Iniparet

• Tratamento de úlcera duodenal ativa, úlcera gástrica benigna
  ativa e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) sintomática,
  erosiva ou ulcerativa;
• Tratamento em longo prazo da Doença do Refluxo Gastroesofágico
  (Tratamento de manutenção da DRGE);
• Tratamento sintomático da Doença do Refluxo Gastroesofágico
  (DRGE sintomática);
• Associado à antibacterianos apropriados para: erradicação do
  Helicobacter pylori em pacientes com doença ulcerosa
  péptica ou gastrite crônica; tratamento de cicatrização e prevenção
  da recidiva de úlceras pépticas em pacientes com úlceras associadas
  ao Helicobacter pylori.

Como o Iniparet funciona?

Iniparet atua reduzindo a quantidade de ácido produzida pelo
estômago, permitindo a cicatrização de úlceras e melhora da dor
associada a estas condições.

O rabeprazol sódico pertence a uma classe de medicamentos
chamada Inibidores da Bomba de Prótons.

Em combinação com dois antibióticos apropriados (por exemplo:
claritromicina e amoxicilina ou claritromicina e metronidazol),
Iniparet é usado para erradicar a infecção por Helicobacter
pylori (H. pylori) em pacientes com doença ulcerosa
péptica e gastrite crônica. A erradicação da infecção por H.
pylori permite a cicatrização da úlcera e evita sua recidiva
em pacientes com úlceras associadas ao H. pylori.

Após a administração oral de uma dose de 10mg ou de 20mg de
rabeprazol sódico, sua ação antissecretora tem início dentro de 1
hora.

Contraindicação do Iniparet

Este medicamento não deve ser utilizado se você já tiver
apresentado reação alérgica ao rabeprazol, aos benzimidazóis
substituídos ou a qualquer dos componentes do produto.

Iniparet não deve ser utilizado durante a lactação.
Informe ao seu médico se você está amamentando.

Como usar o Iniparet

Você deve tomar Iniparet por via oral, uma vez ao dia, de
preferência antes do café da manhã. A dose usual é de um comprimido
de 20mg (amarelo) ou um comprimido de 10mg (rosa) ao dia.

Posologia do Iniparet

Úlcera Duodenal Ativa e Úlcera Gástrica Benigna
Ativa

1 comprimido de 20mg uma vez ao dia, pela manhã. Algumas pessoas
com úlcera duodenal ativa podem responder a 1 comprimido de 10mg,
uma vez ao dia, pela manhã.

Em geral, a cicatrização da úlcera duodenal ativa ocorre dentro
de 4 semanas, embora para algumas pessoas seja necessário estender
o tratamento por mais 4 semanas.

Em geral, a cicatrização da úlcera gástrica benigna ativa ocorre
dentro de 6 semanas, embora para algumas pessoas seja necessário
estender o tratamento por mais 6 semanas para se obter cicatrização
completa.

Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE), Erosiva ou
Ulcerativa

1 comprimido de 20mg, uma vez ao dia, durante 4 a 8 semanas.

Tratamento em longo prazo da Doença de Refluxo
Gastroesofágico (Tratamento de manutenção da DRGE)

Para o tratamento em longo prazo, o médico poderá recomendar uma
dose de manutenção de 1 comprimido de 10mg ou de 20mg de Iniparet
uma vez ao dia, dependendo da sua resposta.

Tratamento sintomático da Doença do Refluxo
Gastroesofágico (DRGE sintomática)

10 ou 20mg uma vez ao dia em pacientes sem esofagite. Se o
controle dos sintomas não for obtido após 4 semanas, o médico irá
examiná-lo novamente. Após a resolução dos sintomas, o médico pode
recomendar que você tome 1 comprimido de 10mg de Iniparet uma vez
ao dia, quando necessário.

Erradicação do H.pylori

Pacientes com úlcera gastroduodenal ou gastrite crônica causada
por H.pylori devem ser tratados com combinação apropriada
de antibióticos, a critério médico, administrada por 7 dias.

