Gazyva Bula

Gazyva

Gazyva está indicado, juntamente com outro medicamento chamado
clorambucila, para tratar pacientes adultos portadores de leucemia
linfocítica crônica, que não tenham recebido outro medicamento
anteriormente e que apresentem comorbidades (ocorrência simultânea
de dois ou mais problemas de saúde em um mesmo indivíduo),
tornando-os não elegíveis ao tratamento baseado na dose plena do
medicamento fludarabina.

Linfoma Folicular

Gazyva está indicado para o tratamento de portadores de
linfoma folicular que ainda não tenham sido tratados, juntamente
com outros medicamentos e depois tomado sozinho em terapia de
manutenção, em pacientes que respondem ao tratamento.

Gazyva está indicado juntamente com outro medicamento
chamado bendamustina e depois tomado sozinho, em terapia de
manutenção, para tratamento de portadores de linfoma folicular que
não tenham respondido ou que tenham recaído durante ou depois do
tratamento com rituximabe ou com um esquema de tratamento contendo
rituximabe.

Como o Gazyva funciona?


Gazyva é um anticorpo do tipo IgG1 fabricado por
glicoengenharia. Ele atinge um antígeno que fica na superfície de
algumas células brancas do sangue chamadas de linfócitos que podem
ser não malignas ou malignas, mas não atinge as células-tronco do
sistema formador de células do sangue nem outras células de tecidos
normais. Por serem produzidos por glicoengenharia, esses anticorpos
apresentam uma atividade mais potente.

Em estudos não clínicos, isto é, que não foram realizados em
seres humanos, Gazyva provocou a morte direta das células e
colaborou na toxicidade celular e fagocitose (englobamento de
células pelo sistema de defesa) que dependem de anticorpos
recrutando células imunoefetoras (células com atividade
imunológica).

Também atuou na toxicidade que depende de complemento. Isso se
traduz em uma redução maior das células do tipo B e maior eficácia
antitumoral em animais.

Em um estudo clínico realizado com pacientes tratados com
Gazyva, houve redução de células B (número de células B CD19+ lt;
0,07 x 109/L) no final do período de tratamento e o
número continuou baixo durante o período de recuperação dos
primeiros 6 meses. A recuperação de células B foi observada entre
12 a 18 meses de acompanhamento em 35% (14 de 40) pacientes sem
doença progressiva e 13% (5 de 40) com doença progressiva.

Contraindicação do Gazyva

Você não deve utilizar este medicamento se souber que tem
alergia ao obinutuzumabe ou a qualquer um dos outros componentes de
Gazyva.

Como usar o Gazyva

Gazyva deve ser administrado por infusão intravenosa por meio de
um acesso venoso exclusivo, em um ambiente onde meios de reanimação
estejam imediatamente disponíveis e sob a supervisão rigorosa de um
médico experiente.

Infusões de Gazyva não devem ser administradas em injeção direta
ou em bolus.

Deve-se utilizar solução isotônica de cloreto de sódio 0,9%
(soro fisiológico) como veículo de infusão.

Pré-medicação, consistindo de analgésico/antipirético,
anti-histamínico e glicocorticoide, deverá ser sempre administrada
antes de cada infusão de Gazyva.

O profissional da saúde saberá como preparar o
medicamento.

Posologia do Gazyva


Leucemia linfocítica crônica

Dose de Gazyva em combinação com
clorambucil

A dose recomendada de Gazyva é de 1000 mg administrados nos Dias
1-2 (100 + 900 mg), 8 e 15 do primeiro ciclo de tratamento de 28
dias, seguido por 1000 mg administrados apenas no Dia 1 para cada
ciclo de tratamento subsequente (Ciclos 2 a 6).

Linfoma Folicular

A dose recomendada de Gazyva é de 1000 mg administrados no Dia
1, Dia 8 e dia 15 do primeiro ciclo de tratamento de 28 dias,
seguidos por 1000 mg administrados apenas no Dia 1 de cada ciclo de
tratamento de 28 dias subsequente (Ciclos 2 a 6).

Pacientes que responderem ao tratamento (resposta completa ou
resposta parcial) ou apresentem doença estável devem continuar a
receber Gazyva 1000 mg isoladamente como terapia de manutenção uma
vez a cada 2 meses até a progressão da doença ou por até dois
anos.

