Granulokine

Como o Granulokine funciona?

Granulokine é um fator de crescimento de glóbulos brancos (fator
estimulador de colônias de granulócitos) e pertence a um grupo de
medicamentos chamado citocinas. Fatores de crescimento são
proteínas que são produzidas naturalmente no corpo, mas também
podem ser feitas utilizando biotecnologia para uso como um
medicamento.

Granulokine funciona estimulando a medula óssea a produzir mais
glóbulos brancos.

Uma redução no número de glóbulos brancos (neutropenia) pode
ocorrer por diversas razões e torna seu corpo menos capaz de
combater uma infecção. Granulokine estimula a medula óssea a
produzir novos glóbulos brancos rapidamente.

Contraindicação do Granulokine

Não utilize Granulokine se você for alérgico a filgrastim ou a
qualquer um dos ingredientes deste medicamento.

Como usar o Granulokine

A aplicação de Granulokine deve ser realizada ou supervisionada
por um médico experiente no uso deste tipo de medicamento. O
profissional da saúde saberá como preparar o medicamento. Sempre
utilize este medicamento exatamente como seu médico lhe informou.
Consulte o seu médico ou farmacêutico se você não tiver
certeza.

Posologia do Granulokine

Granulokine é geralmente administrado como uma injeção diária no
tecido logo abaixo da pele (conhecida como uma injeção subcutânea).
Também pode ser administrado como uma injeção lenta diária na veia
(conhecida como uma infusão intravenosa). A dose usual varia
dependendo da sua doença e peso. Seu médico informará quanto de
Granulokine você deve utilizar.

Pacientes que têm um transplante de medula óssea após
quimioterapia

Você normalmente receberá sua primeira dose de Granulokine pelo
menos 24 horas após sua quimioterapia e pelo menos 24 horas após
receber seu transplante da medula óssea.

Por quanto tempo terei que utilizar
Granulokine?

Você precisará utlizar Granulokine até que sua contagem de
glóbulos brancos esteja normal. Exames de sangue regulares serão
coletados para monitorar o número de glóbulos brancos no seu corpo.
Seu médico lhe informará por quanto tempo você precisará utilizar
Granulokine.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Granulokine?

Se você esqueceu uma injeção, ou injetou muito pouco, entre em
contato com seu médico assim que possível. Não tome uma dose dupla
para compensar quaisquer doses esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Granulokine

Converse com seu médico ou farmacêutico antes de utilizar
Granulokine.

Informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento, se
você tiver

• Anemia falciforme, já que Granulokine pode causar crise de
  células falciformes;
• Uma alergia à borracha natural (látex). A proteção da agulha na
  seringa pode ser feita a partir de um tipo de borracha natural e
  pode causar reações alérgicas;
• Osteoporose (doença nos ossos).

Informe imediatamente ao seu médico durante o tratamento
com Granulokine, se você

• Apresentar sinais súbitos de alergia, como rash, prurido ou
  urticária na pele, inchaço do rosto, lábios, língua ou outras
  partes do corpo, falta de ar, respiração ruidosa e dificuldade para
  respirar já que estes podem ser sinais de uma reação alérgica grave
  (hipersensibilidade);
• Apresentar inchaço no seu rosto ou tornozelos, sangue na sua
  urina ou urina de cor acastanhada ou notar que você urine menos do
  que o usual (glomerulonefrite);
• Apresentar dor na parte superior esquerda da barriga
  (abdominal), dor abaixo da caixa torácica esquerda ou na
  extremidade do seu ombro esquerdo (estes podem ser sintomas de
  aumento do baço (esplenomegalia) ou possivelmente ruptura do
  baço);
• Notar sangramento ou hematomas incomuns (estes podem ser
  sintomas de uma diminuição nas plaquetas sanguíneas
  (trombocitopenia), com uma capacidade reduzida de o seu sangue
  coagular).

Perda de resposta ao filgrastim

Se você apresentar uma perda de resposta ou insucesso ao manter
uma resposta ao tratamento com filgrastim, seu médico investigará
as razões do ocorrido, incluindo se você desenvolveu anticorpos que
neutralizam a atividade de filgrastim.

Seu médico pode querer monitorá-lo rigorosamente, vide “Reações
adversas” da bula. 

Granulokine contém sódio e sorbitol

Granulokine contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de
0,3 mg/mL (frasco-ampola) 0,6 mg/mL (seringa preenchida), sendo
assim, essencialmente livre de sódio.

