Hidrogenotartarato De Rivastigmina Geolab Bula

Hidrogenotartarato de Rivastigmina Geolab

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave
associada à doença de Parkinson.

Contraindicação do Hidrogenotartarato de Rivastigmina –
Geolab

O uso de hemitartarato de rivastigmina (substância
ativa) é contraindicado em pacientes com:

  • Conhecida hipersensibilidade à rivastigmina, a outros derivados
    do carbamato ou aos excipientes da fórmula;
  • História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de
    dermatite alérgica de contato com rivastigmina sistema
    transdérmico.

Como usar o Hidrogenotartarato de Rivastigmina –
Geolab

Administração

O hemitartarato de rivastigmina deve ser administrado duas vezes
ao dia, com as refeições da manhã e da noite.

Dose inicial

1,5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que são reconhecidamente
sensíveis aos efeitos de medicamentos colinérgicos devem iniciar o
tratamento com dose de 1 mg, duas vezes ao dia.

Ajuste de dose

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes ao dia. Se essa dose for
bem tolerada após pelo menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode
ser aumentada para 3 mg, duas vezes ao dia.

Aumentos subsequentes para 4,5 mg e então para 6 mg, duas vezes
ao dia também devem estar baseados em boa tolerabilidade à dose
atual e podem ser considerados após um mínimo de 2 semanas de
tratamento naquele nível de dose.

Se forem observados efeitos adversos (por ex.: náusea, vômito,
dor abdominal ou perda do apetite) ou diminuição de peso durante o
tratamento, estes deverão ser resolvidos com a omissão de uma ou
mais doses. Se os efeitos adversos persistirem, a dose diária deve
ser reduzida à dose anterior que apresentou boa tolerabilidade.

Dose de manutenção

1,5 mg a 6 mg, duas vezes ao dia; para atingir o benefício
terapêutico máximo, os pacientes devem ser mantidos na dose bem
tolerada mais elevada.

Dose máxima diária recomendada

6 mg duas vezes ao dia.

Reinício da terapia

A incidência e a gravidade de reações adversas geralmente
aumentam com doses maiores.

Se o tratamento for interrompido por um período de alguns dias,
deverá ser reiniciado com a menor dose diária e ajustado conforme
descrito anteriormente.

Pacientes pediátricos

Crianças e adolescentes (idade inferior a 18
anos):

O uso do hemitartarato de rivastigmina em crianças não foi
estudado e, portanto, não é recomendado.

Pacientes com Insuficiência renal ou
hepática 

Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com
insuficiência renal ou hepática. No entanto, devido ao aumento da
exposição em insuficiência renal moderada e insuficiência hepática
leve a moderada, a dose de ajuste recomendada deve ser de acordo
com a tolerabilidade individual e deve ser acompanhada de perto,
pois os pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente
significantes podem apresentar mais eventos adversos.

As cápsulas não devem ser partidas, abertas ou
mastigadas.

Precauções do Hidrogenotartarato de Rivastigmina –
Geolab

O tratamento deve sempre ser iniciado com a dose de 1,5 mg, duas
vezes ao dia, e ser ajustado à dose de manutenção do paciente. Se o
tratamento for interrompido por vários dias, deverá ser reiniciado
com a menor dose diária a fim de se minimizar a possibilidade de
reações adversas (por exemplo, vômitos graves).

Distúrbios gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarreia
podem ocorrer no início do tratamento e/ou no aumento da dose. Eles
podem ser amenizados com a redução de dose. Em alguns casos, o uso
do hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) foi
descontinuado. Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de
desidratação resultante de vômitos ou diarreia prolongada podem ser
controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou
descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A
desidratação pode estar associada a resultados graves.

Pacientes com doença de Alzheimer podem perder peso durante o
tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a
rivastigmina. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a
terapia com hemitartarato de rivastigmina (substância ativa).

Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg podem apresentar
mais reações adversas e podem ser mais propícios a descontinuar o
tratamento por causa dos eventos.

Assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao
utilizar o hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) em
pacientes com doença do nódulo sinusal ou defeitos na condução
(bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular).

A estimulação colinérgica pode causar aumento da secreção
ácido-gástrica e pode também exacerbar obstrução urinária e
precipitar convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar pacientes
predispostos a essas patologias.

Como com outros colinomiméticos, o hemitartarato de rivastigmina
(substância ativa) deve ser utilizado com precaução em pacientes
que já tiveram crises asmáticas ou alguma doença de obstrução
pulmonar.