Por exemplo:

• Iniparet 20mg duas vezes ao dia + 500mg de claritromicina duas
  vezes ao dia e 1 g de amoxicilina duas vezes ao dia;
• Iniparet 20mg duas vezes ao dia + 500mg de claritromicina e
  400mg de metronidazol duas vezes ao dia.

Os melhores resultados para a erradicação são obtidos quando o
rabeprazol é usado em combinação com claritromicina e
amoxicilina.

A erradicação do H.pylori com qualquer dos esquemas
anteriores resultou em cicatrização das úlceras duodenais ou
gástricas sem necessidade de tratamento contínuo da úlcera.

Para as indicações com tratamento uma vez ao dia, os comprimidos
de Iniparet devem ser ingeridos pela manhã, antes do desjejum.
Embora nem a hora do dia, nem a ingestão de alimentos tenham
demonstrado qualquer efeito sobre a atividade do rabeprazol sódico,
este esquema posológico facilita a aderência ao tratamento. Nos
estudos clínicos realizados, não foi observada qualquer interação
com antiácidos líquidos.

Para a erradicação do H.pylori, Iniparet em combinação
com dois antibióticos adequados, deve ser tomado duas vezes ao
dia.

Você não deve mastigar ou triturar o comprimido, mas sim
degluti-lo inteiro.

Disfunção renal e hepática

Não são necessários ajustes das doses para pacientes com
comprometimento da função renal. Pacientes com comprometimento
grave da função do fígado devem ser tratados com cautela.

Idosos

Não é necessário ajustar a dose para pessoas idosas.

Uso em crianças

Iniparet não é recomendado para crianças, uma vez que não há
experiência com seu uso neste grupo de pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Iniparet?

Tome a dose esquecida assim que você se lembrar. Se já estiver
quase na hora de tomar a próxima dose, espere até chegar a hora
dessa dose e desconsidere a dose que você esqueceu. Não tome duas
doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Iniparet

Malignidade pré-existente

A resposta sintomática ao tratamento com rabeprazol sódico não
exclui a presença de malignidade gástrica. Portanto, antes de
iniciar o tratamento com Iniparet, seu médico deverá excluir tal
possibilidade.

Engolir o comprimido sem mastigar

Você não deve mastigar ou triturar o comprimido. O comprimido
deve ser deglutido inteiro.

Pacientes com disfunção hepática grave

A exposição ao rabeprazol sódico em pacientes com disfunção
hepática significante é aproximadamente duas vezes maior que em
paciente saudáveis.

Informe ao seu médico se você apresentar disfunção hepática
grave.

Hipomagnesemia

Hipomagnesemia (diminuição da concentração de magnésio no
sangue), sintomática e assintomática, tem sido raramente relatada
em pacientes tratados com medicamentos como rabeprazol sódico por
pelo menos três meses, na maioria dos casos após um ano de terapia.
Eventos adversos graves incluem tetania, arritmias e convulsões. Na
maioria dos pacientes, o tratamento da hipomagnesemia requer
reposição de magnésio e descontinuação do medicamento.

Informe ao seu médico se você estiver em tratamento com
medicamentos tais como digoxina ou medicamentos que podem causar
hipomagnesemia (por exemplo, diuréticos), pois ele deverá
considerar o monitoramento dos seus níveis de magnésio antes do
início do tratamento com Iniparet e periodicamente.

Fraturas

Estudos sugerem que o tratamento com inibidores da bomba de
prótons, como Iniparet pode estar associado a um aumento do risco
para fraturas do quadril, punho ou coluna relacionadas à
osteoporose. O risco de fratura estava aumentado em pacientes que
receberam tratamento com dose alta e por tempo prolongado (um ano
ou mais) como esses medicamentos.

Uso concomitante de rabeprazol com
metotrexato

A literatura sugere que o uso concomitante de IBPs com
metotrexato (principalmente em dose alta: veja a bula do
metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos do
metotrexato e/ou seu metabólito, causando, possivelmente,
toxicidades relacionadas ao metotrexato.

Informe ao seu médico se estiver em tratamento com metotrexato,
pois ele deverá considerar a suspensão temporária de Iniparet
durante a administração de metotrexato em dose alta.