Granulokine contém sorbitol, se seu médico tenha informado que
você apresenta uma reação a determinados açúcares, entre em contato
com seu médico antes de utilizar este medicamento.

Interações medicamentosas

Tenha um cuidado especial com outros produtos que estimulam os
glóbulos brancos Granulokine é um de um grupo de produtos que
estimulam a produção de glóbulos brancos. Seu profissional da saúde
deve sempre registrar o produto exato que você está utilizando.

Outros medicamentos e Granulokine

Informe o seu médico ou farmacêutico se você estiver utilizando,
utilizou recentemente ou pode utilizar quaisquer outros
medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você
estáfazendo udo de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Granulokine

Informe o seu médico imediatamente durante o
tratamento

• Se você apresentar uma reação alérgica incluindo fraqueza,
  queda na pressão arterial, dificuldade para respirar, inchaço do
  rosto (anafilaxia), erupção cutânea, erupção cutânea pruriginosa
  (urticária), inchaço dos lábios, boca, língua ou garganta
  (angioedema) e falta de ar (dispneia);
• Se você apresentar uma tosse, febre ou dificuldade para
  respirar (dispneia), já que pode ser um sinal de Síndrome da
  Angústia Respiratória Aguda (SARA);
• Se você apresentar lesão renal (glomerulonefrite). Lesão renal
  tem sido observada em pacientes que receberam Granulokine. Entre em
  contato imediatamente com seu médico se você apresentar inchaço no
  rosto ou tornozelos, sangue na urina ou urina de coloração
  acastanhada ou notar que você urine menos do que o usual;
• Estes podem ser sintomas de uma condição chamada de “Síndrome
  de Extravasamento Capilar” que faz com que o sangue vaze dos vasos
  sanguíneos pequenos para o seu corpo e necessite de atenção médica
  urgente;
• Se você apresentar dor na parte superior esquerda da barriga
  (abdominal), dor abaixo da caixa torácica esquerda ou na
  extremidadeponta do seu ombro esquerdo (estes podem ser sintomas de
  aumento do baço (esplenomegalia) ou possivelmente ruptura do
  baço);
• Se você está sendo tratado para neutropenia crônica grave e tem
  sangue em sua urina (hematúria). Seu médico pode testar
  regularmente sua urina se você tiver este efeito colateral ou se
  proteína for encontrada em sua urina (proteinúria);
• Considere aortite se sinais e sintomas generalizados se
  desenvolverem, como febre e aumento de marcadores inflamatórios sem
  etiologia conhecida. Aortite foi relatada em pacientes que
  receberam filgrastim.

Se você tiver qualquer um dos seguintes ou combinação
dos seguintes efeitos colaterais:

Inchaço, que pode estar associado com urinar menos
frequentemente, dificuldade de respirar, inchaço abdominal e
sensação de plenitude, e uma sensação geral de cansaço. Estes
sintomas geralmente se desenvolvem de forma rápida.