Como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar os
sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência associada à
doença de Parkinson que foram tratados com hemitartarato de
rivastigmina (substância ativa), agravamento dos sintomas
parkinsonianos, em particular tremor, foram observados.

Reações cutâneas

Em pacientes que desenvolvem reações no local de aplicação
sugestiva de dermatite de contato alérgica ao hemitartarato de
rivastigmina (substância ativa) Patch e que continuam a necessitar
da rivastigmina, o tratamento deve ser transferido para a
rivastigmina oral somente após testes de alergia negativa e sob
rigorosa supervisão médica. É possível que alguns pacientes
sensibilizados à rivastigmina por exposição ao patch podem não ser
capazes de tomar rivastigmina em qualquer forma farmacêutica.

A dermatite de contato alérgica deve ser suspeitada se reações
no local de aplicação espalhar para além do tamanho do Patch, se
houver evidência de uma reação mais intensa local (eritema
aumentando, por exemplo, edema, pápulas, vesículas) e se os
sintomas não melhoram significativamente dentro de 48 horas após a
remoção do Patch. Nestes casos, o tratamento deve ser
descontinuado.

Houve relatos isolados na pós-comercialização de pacientes com
dermatite alérgica (disseminada) quando administrada rivastigmina,
independentemente da via de administração (oral, transdérmica).
Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado. Os pacientes e
cuidadores devem ser instruídos.

Excipientes especiais

O benzoato de sódio é um dos excipientes de Exelon.

População especial

Pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente
significante podem apresentar mais eventos adversos. A dosagem de
ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade
individual e deve ser monitorado de perto. Os pacientes com
insuficiência hepática grave não foram estudados, no entanto, o
hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) pode ser utilizado
nesta população de pacientes, desde que haja acompanhamento
próximo.

Mulheres com potencial para engravidar

Não há informações disponíveis sobre os efeitos da rivastigmina
em mulheres em idade fértil.

Gravidez

Em estudos com animais, a rivastigmina não se mostrou
teratogênica. Entretanto, a segurança do hemitartarato de
rivastigmina (substância ativa) na gravidez humana não foi
estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas
apenas se o benefício potencial for superior ao possível risco ao
feto.

Este medicamento pertence à categoria B de risco na
gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

Em animais, a rivastigmina e/ou metabólitos foram transferidos
para o leite. Não se sabe se o hemitartarato de rivastigmina
(substância ativa) é excretado no leite materno humano e, portanto,
pacientes que utilizam o hemitartarato de rivastigmina (substância
ativa) não devem amamentar.

Condução de veículos e utilização de
máquinas

A demência da doença de Alzheimer e de Parkinson pode causar uma
diminuição gradual da capacidade de dirigir veículos ou comprometer
a capacidade de utilizar máquinas. A rivastigmina pode induzir
tonturas e sonolência, principalmente no início do tratamento ou no
aumento da dose. Por isso, em pacientes com demência tratados com o
hemitartarato de rivastigmina (substância ativa), a habilidade de
continuar a dirigir veículos ou operar máquinas complexas deve ser
rotineiramente avaliada pelo médico.

Reações Adversas do Hidrogenotartarato de Rivastigmina –
Geolab

As reações adversas relatadas mais comumente são
gastrintestinais, incluindo náuseas (38%) e vômitos (23%),
especialmente durante a titulação.

Os pacientes dos estudos clínicos foram mais suscetíveis às
reações adversas gastrintestinais e perda de peso.

As reações adversas nas Tabelas 2 e 3 estão
classificadas segundo a frequência, da mais para a menos frequente,
utilizando o seguinte critério:

  • Muito comum (≥1/10);
  • Comum (≥1/100, lt;1/10);
  • Incomum (≥1/1.000, lt;1/100);
  • Rara (≥1/10.000, lt;1/1.000);
  • Muito rara (lt;1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 2 – Reações adversas em pacientes com demência de
Alzheimer tratados com cápsulas ou solução oral

Infecções e infestações

Muito rara Infecção urinária

Distúrbios psiquiátricos

Comum Agitação, confusão,
pesadelos e ansiedade
Incomum Insônia e depressão
Muito rara Alucinações

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum Tontura
Comum Dor de cabeça,
sonolência e tremor
Incomum Síncope
Rara Convulsões

Distúrbios cardíacos

Rara Angina pectoris e
infarto do miocárdio
Muito rara Arritmia cardíaca (por
ex.: bradicardia, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial e
taquicardia)
Distúrbios
vasculares
 
Muito rara Hipertensão.