Clostridium difficile

O tratamento com Iniparet pode aumentar, possivelmente, o risco
de infecções gastrintestinais como aquelas causadas pelo
Clostridium difficile.

Lúpus eritematoso cutâneo subagudo

Lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS) tem sido relatado com
o uso de inibidores da bomba de prótons (IBPs). Se ocorrerem
lesões, especialmente em áreas da pele expostas ao sol, e se
acompanhadas de artralgia (dor nas juntas), o paciente deve
procurar ajuda médica imediatamente e o profissional da saúde deve
considerar descontinuar o Iniparet. A ocorrência de LECS com
tratamento prévio com IBPs pode aumentar o risco de LECS com outros
IBPs.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. O
alívio dos sintomas normalmente ocorre antes que a úlcera esteja
completamente cicatrizada. Portanto, você deve continuar o
tratamento durante o período prescrito pelo médico.

Reações Adversas do Iniparet

Em geral, rabeprazol sódico é bem tolerado.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5%)
são:

Diarreia, dor de cabeça e náusea.

Outros eventos adversos (incidência lt; 5% e ≥ 2%)
foram:

Rinite, dor abdominal, astenia, flatulência (gases), faringite,
vômitos, dores inespecíficas ou nas costas, vertigem, síndrome
gripal, infecção, tosse, constipação e insônia.

Os eventos adversos menos frequentes (incidência ≤ 1%)
foram:

Erupção cutânea (lesões na pele), mialgia (dor no corpo), dor no
peito, sensação de secura na boca, dispepsia (dificuldade de
digestão), nervosismo, sonolência, bronquite, sinusite, calafrios,
eructação (arrotos), cãibras nas pernas, infecção no trato
urinário, artralgia (dor nas articulações) e febre.

Em casos isolados foram relatados:

Anorexia (falta de apetite), gastrite, ganho de peso, depressão,
prurido (coceira), distúrbios da visão ou paladar, estomatite,
sudorese e leucocitose.

Entretanto, somente cefaleias, diarreia, dor abdominal, astenia,
flatulência, erupção cutânea e sensação de secura na boca foram
associadas com o uso de rabeprazol sódico.

Houve relatos de aumento de enzimas hepáticas e, raramente, de
hepatite e icterícia. Em pacientes com cirrose de base foram
relatados casos raros de encefalopatia hepática.

Hipomagnesemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia,
reações bolhosas ou erupções cutâneas urticariformes, reações
alérgicas sistêmicas agudas, mialgia e artralgia também foram
raramente relatadas.

Houve relatos muito raros de nefrite intersticial, ginecomastia,
eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e Síndrome de
Stevens-Johnson. Não houve qualquer outra anormalidade notável nos
valores laboratoriais relacionados ao tratamento com rabeprazol
sódico.

Houve relatos pós-comercialização de fraturas ósseas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Iniparet

Crianças

Iniparet não deve ser administrado em
crianças.

Gravidez e lactação

Iniparet não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que
os benefícios justifiquem o potencial risco ao feto.

Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência
do tratamento ou após seu término.

Iniparet não deve ser usado durante a amamentação. Quando a
administração de rabeprazol sódico é indispensável, a amamentação
deve ser interrompida.

Informe ao médico se você estiver
amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não é provável que Iniparet afete sua habilidade de dirigir ou
operar máquinas. No entanto, se você se sentir sonolento, evite
dirigir ou operar máquinas.

Composição do Iniparet

Apresentações

Iniparet comprimidos revestidos de 10 mg, para
liberação entérica, em:

Embalagem com 14 comprimidos revestidos.

Iniparet comprimidos revestidos de 20 mg, para liberação
entérica, em:

Embalagem com 14 e 28 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Composição

Cada comprimido revestido de 10mg contém:

Rabeprazol sódico 10mg (equivalente a 9,42mg de
rabeprazol).

Excipientes:

Hidróxido de cálcio, manitol, hiprolose, estearil fumarato de
sódio, hipromelose, talco, álcool etílico, ftalato de hipromelose,
dibutil sebacate, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho,
dióxido de titânio, álcool etílico anidro, acetona e água
purificada.