Um efeito colateral comum do uso de Granulokine é dor nos seus
músculos ou ossos (dor musculoesquelética), que pode ser aliviada
ao tomar medicamentos convencionais de alívio da dor (analgésicos).
Em pacientes submetidos a um transplante de células-tronco ou
medula óssea, Doença do enxerto contra hospedeiro (GvHD) pode
ocorrer – esta é uma reação das células do doador contra o paciente
que recebeu o transplante; sinais e sintomas incluem rash nas
palmas das mãos ou solas dos pés e úlcera e feridas na boca,
intestino, fígado, pele ou seus olhos, pulmão, vagina e
articulações.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos
colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição das plaquetas o que reduz a capacidade de coagulação
  do sangue (trombocitopenia);
• Baixa contagem de glóbulos vermelhos (anemia);
• Dor de cabeça;
• Diarreia;
• Vômito;
• Náusea;
• Perda ou afinamento de cabelo não usual (alopecia);
• Cansaço (fadiga);
• Sensação dolorosa e inchaço do revestimento do trato digestivo
  que vai da boca até o ânus (inflamação da mucosa);
• Febre (pirexia).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Infecções que ameaçam a vida (sepse);
• Inflamação no pulmão (bronquite);
• Infecção no trato respiratório superior;
• Infecção no trato urinário;
• Diminuição do apetite;
• Dificuldade em dormir (insônia);
• Tontura;
• Sensação de sensibilidade diminuída, especialmente na pele
  (hipoestesia);
• Formigamento ou adormecimento das mãos ou dos pés
  (parestesia);
• Pressão arterial baixa (hipotensão);
• Pressão arterial aumentada (hipertensão);
• Tosse;
• Tossir sangue (hemoptise);
• Dor na sua boca ou garganta (dor orofaríngea);
• Sangramento nasal (epistaxe);
• Constipação;
• Dor oral;
• Aumento do fígado (hepatomegalia);
• Rash;
• Vermelhidão na pele (eritema);
• Espasmo muscular;
• Dor ao urinar (disúria);
• Dor torácica;
• Dor;
• Fraqueza generalizada (astenia);
• Mal-estar (indisposição);
• Inchaço nas mãos e nos pés (edema periférico);
• Aumento de determinadas enzimas sanguíneas;
• Alterações na bioquímica sanguínea;
• Reação na transfusão.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Aumento da contagem de glóbulos brancos (leucocitose);
• Reação alérgica (hipersensibilidade);
• Rejeição da medula óssea transplantada (doença do enxerto
  versus hospedeiro);
• Elevação dos níveis de ácido úrico sanguíneo, o que pode causar
  gota (hiperuricemia) (Ácido úrico sanguíneo elevado);
• Dano hepático causado pelo bloqueio de pequenas veias no fígado
  (doença veno-oclusiva);
• Pulmões não funcionam como deveriam, causando falta de ar
  (insuficiência respiratória);
• Inchaço e/ou líquidos nos pulmões (edema pulmonar);
• Inflamação dos pulmões (pneumopatia intersticial);
• Radiografia anormal dos pulmões (infiltração pulmonar);
• Sangramento do pulmão (hemorragia pulmonar);
• Falta de absorção de oxigênio no pulmão (hipóxia);
• Erupção cutânea irregular (erupção maculo-papular);
• Doença que faz com que os ossos se tornem menos densos,
  tornando-os mais fracos, mais frágeis e propensos quebrar
  (osteoporose);
• Dor no local da injeção.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Dor grave nos ossos, tórax, intestino ou articulações (crise de
  células falciformes);
• Reação alérgica súbita de risco à vida (reação
  anafilática);
• Dor e inchaço das articulações, similar a gota
  (pseudogota);
• Alteração em como seu corpo regula os líquidos dentro do seu
  corpo e pode resultar em inchaço (distúrbios no volume dos
  fluídos);
• Inflamação dos vasos sanguíneos da pele (vasculite
  cutânea);
• Dermatose com placas vermelhas salientes doloridas nos membros
  e algumas vezes na face e pescoço acompanhado de febre (Síndrome de
  Sweet);
• Piora da artrite reumatoide;
• Alterações incomuns na urina;
• Diminuição da densidade óssea;

Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados
disponíveis)

Aortite.

Se você apresentar quaisquer efeitos colaterais, converse com o
seu médico. Isto inclui quaisquer efeitos colaterais possíveis não
listados nesta bula. Você também pode relatar efeitos colaterais
diretamente. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a
fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de
atendimento.

População Especial do Granulokine

Efeitos na capacidade de dirigir e operar
máquinas

Granulokine pode ter uma influência pequena na sua capacidade de
dirigir e utilizar máquinas. Este medicamento pode causar tontura.
É aconselhável esperar e ver como você se sente após tomar
Granulokine antes de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e amamentação

Granulokine ainda não foi testado em gestantes ou lactantes.

É importante informar ao seu médico se você

• Está grávida;
• Acha que pode estar grávida ou;
• Planeja engravidar.

Se você engravidar durante o tratamento com Granulokine, informe
o seu médico.

A menos que o seu médico lhe oriente de outra forma, você deve
interromper a amamentação se estiver utilizando Granulokine.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Granulokine

Apresentações

Solução injetável. Caixa contendo 4 ou 5 frascos-ampola de 1
mL.

Solução injetável. Caixa contendo 1 seringa preenchida, com ou
sem dispositivo de segurança, de 0,5 mL.

Uso subcutâneo ou intravenoso.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola de 1 mL contém:

*Acetato de sódio**, sorbitol, polissorbato 80, água para
injetáveis.

Cada seringa preenchida de 0,5 mL contém:

*Ácido acético glacial**, hidróxido de sódio**, sorbitol,
polissorbato 80, água para injetáveis.
**Acetato de sódio é formado através da titulação de ácido acético
glacial com hidróxido de sódio.