Duração do Tratamento

Seis ou oito ciclos de tratamento, com duração de 28 ou 21 dias
cada.

Modificações de dose durante o tratamento

Não são recomendadas reduções de dose de Gazyva.

Orientações em caso de reações infusionais

Para reações mais intensas (Grau 4), a infusão deverá ser
interrompida ou até definitivamente encerrada.

Se a reação for de Grau 3, a infusão deve ser interrompida
temporariamente e deve-se administrar medicação adequada para
tratamento dos sintomas.

Se for de Graus 1 e 2, pode-se diminuir a velocidade da infusão
e os sintomas tratados adequadamente.

Quando os sintomas desaparecerem, a infusão poderá ser
reiniciada, a não ser depois de uma reação Grau 4.

Ajustes de dose para populações especiais

Crianças

A segurança e a eficácia de Gazyva em crianças abaixo dos 18
anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal leve ou moderada. Gazyva não foi estudado em pacientes com
CrCl lt; 30 mL/min.

Insuficiência Hepática

A segurança e a eficácia de Gazyva em pacientes com
insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Gazyva?


Caso uma dose programada de Gazyva seja perdida, a mesma deve
ser administrada assim que possível. Não omita e nem espere até a
próxima dose planejada.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de
Gazyva.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Gazyva

A substituição de Gazyva por qualquer outro medicamento
biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Gerais

Infusões de Gazyva não devem ser administradas em injeção direta
ou em bolus.

Reações relacionadas a infusão (RRI)

Gazyva pode causar reações infusionais graves e fatais. Sessenta
e cinco por cento dos pacientes com LLC apresentaram uma reação aos
primeiros 1.000 mg de Gazyva infundidos. Trinta e oito por cento
dos pacientes com LNH que não tenham respondido ou que tenham
recaído e 60% dos pacientes com LNH não tratados previamente
apresentaram uma reação no dia 1 da infusão de Gazyva.

Reações infusionais também podem ocorrer nas infusões
subsequentes. Os sintomas podem incluir queda da pressão, aumento
ou diminuição do ritmo cardíaco, dificuldade para respirar e
sintomas respiratórios (por exemplo: broncoespasmo, irritação de
laringe e garganta, chiado e inchaço na laringe). Os sintomas mais
frequentemente relatados incluem náusea, cansaço, desconforto
torácico, dificuldade para respirar, tontura, vômito, diarreia,
alteração na textura do na cor da pele, aumento ou diminuição da
pressão sanguínea, rubores, dor de cabeça, febre e calafrios.

Seu médico administrará a pré-medicação adequada. Será
instituído tratamento médico (por exemplo: glicocorticoides,
epinefrina, broncodilatadores e/ou oxigênio) para manejo das
reações relacionadas à infusão, conforme necessário.

Você deverá ser monitorado durante toda a infusão. Reações
relacionadas a infusão podem ocorrer nas 24 horas após a
administração inicial de Gazyva.

Se você apresentar qualquer reação de Grau 4 que foi relacionada
à infusão, incluindo, entre outras, anafilaxia, sintomas
respiratórios agudos com risco à vida, ou outra reação relacionada
a infusão com risco à vida, seu médico interromperá a infusão de
Gazyva e descontinuará a terapia com Gazyva.

Se você apresentar reação relacionada à infusão de Graus 1, 2 ou
3: seu médico interromperá a administração de Gazyva se a reação
for de Grau 3 até que os sintomas desapareçam. Se você apresentar
reações de Graus 1 ou 2 seu médico interromperá a administração de
Gazyva ou reduzirá a taxa de infusão e tratará os sintomas.

Em pacientes com leucemia linfocítica crônica que receberam as
medidas para a prevenção de reações infusionais, as quais devem ser
seguidas, observou-se uma menor ocorrência de reações infusionais
de todos os graus. Notou-se, ainda, redução substancial da
incidência e da intensidade dos sintomas relacionadas às infusões
após os primeiros 1000 mg, sendo que a maioria dos pacientes não
apresentou nenhuma reação durante as aplicações subsequentes de
Gazyva.