Cada comprimido revestido de 20mg contém:

Rabeprazol sódico 20mg (equivalente a 18,85mg de
rabeprazol).

Excipientes:

Hidróxido de cálcio, manitol, hiprolose, estearil fumarato de
sódio, hipromelose, talco, álcool etílico, ftalato de hipromelose,
dibutil sebacate, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio,
álcool etílico anidro, acetona e água purificada.

Superdosagem do Iniparet

Sintomas

A experiência com superdosagem deliberada ou acidental é
limitada. Não houve experiência com altas superdosagens de
rabeprazol. Alguns relatos de superdosagem acidental com
comprimidos revestidos para liberação entérica de rabeprazol foram
recebidos. Não houve sinais ou sintomas clínicos associados a
nenhum destes relatos de superdosagem.

Tratamento

Nenhum antídoto específico é conhecido. Como em qualquer caso de
superdose, o tratamento deve ser sintomático enquanto medidas
gerais de suporte são adotadas.

Se você acidentalmente ingerir mais comprimidos do que a dose
recomendada, consulte seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Iniparet

Ingestão concomitante com outras
substâncias

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando,
antes do início ou durante o tratamento. Seu médico irá informá-lo
quais medicamentos você pode tomar durante o tratamento com
Iniparet.

Iniparet pode alterar o efeito de certos medicamentos, como por
exemplo, cetoconazol, um medicamento para infecções por fungo,
digoxina, um medicamento para certas doenças do coração,
atazanavir, um medicamento para AIDS e ciclosporina, um medicamento
usado em pessoas que receberam transplante de órgãos.

Informe seu médico se você apresentar alguma doença do
fígado.

Ingestão com alimentos

Iniparet pode ser tomado com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Iniparet

Em adultos, não foi observada interação clinicamente relevante
com alimentos em um estudo clínico japonês usando refeições de
baixa densidade lipídica. A administração de Rabeprazol (susbtância
ativa) sódico com uma refeição de alta densidade lipídica pode
retardar a absorção em até 4 horas ou mais; entretanto, a
C_máx e a extensão da absorção (ASC) não são
alteradas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Pariet.

Ação da Substância Iniparet

Resultados de Eficácia

Úlcera duodenal

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) no tratamento da
úlcera duodenal foi estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram
incluídos pacientes com 18 anos ou mais que foram diagnosticados
endoscopicamente com até 3 úlceras duodenais ativas. A análise
primária de eficácia foi a taxa de cicatrização das úlceras
duodenais.

Úlcera gástrica

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) no tratamento da
úlcera gástrica foi estabelecido em 3 estudos. Nestes estudos foram
incluídos pacientes com 18 anos ou mais que foram diagnosticados
endoscopicamente com até 3 úlceras gástricas ativas. A análise
primária de eficácia foi a taxa de cicatrização das úlceras
gástricas.

Doença do refluxo gastroesofágico

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) no tratamento da
doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) erosiva ou ulcerativa foi
estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram incluídos pacientes
com 18 anos ou mais que apresentavam história de DRGE por pelo
menos 3 meses antes do início do estudo e com evidência endoscópica
de esofagite erosiva ou ulcerativa. A análise primária de
eficácia foi a taxa de cicatrização das erosões esofágicas ou
ulcerativas a partir de acompanhamento endoscópico.

Manutenção da cicatrização de DRGE

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) na manutenção da
cicatrização de DRGE erosiva ou ulcerativa foi estabelecida em 2
estudos multicêntricos, duplo-cego, placebo controlados. Nestes
estudos com mesmo desenho, pacientes previamente diagnosticados com
DRGE erosiva e/ou ulcerativa e que tiveram cicatrização demonstrada
por avaliação endoscópica dentro de 90 dias antes da inclusão do
início do estudo receberam Rabeprazol (susbtância ativa). A
variável de eficácia primária foi a contínua ausência de erosões
esofágicas ou ulcerativas após acompanhamento endoscópico em
pacientes com cicatrização prévia para DRGE.