Superdosagem do Granulokine

Não aumente a dose que o seu médico lhe prescreveu. Se você
achar que tomou mais do que deveria, entre em contato com o seu
médico assim que possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações. 

Interação Medicamentosa do Granulokine

Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de
Filgrastim (substância ativa) quando administrado no mesmo dia que
a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Tendo em vista a
sensibilidade da rapidez da divisão das células mieloides à
quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de
Filgrastim (substância ativa) não é recomendada no período que
decorre entre as 24 horas anteriores e às 24 horas posteriores
à quimioterapia. Evidências preliminares obtidas a partir de um
grupo pequeno de pacientes tratados concomitantemente com
Filgrastim (substância ativa) e 5-fluoruracila indicam que a
gravidade da neutropenia pode ser exacerbada.

Nos estudos clínicos conduzidos não foram investigadas as
possíveis interações do Filgrastim (substância ativa) com outros
fatores de crescimento hematopoiéticos e com citocinas.

Considerando que o lítio promove a liberação de neutrófilos, é
provável que possa potencializar o efeito de Filgrastim (substância
ativa). No entanto, esta interação não foi formalmente investigada
e não existe qualquer evidência de que tal interação possa ser
prejudicial.

Ação da Substância Granulokine

Resultados de eficácia

A eficácia e segurança clínica do Filgrastim (substância ativa)
foram avaliadas em três estudos clínicos fase III.

Câncer de mama

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico,
randomizado e controlado de comparação entre Filgrastim (substância
ativa) vs. comparador vs. placebo, conduzido em 348
pacientes com câncer de mama tratados com quimioterapia citotóxica.
Durante o estudo, os voluntários estavam sob tratamento
quimioterápico de no máximo 4 ciclos de docetaxel 75mg/m2 IV e
doxorrubicina 60mg/m2 IV no 1° dia.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes
determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia
severa no ciclo 1 foi de 1,1 dias (faixa de 0 a 5) para pacientes
tratados com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento
comparador e 3,8 dias (faixa de 0 a 9) em pacientes que utilizaram
o placebo.

Os resultados foram similares no total de pacientes tratados,
confirmando a comparabilidade de Filgrastim (substância ativa) e o
medicamento comparador.

Incidência de neutropenia febril (FN): no ciclo 1, a incidência
de neutropenia febril observada ou definida em protocolo foi
consideravelmente menor nos grupos tratados com Filgrastim
(substância ativa) e com o medicamento comparador, comparado aos
grupos que receberam o placebo (12,1% vs. 12,5% vs. 36,1%). Não
houve diferenças significativas entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador na incidência de neutropenia
febril no ciclo 1 ou nos demais ciclos.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): no ciclo 1, grupos que
receberam Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador
apresentaram um aumento significativo de ANC após o 2° dia de
tratamento, atingindo contagem máxima no 3° dia de tratamento.

Em seguida, os grupos demonstraram diminuição de ANC a 0,7 x
109/L no 7° dia e alcançaram novamente uma contagem máxima no 11°
dia. No grupo que recebeu placebo, não houve aumento inicial de
ANC, sendo observada diminuição constante a partir do 2° dia,
atingindo um nível consideravelmente baixo (0,2 x 109/L) no 11°
dia. 

No ciclo 1, o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de
neutrófilos foi similar nos grupos de que receberam o Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador (8 dias) e
consideravelmente maior no grupo que recebeu placebo (15 dias).

Nos ciclos 2 a 4, o ANC foi similar para todos os grupos (~1,0 x
109/L) e o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de
neutrófilos foi de 8 dias para todos os grupos.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes de
alto-risco ou com câncer de mama avançado, Filgrastim (substância
ativa) demonstrou ser superior ao placebo, e com eficácia
comparável à do medicamento comparador na redução da duração de
neutropenia severa induzida pela quimioterapia, no aumento da
contagem absoluta de neutrófilos e na redução do tempo de
recuperação da contagem absoluta de neutrófilos. O Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador também demonstraram
eficácia equivalente na redução da incidência de neutropenia febril
quando comparados ao placebo.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados
na tabela a seguir:

*Pacientes deste grupo receberam placebo no ciclo 1 e Filgrastim
(substância ativa) nos ciclos de 2 a 4;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de
confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
trec: Tempo para recuperação da contagem absoluta de
neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Câncer de pulmão

