos como Leflunomida (substância ativa) que apresentam
potencial imunossupressor podem levar os pacientes a serem mais
susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas.

Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs.
2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em pacientes
tratados com Leflunomida (substância ativa), comparativamente ao
placebo, enquanto que a incidência geral de infecções foi
comparável entre os dois grupos.

Pode ocorrer hiperlipidemia leve. As concentrações de ácido
úrico geralmente diminuem devido ao efeito uricosúrico. Outras
observações laboratoriais encontradas cuja relevância clínica não
foi estabelecida, foram: pequenos aumentos das taxas de LDH e
creatina quinase e pequenas reduções no fosfato.

Foram reportados alguns casos de tenossinovites e ruptura de
tendão como efeitos adversos sob o tratamento comLeflunomida
(substância ativa); no entanto, não foi possível estabelecer uma
relação causal entre o fármaco e os casos citados.

Pequena diminuição (reversível) na concentração de
espermatozoide, contagem total de espermatozoide e na motilidade
progressiva rápida, não podem ser excluídas.

O risco de malignidade, particularmente distúrbios
linfoproliferativos, também é conhecido por estar aumentado com o
uso de alguns fármacos imunossupressores.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Leflunomida-Laboratorio-Farmaceutico-Da-Marinha, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.