Erradicação da Helicobacter pylori

A eficácia de Rabeprazol (susbtância ativa) em combinações com
antimicrobianos para a erradicação da Helicobacter pylori (H.
pylori) em adultos com 18 anos ou mais foi estabelecida em 2
estudos. Um dos estudos, o Estudo 604, demonstrou que o Rabeprazol
(susbtância ativa) junto com outros medicamentos foi eficaz em
erradicar o H. pylori.

O outro estudo onde a erradicação de H. pylori foi o
objetivo primário demonstrou que as taxas de Rabeprazol (susbtância
ativa) e omeprazol foram semelhantes (77% vs 75%). Os dois
tratamentos foram terapeuticamente equivalentes.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Pariet.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Rabeprazol (susbtância ativa) sódico pertence à classe dos
compostos antissecretores, os benzimidazóis substituídos.

O Rabeprazol (susbtância ativa) sódico suprime a secreção de
ácido gástrico através da inibição específica da enzima
H+/K+-ATPase, na superfície secretora da célula parietal gástrica.
Este sistema enzimático é considerado como uma bomba de ácido
(prótons) e, assim, o Rabeprazol (susbtância ativa) sódico é
classificado como um inibidor da bomba de prótons gástrica,
bloqueando a etapa final da produção do ácido. Tal efeito é
dependente da dose administrada, levando à inibição da secreção
ácida tanto basal como estimulada, independentemente do tipo de
estímulo.

O Rabeprazol (susbtância ativa) sódico não exibe propriedades
anticolinérgicas.

Efeitos farmacodinâmicos

Ação antissecretora:

Após a administração oral de uma dose de 20 mg de Rabeprazol
(susbtância ativa) sódico, sua ação antissecretora tem início
dentro de 1 hora. Vinte e três horas após a administração da
primeira dose de Rabeprazol (susbtância ativa)

sódico, verifica-se que a inibição da secreção ácida basal é de
69% e da secreção ácida estimulada pela ingestão de alimentos é de
82% e a duração da inibição prolonga-se por até 48 horas. A duração
da ação farmacodinâmica é muito mais prolongada do que o suposto
pelo valor da meia-vida farmacocinética do fármaco (aproximadamente
1 hora). Este efeito é devido, provavelmente, ao estabelecimento de
ligação prolongada ao sistema enzimático parietal H+/K+-ATPase. O
efeito inibidor do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico na secreção
ácida aumenta ligeiramente com doses únicas diárias repetidas,
alcançando o estado de equilíbrio de inibição após 3 dias. Quando o
medicamento é descontinuado, a ação secretora normaliza-se dentro
de 1 a 2 dias.

O H.pylori está associado à doença ácido-péptica,
incluindo úlcera duodenal e úlcera gástrica, e representa o
principal fator de contribuição para o desenvolvimento de gastrite
e úlcera em tais pacientes. Evidência recente também sugere relação
causal entre H.pylori e carcinoma gástrico.

O Rabeprazol (susbtância ativa) mostrou efeito bactericida sobre
o H.pylori in vitro. A erradicação de H.pylori
com Rabeprazol (susbtância ativa) e antimicrobianos está associada
a altas taxas de cicatrização das lesões mucosas. A experiência
clínica a partir de estudos clínicos randomizados controlados
indica que 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) duas vezes ao
dia, em combinação com dois antibióticos, por exemplo,
claritromicina e amoxicilina ou claritromicina e metronidazol
(administrados nas doses recomendadas) durante 1 semana, alcança
erradicação gt;80% do H.pylori em pacientes com úlceras
gastroduodenais. Como esperado, houve tendência de taxas de
erradicação significantemente menores em pacientes com isolados de
H.pylori resistentes ao metronidazol ao início do
tratamento e tendência para o desenvolvimento de resistência
secundária. Consequentemente, a informação local da prevalência da
resistência e diretrizes terapêuticas locais devem ser levadas em
conta na escolha de um regime terapêutico combinado apropriado para
a terapia de erradicação de H. pylori. Além disso, em
pacientes com infecção persistente, o desenvolvimento potencial de
resistência secundária (em pacientes com cepas primárias
susceptíveis) a um agente antibacteriano deve ser levado em conta
ao considerar um novo regime de re-tratamento.