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum Náusea, vômito, diarreia
e perda do apetite
Comum Dor abdominal e
dispepsia
Rara Úlceras gástrica e
duodenal
Muito rara Hemorragia
gastrintestinal, pancreatite e vômito grave associado à ruptura
esofágic

Distúrbios hepatobiliares

Incomum Alterações nos testes de
função hepática

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Comum Hiperidrose
Rara Erupção cutânea e
prurido

Distúrbios gerais e condições no local da
administração

Comum Fadiga, astenia e
indisposição
Incomum Queda

Laboratorial

Comum Perda de peso

Tabela 3 – Reações adversas relatadas durante estudo
clínico de 24 semanas em pacientes com demência associada com a
doença de Parkinson tratados com cápsulas.

* O agravamento da doença de Parkinson no estudo 2315 foi
avaliado pelos relatos de reações adversas pré-identificadas
(tremor, bradicinesia, rigidez da roda dentada e queda) e cada um
deles foi listado com as frequências correspondentes.

Reações adversas adicionais obtidas de relatos
espontâneos pós-comercialização (frequência
desconhecida)

As seguintes reações adversas foram identificadas com
hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) cápsulas baseadas
em relatos espontâneos na pós-comercialização. Tais reações são
relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto,
portanto não é possível estimar com segurança sua frequência.

Informações de estudos clínicos em pacientes com
demência associada à doença de Parkinson

A Tabela 4 relaciona o número e a porcentagem de pacientes do
estudo clínico de 24 semanas de duração conduzido com hemitartarato
de rivastigmina (substância ativa) em pacientes com demência
associada à doença de Parkinson com reações pré-definidas que podem
ter refletido o agravamento da doença de Parkinson.

Tabela 4 – Reações adversas pré-definidas que podem ter
refletido o agravamento da doença de Parkinson em pacientes com
demência associada à doença de Parkinson (Estudo
B2311)

 

hemitartarato de rivastigmina (substância
ativa)

Placebo

N(%)

N(%)

Total de pacientes estudados

362(100) 179(100)
Total de pacientes com
reações adversas pré-definidas
99(27,3) 28(15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Queda 21 (5,8) 11 (6,1)
Doença de Parkinson
(agravamento)
12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreção
salivar
5 (1,4) 0
Discinesia 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonismo 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipocinesia 1(0,3) 0
Distúrbio do
movimento
1 (0,3) 0
Bradicinesia 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonia 3 (0,8) 1 (0,6)
Anormalidade no modo de
andar
5 (1,4) 0
Rigidez muscular 1 (0,3) 0
Distúrbio do
equilíbrio
3 (0,8) 2 (1,1)
Rigidez
musculoesquelética
3 (0,8) 0
Rigidez ou torpor 1 (0,3) 0
Disfunção motora 1 (0,3) 0

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Hidrogenotartarato de
Rivastigmina – Geolab

A rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por
esterases. Um metabolismo mínimo ocorre através da maioria das
isoenzimas do citocromo P450.

Dessa forma, não são antecipadas interações farmacocinéticas com
outros medicamentos metabolizados por essas enzimas.

Interações antecipadas, resultando em uso concomitante
não recomendado

Metoclopramida

Considerando a possibilidade de um efeito extrapiramidal aditivo
não é recomendado o uso concomitante de metoclopramida e
rivastigmina.

Medicamentos que agem no sistema
colinérgico

Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não
deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos
colinomiméticos devido ao possível efeito aditivo. A rivastigmina
também pode interferir com a atividade de medicamentos
anticolinérgicos (por exemplo, a oxibutinina, tolterodina).

Relaxantes musculares do tipo
succinilcolina

Como um inibidor de colinesterase, a rivastigmina pode
potencializar os efeitos de relaxantes musculares do tipo
succinilcolina durante a anestesia.

Interações observadas a serem consideradas

Betabloqueadores

Efeitos aditivos que levam à bradicardia (o que pode resultar em
síncope) foram relatados com o uso combinado de vários
betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. Espera-se que
os betabloqueadores cardioseletivos sejam associados ao maior
risco, mas relatos também foram recebidos em pacientes com outros
betabloqueadores.