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e
randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e
medicamento comparador, conduzido em 240 pacientes com câncer de
pulmão tratados com quimioterapia citotóxica. Durante o estudo, os
voluntários estavam sob tratamento quimioterápico de no máximo 6
ciclos com derivados de platina. O regime de terapia mais comum
utilizado foi cisplatina + etoposídeo ou gencitabina em 49% e 15%
dos pacientes, respectivamente. Outros regimes incluíram cisplatina
+ vinorelbina e combinações de carboplatina + vinorelbina,
etoposídeo, gencitabina ou paclitaxel.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes
determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia
severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para pacientes tratados com o
Filgrastim (substância ativa) e 0,3 dias para os pacientes tratados
com o medicamento comparador. A estimativa de análise de
covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim (substância ativa) e o
medicamento comparador foi de 0,157 dias. O intervalo de confiança
de 95% (-0,114 a 0,428 dias) foi incluído na faixa pré-definida de
equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a duração de neutropenia
severa (DSN) não foi diferente para o Filgrastim (substância ativa)
e o medicamento comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): o perfil de contagem
absoluta de neutrófilos foi similar em todos os ciclos para o
medicamento comparador e o Filgrastim (substância ativa). Houve um
aumento inicial de ANC significativo atingindo contagem máxima no
5° dia e subsequente diminuição nos 11° e 12° dias. ANC atingiu uma
segunda contagem máxima no 14° dia e retornou próxima a contagem
basal, gradualmente, até o 21° dia. A contagem absoluta de
neutrófilos foi comparável entre os grupos que receberam o
medicamento comparador e Filgrastim (substância ativa) no ciclo 1
(2,1 vs. 2,9 x 109/L) e após migrarem do medicamento comparador
para Filgrastim (substância ativa) no ciclo 4 (2,3 vs. 3,2 x
109/L). No tempo médio de recuperação na contagem absoluta de
neutrófilos houve diferenças mínimas entre os grupos no ciclo 1
(6,3 vs. 4,5 dias) que persistiu até o ciclo 4 quando Filgrastim
(substância ativa) foi administrado em ambos os grupos (6,4 vs. 4,5
dias).

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi
de 15,0% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e
8,8% no grupo que recebeu o medicamento comparador.
Estatisticamente, esta diferença não é significativa (p=0,23). No
ciclo 4, após os pacientes migrarem do medicamento comparador para
Filgrastim (substância ativa), a incidência de neutropenia febril
foi de 4,3% e 3,3%, respectivamente (p=0.90). Nos outros ciclos, a
incidência de neutropenia febril foi de 33,1% e 23,8% nos pacientes
sob tratamento com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento
comparador, respectivamente.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes com
câncer de pulmão sob tratamento quimioterápico citotóxico, a
profilaxia primária com Filgrastim (substância ativa) e o
medicamento comparador demonstraram eficácia e segurança
equivalentes. O perfil de contagem absoluta de neutrófilos,
incluindo a duração de neutropenia severa foi similar entre ambos
os medicamentos. Diferenças estatisticamente não significativas
entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador na
incidência de neutropenia febril podem ser atribuídas às diferentes
características dos pacientes.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados
na tabela a seguir:

† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de
confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no ciclo
1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim
(substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Linfomas Não-Hodgkin

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e
randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e
medicamento comparador, conduzido em pacientes com linfoma
não-Hodgkin. Durante o estudo, os pacientes estavam sob tratamento
quimioterápico, de no máximo 6 ciclos, com ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP). Tratamento
adicional com rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) foi
utilizado a critério de médico.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes
determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN):

A duração de neutropenia severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para
pacientes tratados com o Filgrastim (substância ativa) e 0,9 dias
para os pacientes tratados com o medicamento comparador. A
estimativa de análise de covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador foi de -0,378 dias. O
intervalo de confiança de 95% (-0,837 a 0,081 dias) foi incluído na
faixa pré-definida de equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a
duração de neutropenia severa (DSN) foi similar para o Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador (p=0.11). A duração
de neutropenia severa (DSN) no ciclo 4, após os pacientes migrarem
do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador foi
de, respectivamente, 0,2 e 0,7 dias para o grupo que recebeu
Filgrastim (substância ativa) e o grupo que recebeu o medicamento
comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC):