Efeitos sobre a gastrina sérica:

Nos estudos clínicos, os pacientes foram tratados 1 vez ao dia
com 10 ou 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico, durante um
período de até 43 meses. Os níveis de gastrina sérica aumentaram
durante as primeiras 2 a 8 semanas de tratamento, refletindo o
efeito inibidor do produto sobre a secreção ácida e permaneceram
estáveis enquanto o tratamento foi continuado. Os valores de
gastrina retornaram aos níveis prétratamento usualmente em 1 a 2
semanas após a descontinuação da terapia

Efeitos sobre as células do tipo enterocromafim
(ECL):

Ratos:

Tumores carcinóides gástricos foram observados em um dos dois
estudos de carcinogenicidade realizados durante 24 meses em ratos,
mas não em estudo similar em camundongos. Tumores carcinóides
gástricos e hiperplasia de células neuroendócrinas gástricas foram
registrados em ratos fêmeas, em todos os níveis de dose. Em ratos
machos houve hiperplasia mínima de células neuroendócrinas e não
foram registrados casos de tumores carcinóides gástricos.
Hipergastrinemia secundária à hipocloridria prolongada e mantida
tem sido proposta como sendo o mecanismo pelo qual a hiperplasia
das células neuroendócrinas se desenvolve.

Humanos:

A biópsia de antro e fundo de estômago de 500 pacientes tratados
com Rabeprazol (susbtância ativa) sódico ou tratamento comparativo,
por um período de até 8 semanas, não detectaram alterações
consistentes na histologia das células ECL, grau de gastrite,
incidência de gastrite atrófica, metaplasia intestinal ou
distribuição de infecção por H. pylori.

Em mais de 400 pacientes, tratados com Rabeprazol (susbtância
ativa) sódico (10 ou 20 mg/dia) por até 1 ano, a incidência de
hiperplasia nas células ECL foi baixa e comparável com a observada
com omeprazol (20 mg/dia); nenhum paciente apresentou alterações
adenomatóides ou tumores carcinóides como observado em ratos.

Outros efeitos:

Até o momento não foram observados efeitos sistêmicos do
Rabeprazol (susbtância ativa) sódico nos sistemas nervoso central,
cardiovascular ou respiratório. O Rabeprazol (susbtância ativa)
sódico, administrado em doses orais de 20 mg durante 2 semanas, não
exerceu efeito sobre a função tireoidiana, sobre o metabolismo dos
carboidratos ou sobre os níveis circulantes de paratormônio,
cortisol, estrogênio, testosterona, prolactina, glucagon, hormônio
folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), renina,
aldosterona ou hormônio somatotrófico.

Após a administração oral de uma dose de 10 mg ou de 20 mg de
Rabeprazol (susbtância ativa) sódico, sua ação anti-secretora tem
início dentro de 1 hora.

Dados pré-clínicos de segurança

As principais alterações não neoplásicas estavam confinadas ao
estômago, incluindo espessamento da mucosa, células principais
eosinofílicas, gastropatia hiperplásica e hiperplasia de células
neuroendócrinas na mucosa fúndica. Em geral, estas alterações
estavam relacionadas com a dose em incidência e consistentes com os
efeitos farmacológicos antissecretores e de hipergastrinemia
esperados do tratamento crônico.

Mutagenicidade

O Rabeprazol (susbtância ativa) não foi genotóxico no teste
in vitro para aberração cromossômica em células CHL/IU, no
teste in vivo de micronúcleo de camundongo e nos ensaios
de síntese não programados de DNA in vivo/ex vivo e in
vitro em hepatócitos de rato. O ensaio de mutação genética de
CHO/HGPRT forneceu um resultado limítrofe. O teste de Ames forneceu
resultados positivos e negativos em ensaios repetidos e o teste de
linfoma de camundongo L5178Y tk foi positivo com  25 mcg/mL e
negativo com 20 mcg/mL (27 vezes a C_máx humana com base
em mg/m2 ).