Interação com nicotina

A análise farmacocinética da população mostrou que o uso de
nicotina aumenta o clearance (depuração) oral de rivastigmina em
23% em pacientes com demência de Alzheimer (n = 75 fumantes e 549
não- fumantes), após doses orais de até 12 mg/dia de cápsulas de
rivastigmina.

Interações com medicamentos geralmente usados
concomitantemente

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre
rivastigmina por via oral e digoxina, varfarina, diazepam ou
fluoxetina em estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de
protrombina onduzido pela varfarina não é afetado pela
administração de rivastigmina. Não foram observados efeitos
desfavoráveis na condução cardíaca após a administração
concomitante de digoxina e rivastigmina.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos
prescritos comumente, tais como antiácidos, antieméticos,
antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, bloqueadores de
canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos,
anti-inflamatórios não-esteroidais, estrógenos, analgésicos,
benzodiazepínicos e antihistamínicos, não foi associada às
alterações na cinética de rivastigmina nem ao aumento do risco de
efeitos desfavoráveis clinicamente relevantes.

Ação da Substância Hidrogenotartarato de Rivastigmina –
Geolab

Resultados de eficácia

Estudos clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia do hemitartarato de rivastigmina (substância ativa)
no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos
placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini
Exame do Estado Mental) de 10 – 24. Os resultados de dois estudos
pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a
administração de 1 – 4mg/dia e 6 – 12mg/dia com placebo, assim como
a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que o
hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) produz uma melhora
significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho
global e de atividades diárias e na gravidade da doença. Tanto a
faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a
cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a
faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades
diárias.

As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas
nesses estudos

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer – Subescala
Cognitiva (ADAS-Cog): 

Um sistema de testes baseados no desempenho que mede áreas
cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais
como atenção, aprendizado, memória e linguagem.

Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica
(CIBIC-Plus):

Avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios
cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões
separadas do paciente e do cuidador.

Escala de Deterioração Progressiva (PDS):

Avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em
realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação,
ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras.

Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia
ocorre geralmente na 12a semana e é mantida até o final
de 6 meses de tratamento. Pacientes tratados com 6 – 12mg
apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no
desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo
apresentaram uma deterioração dessas variáveis.

Os efeitos do hemitartarato de rivastigmina (substância ativa)
nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em
relação ao placebo na 26a semana) indicam um atraso na
velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.

Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na
ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoraram em pacientes
tratados com hemitartarato de rivastigmina (substância ativa),
indicam que todos os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória,
orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de
palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras)
melhoraram significativamente e todos os itens da avaliação
CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora
significativa na 26a semana com doses de hemitartarato de
rivastigmina (substância ativa) de 6 – 12mg.

Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais
evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com
hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) em comparação aos
pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho,
agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades
despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou
violência.

Estudos clínicos na demência associada à doença de
Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de
Parkinson foi demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado,
duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta.
Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do
Estado Mental) de 10 – 24. A eficácia foi estabelecida pelo uso de
duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos
regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme
relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida
global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo
Cooperativo da Doença de Alzheimer).


Características farmacológicas

Mecanismo de ação/ Propriedade
farmacodinâmica

Classe farmacoterapêutica

: Inibidor seletivo da colinesterase cerebral.

As alterações patológicas na demência, como na doença de
Alzheimer, envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam
da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo.
Essas vias são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no
aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos.
Acredita-se que a rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e
butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a
neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da
acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente
intactos. Dados de estudos com animais indicam que a rivastigmina
aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e
no hipocampo. Dessa forma, o hemitartarato de rivastigmina
(substância ativa) pode apresentar um benefício nos déficits
cognitivos mediados pelo sistema colinérgico, associados à doença
de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem
evidências de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a
formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de
betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são
uma das principais características patológicas da doença de
Alzheimer.

A rivastigmina interage com suas enzimas-alvos pela formação de
uma ligação covalente complexa que inativa temporariamente as
enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0mg
diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido
cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5
horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos
níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito
inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no
líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi
muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens
e saudáveis.

Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da
acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela rivastigmina
se mostrou dosedependente até 6mg administrados duas vezes ao dia,
a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido
cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela
rivastigmina, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em
relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6mg
duas vezes ao dia. O efeito da rivastigmina na atividade da AChE e
BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de
administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas
correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição
pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e
alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em
pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição
da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou
significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes
relacionados com a velocidade, atenção e memória.