O perfil de contagem absoluta de neutrófilos foi similar em
todos os ciclos para o medicamento comparador e o Filgrastim
(substância ativa). No ciclo 1, houve um aumento inicial de ANC
significativo atingindo contagem máxima no 4° dia e subsequente
diminuição no 9° dia. O ANC atingiu uma segunda contagem máxima no
11° dia e retornou próxima a contagem basal, gradualmente, até o
21° dia. A contagem absoluta de neutrófilos foi comparável entre os
grupos que receberam o medicamento comparador e o Filgrastim
(substância ativa) no ciclo 1 (1,7 vs. 1,1 x 109/L) e após migrarem
do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador no
ciclo 4 (2,1 vs. 1,8 x 109/L). O tempo médio de recuperação na
contagem absoluta de neutrófilos nos pacientes que receberam o
Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador foi
respectivamente de 6,0 e 6,7 dias no ciclo 1, e 4,9 e 6,1 dias no
ciclo 4.

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi
de 11,1% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e
20,7% no grupo que recebeu o medicamento comparador (p=0.12). As
taxas de incidência no ciclo 4 foram respectivamente 31,7% e 41,4%
(p=0.21).

Este estudo clínico fase III foi conduzido em pacientes com
linfoma não-Hodgkin tratados com o regime quimioterápico CHOP, com
ou sem rituximabe. Os resultados do estudo confirmaram que a
profilaxia primária com o Filgrastim (substância ativa) é tão
eficaz quanto com o medicamento comparador na redução da duração de
neutropenia severa e na incidência de neutropenia febril. O perfil
de contagem absoluta de neutrófilos foi similar entre ambos os
medicamentos no ciclo 1.

Os resultados de eficácia resumidos estão demonstrados a
seguir:​

*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no
ciclo 1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de
confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim
(substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril;
n.a.: Não avaliado

Característias Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico:

Imunoestimuladores, Fatores Estimuladores de Colônias.

Código ATC: L03AA02.

Propriedades farmacodinâmicas

Filgrastim (substância ativa), é uma glicoproteína que regula a
produção e a liberação de neutrófilos funcionais da medula óssea. O
Filgrastim (substância ativa) provoca, em um período de 24 horas,
um aumento significativo da contagem de neutrófilos no sangue
periférico, com pequenos aumentos de monócitos. Em alguns pacientes
com neutropenia crônica grave, o Filgrastim (substância ativa) pode
também induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e
basófilos circulantes em relação aos valores basais; alguns destes
pacientes podem apresentar eosinofilia ou basofilia antes do
tratamento. Elevações nas contagens de neutrófilos são
dosedependentes nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos
em resposta ao Filgrastim (substância ativa) apresentam função
normal ou aumentada, conforme demonstrado em testes de funções
fagocítica e quimiostática. Após o término do tratamento com
Filgrastim (substância ativa), a contagem de neutrófilos
circulantes diminui em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis
normais dentro de 1 a 7 dias.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes submetidos à
quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na
incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia
febril. O tratamento com Filgrastim (substância ativa) reduz
significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de
antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de
indução para leucemia mieloide aguda ou terapia mieloablativa
seguida de transplante de medula óssea. A incidência de relatos de
febre e infecções não foi reduzida em nenhum destes quadros
clínicos. A duração da febre não diminuiu nos pacientes que
receberam terapia mieloablativa seguida de transplante de medula
óssea.

A utilização de Filgrastim (substância ativa), isoladamente ou
após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras
hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas células
progenitoras do sangue periférico (CPSP) autólogas podem ser
coletadas e infundidas após terapia citotóxica de dose elevada, em
substituição ou em adição ao transplante de medula óssea. A infusão
de CPSP acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração
do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de
transfusões de plaquetas.

Os receptores de CPSP alogênicas mobilizadas com Filgrastim
(substância ativa) tiveram uma recuperação hematológica
significativamente mais rápida, levando a uma diminuição
significativa do tempo de recuperação de plaquetas quando comparado
com o transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo Europeu retrospectivo que avaliou o uso de fator
estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) após transplante
alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu
risco aumentado de doença do enxerto contra hospedeiro
(graft-versus-host disease – GVHD), mortalidade
relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi
administrado. Outro estudo retrospectivo internacional, conduzido
em pacientes com leucemias mieloides aguda e crônica, não foi
observado risco de GVHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de
estudos de transplantes alogênicos, incluindo resultados de nove
estudos randomizados prospectivos, 8 estudos retrospectivos e 1
estudo de caso-controle, não detectou efeito sobre o risco de GVHD
aguda, GVHD crônica ou mortalidade relacionada ao tratamento.