Carcinogenicidade

Camundongo CD-1:

Os estudos de carcinogenicidade conduzidos com Rabeprazol
(susbtância ativa) sódico em camundongos CD-1 (22-24 meses) que
receberam doses orais diárias de 2, 20 e 200 mg/kg (a dose mais
alta foi reduzida para 100 mg/kg na semana 41 devido à alta
mortalidade) não mostraram evidência de carcinogenicidade
relacionada ao tratamento.

Ratos Fischer-344:

Os estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos Fischer-344
(24 meses) que receberam doses orais diárias de 2, 6 e 20 mg/kg não
mostraram evidência de carcinogenicidade relacionada ao tratamento,
mas foi registrada hiperplasia difusa e/ou nodular de células
neuroendócrinas em machos e fêmeas tratados.

Ratos Sprague-Dawley:

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, ratos
Sprague-Dawley machos e fêmeas receberam por via oral doses diárias
de 5, 15, 30 e 60 mg/kg e 5, 15, 30, 60 e 120 mg/kg,
respectivamente. Neste estudo foram observados tumores carcinoides
gástricos em todos os níveis de dose em fêmeas, mas não em ratos
machos. Adicionalmente, hiperplasia de célula neuroendócrina foi
registrada em todas as doses em fêmeas, mas raramente foi observada
nas duas doses mais altas em ratos machos.

Camundongos p53:

(+/-) Em um estudo de 28 semanas em camundongo heterozigoto p53
(+/-) foram administradas doses orais de 20, 60 ou 200 mg/kg/dia.
Não houve indicação de resposta carcinogênica nos camundongos
heterozigotos p53 (+/-)

Fertilidade:

A investigação do desempenho reprodutivo de ratos e do
desenvolvimento reprodutivo da progênie em um estudo
perinatal/pós-natal em duas gerações mostrou que doses intravenosas
diárias de até 30 mg/kg não produziram efeitos adversos na
fertilidade e na reprodução geral dos pais ou de suas proles.

Estudos em animais jovens:

Em estudos em animais jovens (5, 25 e 150 mg/kg administrados
oralmente em ratos jovens por 5 semanas e 3, 10 ou 30 mg/kg/dia em
cães jovens por 13 semanas) as observações foram comparáveis
àquelas relatadas para animais adultos jovens. As alterações
mediadas farmacologicamente, incluindo aumento dos níveis de
gastrina sérica e alterações estomacais, foram observadas em todos
os níveis de dose, tantos em ratos como em cães. Estas observações
foram completamente reversíveis durante os períodos de recuperação
de 13 semanas. Embora os pesos corporais e/ou os comprimentos da
cabeça à nádega apresentassem diminuições mínimas durante o
tratamento, não foram notados efeitos nos parâmetros do
desenvolvimento em ratos ou cães jovens.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Rabeprazol (susbtância ativa) sódico é apresentado sob a forma
de comprimidos revestidos para liberação entérica. Esta
apresentação é necessária porque o Rabeprazol (susbtância ativa)
sódico é ácido-lábil. Assim sendo, sua absorção tem início apenas
depois que os comprimidos deixam o estômago. A absorção é rápida,
alcançando níveis de pico plasmático aproximadamente 3,5 horas após
a administração da dose de 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa)
sódico. O pico de concentração plasmática (C_máx ) de
Rabeprazol (susbtância ativa) sódico e ASC são lineares dentro de
uma variação de dose de 10 a 40 mg. A biodisponibilidade absoluta
de uma dose oral de 20 mg (comparada com a administração
intravenosa) é de aproximadamente 52%. Além disso, a
biodisponibilidade parece não sofrer aumento com a administração
repetida. Em indivíduos sãos a meia-vida plasmática é de
aproximadamente 1 hora (variando de 0,7 a 1,5 horas) e a depuração
corporal total é estimada em 3,8 mL/min/kg. Em pacientes com
insuficiência hepática crônica, a ASC dobrou comparado aos
voluntários sadios, refletindo a redução do efeito de primeira
passagem, e houve aumento de 2 – 3 vezes na meia-vida plasmática. A
absorção do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico não é afetada
significativamente pela hora do dia em que se administra o
medicamento, nem por antiácidos. A administração de Rabeprazol
(susbtância ativa) sódico com uma refeição de alta densidade
lipídica pode retardar a absorção do Rabeprazol (susbtância ativa)
sódico por até 4 horas ou mais; entretanto, a C_máx e a
extensão da absorção (ASC) não são alteradas.