Propriedade farmacocinética

Absorção

A rivastigmina é absorvida rápida e completamente. Concentrações
plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora. Como
consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento
da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada
pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose
de 3mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de
rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min, e
diminui a Cmáx e aumenta a AUC em aproximadamente 30%. Já a
administração da solução oral de rivastigmina com alimentos retarda
a absorção (tmáx) em 74 min, diminui a Cmáx em 43% e aumenta a AUC
em aproximadamente 9%.

Distribuição

A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas
plasmáticas (aproximadamente 40%). A rivastigmina distribuise
igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição
sangue-plasma de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400
ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica
atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC
fluido cerebrospinal-plasma de 40%. A rivastigmina tem um volume de
distribuição após administração i.v. variando de 1,8 – 2,7
L/kg.

Metabolismo

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida
plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise
mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro,
esse metabólito apresenta uma inibição mínima da
acetilcolinesterase (lt;10%). Com base na evidência de estudos in
vitro e com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450
estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina.
Consistente com essas observações está no fato de que não foram
observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao
citocromo P450 em seres humanos.

Excreção

A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina; a excreção
renal dos metabólitos é a principal via de eliminação.

Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi
rápida e essencialmente completa (gt;90%) em 24 horas. Menos de 1%
da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de
rivastigmina nem do metabólito descarbamilado em pacientes com
doença de Alzheimer.

População especial

Pacientes idosos

Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a
farmacocinética de 1 e 2,5mg de rivastigmina oral, as concentrações
plasmáticas de rivastigmina tenderam a ser maiores em idosos (n=24,
idade 61-71 anos) em comparação com indivíduos mais novos (n=24,
idade entre 19-40 anos) após a dose de 1mg. Essa diferença foi mais
pronunciada com a dose mais elevada (2,5mg) em que as concentrações
plasmáticas de rivastigmina foram 30% maiores nos idosos do que em
indivíduos jovens. Os níveis plasmáticos do metabólito
descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela
idade. Estudos em pacientes com Alzheimer com idade entre 50 e 92
anos, no entanto, não demonstraram alterações na biodisponibilidade
da rivastigmina em função da idade.

Insuficiência renal

Os níveis plasmáticos da rivastigmina foram relatados não
diferentes significativamente entre os pacientes com insuficiência
renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) lt; 10
mL/min) e os indivíduos controles (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min) que
receberam uma dose única oral de 3mg. O clearance (depuração) da
rivastigmina foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos
sadios, respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência
renal moderada (n = 8, GFR = 10 – 50 mL/min), as concentrações
plasmáticas máximas da rivastigmina foram aumentadas em
praticamente 2,5 vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do
metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em
aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da rivastigmina foi
1,7 L/min. A razão para esta discrepância entre os pacientes com
insuficiência renal grave e moderada não está clara.

Insuficiência hepática

Após a administração oral, a Cmax da rivastigmina foi
aproximadamente 60% superior e a AUC mais do que duas vezes maior
em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em
comparação com indivíduos sadios. Após uma dose única de 3mg ou
múltiplas doses de 6mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração)
médio oral da rivastigmina foi aproximadamente 60-65% mais baixo em
pacientes com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação
Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) (n =
10,comprovada por biópsia) do que em indivíduos sadios (n = 10).
Estas alterações farmacocinéticas não teve efeito sobre a
incidência ou severidade dos efeitos adversos.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

Os valores de DL50 oral estimados em camundongos foram de
5,6mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas). Os valores de DL50 oral
estimados em ratos foram de 8,1mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg
(fêmeas).

Toxicidade de dose múltipla

Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos
(doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3mg/kg/dia,
respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do
sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in vivo à
rivastigmina se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a
espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo
nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora
efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.

Mutagenicidade

A rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes in vitro
de mutação genética e dano de DNA primário. Em testes de alterações
cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células
portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações
muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade
clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais
relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham
configurado observações falso-positivas.

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos
por via oral e tópica em camundongos e em estudo por via oral em
ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e seu
principal metabólito foi aproximadamente equivalente à exposição
humana com maiores doses de cápsulas de rivastigmina e patches.

Toxicidade reprodutiva

Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de
dose de até 2,3mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial
teratogênico relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi
demonstrada evidência de efeitos adversos da rivastigmina na
fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou
pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis
de dose de até 1,1mg/kg/dia.

Hidrogenotartarato-De-Rivastigmina-Geolab, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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