GVHD: doença do enxerto contra hospedeiro (graft-versus-host
disease);
TRM: mortalidade relacionada ao tratamento;
G-CSF: fator estimulador de colônias de granulócitos;
¹ A análise incluiu estudos envolvendo transplante de medula óssea
durante este período; alguns estudos utilizaram GM-CSF (fator
estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos);
² A análise incluiu pacientes recebendo transplante de medula óssea
durante este período.

Previamente ao transplante de CPSP alogênicas, a utilização de
Filgrastim (substância ativa) para a mobilização de CPSP em
doadores saudáveis permite um cultivo de 4 x 106 células CD34+ /kg
de peso corporal do receptor na maioria dos doadores, após duas
leucaféreses. Para estes doadores saudáveis é dada uma dose de 10
mcg/kg/dia, administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias
consecutivos.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes com
neutropenia crônica grave (neutropenia congênita grave, neutropenia
cíclica e neutropenia idiopática), induz um aumento sustentado das
contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma
redução das infecções e eventos relacionados.

O Filgrastim (substância ativa), assim como com outros fatores
de crescimento hematopoiéticos, demonstrou in vitro
propriedades estimuladoras sobre as células endoteliais
humanas.

Propriedades Farmacocinéticas

A depuração de Filgrastim (substância ativa), tanto após
administração subcutânea como intravenosa, demonstrou seguir uma
farmacocinética de primeira ordem. A meia-vida de eliminação sérica
do Filgrastim (substância ativa) é de aproximadamente 3,5 horas,
com uma taxa de depuração de aproximadamente 0,6mL/min/kg. A
infusão contínua com Filgrastim (substância ativa) durante um
período de até 28 dias, em pacientes em recuperação de transplante
autólogo de medula óssea, não apresentou evidência de acumulação do
fármaco e de meias-vidas comparáveis. Há uma correlação linear
positiva entre a dose e a concentração sérica de Filgrastim
(substância ativa), se administrado por via intravenosa ou por via
subcutânea. Após administração subcutânea das doses recomendadas,
as concentrações séricas mantiveramse acima dos 10 ng/mL, durante 8
a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de
150mL/kg.

Em pacientes com câncer, o perfil farmacocinético do Filgrastim
(substância ativa) e do medicamento comparador foi comparável após
administração única e após administrações múltiplas por via
subcutânea.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos
com base em estudos convencionais de segurança farmacológica,
genotoxicidade e tolerância local.

Os dados pré-clínicos de estudos convencionais de toxicidade de
doses múltiplas demonstraram os efeitos farmacológicos esperados,
incluindo aumento da contagem leucocitária, hiperplasia mieloide da
medula óssea, hematopoiese extramedular e dilatação esplênica.

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade de ratos do
sexo masculino e feminino, assim como sobre a gestação em ratos.
Não existe evidência a partir dos estudos conduzidos em ratos e
coelhos de que o Filgrastim (substância ativa) seja teratogênico.
Foi observada incidência aumentada de perda embrionária em coelhos,
porém não foi observada má formação.

Cuidados de Armazenamento do Granulokine

Manter este medicamento fora da vista e alcance de crianças.
Conservar sob refrigeração (2°C a 8°C).

Manter o recipiente na embalagem externa para protegê-lo da
luz.

O congelamento acidental não danificará Granulokine.

Não utilize este medicamento se você notar descoloração,
turbidez ou partículas; ele deve ser um líquido límpido e
incolor.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

A data de validade está impressa na seringa ou rótulo do
frasco-ampola e embalagem exterma após VAL. A data de validade se
refere ao último dia daquele mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Características físicas

Granulokine é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja dentro do prazo de validade e você observe alguma
mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Não descarte quaisquer medicamentos na rede de esgoto ou
lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os
medicamentos que não são mais necessários. Estas medidas ajudarão a
proteger o meio ambiente.

Dizeres Legais do Granulokine

MS-1.0244.0006

Farm. Resp.:

Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lúcia de Souza, 146
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:

Amgen Manufacturing Limited
Juncos – Porto Rico

Sac: 0800 264 0800

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Granulokine, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.