Distribuição

97% do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico administrado
apresenta-se ligado às proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo e excreção

Humanos sadios:

Após administração de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico
marcado (14C) na dose única oral de 20 mg, não ocorreu eliminação
do medicamento sob a forma inalterada através da urina.
Aproximadamente 90% da dose foi eliminada na urina essencialmente
sob a forma de dois metabólitos: o ácido mercaptúrico conjugado
(M5) e o ácido carboxílico (M6); dois metabólitos desconhecidos
foram também encontrados nas espécies incluídas nos estudos
toxicológicos. O restante da dose aplicada foi recuperado nas
fezes. A recuperação total foi de 99,8%, o que traduz a baixa
eliminação biliar dos metabólitos do Rabeprazol (susbtância ativa)
sódico. O tioéter (M1) é o principal metabólito plasmático. O
metabólito desmetilado (M3), o único metabólito ativo, foi
observado apenas em baixos níveis e em um único indivíduo após 80
mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico.

Disfunção renal:

Em pacientes com insuficiência renal terminal estável
necessitando de hemodiálise (depuração de creatinina ≤ 5
mL/min/1,73 m2), a disposição do Rabeprazol (susbtância ativa)
sódico foi muito semelhante àquela dos voluntários sãos. Nestes
pacientes a ASC e a C_máx foram 35% menores que os
parâmetros correspondentes em voluntários sãos. A meia-vida média
do Rabeprazol (susbtância ativa) foi 0,82 h em voluntários sadios,
0,95 h em pacientes durante a hemodiálise e 3,6 h pós-diálise. A
depuração do fármaco em pacientes com doença renal exigindo
hemodiálise de manutenção foi aproximadamente o dobro daquela em
voluntários sadios.

Cirrose crônica compensada:

Pacientes com cirrose crônica compensada foram tolerantes a 20
mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico por dia, embora a ASC
tenha quase dobrado e a C_máx aumentado 50% comparado a
indivíduos saudáveis de ambos os sexos. 

Disfunção hepática:

Em pacientes com insuficiência hepática crônica leve a moderada,
após dose única de 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa), a ASC
dobrou e houve aumento de 2-3 vezes na meia-vida comparado aos
voluntários sadios. No entanto, após dose diária de 20 mg durante 7
dias, a ASC aumentou apenas 1,5 vezes e a C_máx apenas
1,2 vezes. A meia-vida do Rabeprazol (susbtância ativa) em
pacientes com insuficiência hepática foi 12,3 h comparado a 2,1 h
em voluntários sadios. A resposta farmacodinâmica (controle do pH
gástrico) foi clinicamente comparável nos dois grupos.

Polimorfismo do CYP2C19:

Após uma dose diária de 20 mg por 7 dias, os metabolizadores
fracos do CYP2C19 apresentaram ASC e meia-vida de aproximadamente
1,9 e 1,6 vezes respectivamente os parâmetros correspondentes dos
metabolizadores extensos enquanto que a C_máx aumentou em
apenas 40%.

Idosos:

A eliminação do Rabeprazol (susbtância ativa) sódico diminuiu
levemente nos pacientes idosos. Após 7 dias de administração de
dose diária de 20 mg de Rabeprazol (susbtância ativa) sódico, a ASC
quase duplicou e a C_máx apresentou um acréscimo de 60%
quando comparada com voluntários sadios jovens. Entretanto, não
houve evidência de acúmulo de Rabeprazol (susbtância ativa)
sódico.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Pariet.

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Conservar em temperatura entre 15^oC e
30^oC. Protegido da umidade.

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