Na maioria dos pacientes com leucemia linfocítica crônica ou
linfoma folicular, as reações foram leves a moderadas e puderam ser
controladas diminuindo a velocidade da primeira infusão ou
suspendendo temporariamente, mas também foram descritas reações
mais intensas, com necessidade de tratamento. Essas reações podem
ser muito semelhantes às reações alérgicas tipo anafiláticas.
Pacientes com carga tumoral elevada [isto é, número elevado de
linfócitos no sangue na LLC (gt; 25 x 109/L)] podem ter um risco
mais elevado de reações graves.

Se você apresentar uma reação, a infusão deve ser controlada de
acordo com o grau da reação. O seu médico saberá como tratar as
reações à infusão e também vai determinar se você poderá ou não
continuar recebendo a medicação.

Caso você apresente sintomas respiratórios agudos e/ou reações
infusionais graves Grau 4, ou ainda uma segunda ocorrência de
reação infusional de Grau 3, o tratamento deve ser
interrompido.

Se você apresentar problemas cardíacos ou pulmonares antes do
tratamento, haverá necessidade de um acompanhamento mais
rigoroso durante e depois da infusão. Pode ocorrer hipotensão
(queda da pressão arterial) durante a infusão. Por isso, às vezes é
preciso suspender os tratamentos anti-hipertensivos para reduzir a
pressão arterial durante 12 horas antes e durante toda a infusão de
Gazyva.

Esta suspensão deve ser mantida durante a primeira hora depois
da infusão. Pacientes com risco de crise hipertensiva deverão ser
avaliados quanto aos benefícios e riscos de suspensão da medicação
anti hipertensiva.

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e
doença do soro

As reações de hipersensibilidade (tipo alérgicas) com início
imediato (por exemplo, anafilaxia, dificuldade para respirar,
espasmos nos brônquios que impedem a passagem do ar até os pulmões,
diminuição da pressão sanguínea, urticária e taquicardia) e
de início tardio (por exemplo, doença do soro, com
sintomas que incluem dor no peito e artralgia difusa, conhecida
como dor nas juntas e febre) foram reportados em pacientes tratados
com Gazyva.

Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade durante
ou após a infusão (geralmente depois de uma exposição prévia e,
muito raramente, na primeira infusão), a infusão deverá ser
interrompida e o tratamento, definitivamente descontinuado.
Pacientes com hipersensibilidade a Gazyva não devem ser tratados. A
hipersensibilidade pode ser clinicamente difícil de distinguir de
uma reação relacionada à infusão.

Síndrome de Lise Tumoral

Esta síndrome foi relatada com Gazyva. Pacientes considerados de
risco (p.ex., aqueles com elevada carga tumoral e/ou grande número
de linfócitos no sangue e/ou insuficiência renal) devem receber
medidas de prevenção. Essas medidas consistem de hidratação
adequada e administração de medicamentos uricostáticos ou uma
alternativa adequada, como a urato oxidase, antes da infusão de
Gazyva.

Todos os pacientes considerados como de risco devem ser
cuidadosamente monitorados durante os dias iniciais de tratamento,
com especial foco para a função renal, valores de potássio e ácido
úrico. Qualquer orientação adicional de acordo com a prática
clínica deve ser seguida. Seu médico saberá como tratar essa
síndrome caso você apresente os sintomas característicos.

Neutropenia

Neutropenia (número baixo de um dos tipos de células brancas do
sangue) grave e potencialmente fatal, incluindo neutropenia febril,
foi relatada com Gazyva. Seu médico saberá como tratar esse
problema, caso ele ocorra.

É preciso estar atento ao aparecimento de infecções, porque as
defesas do organismo ficam prejudicadas quando há neutropenia.
Neutropenia tardia (28 dias após o término do tratamento) ou
prolongada também podem ocorrer.

Trombocitopenia

Pode ocorrer redução grave e potencialmente fatal do número de
plaquetas (ou trombócitos, elementos do sangue relacionados à
coagulação) dentro de 24 horas após a infusão durante o tratamento
com Gazyva. Seu médico saberá como tratar a trombocitopenia, caso
venha a ocorrer. É importante que você informe ao seu médico todos
os medicamentos que estiver tomando, porque alguns podem aumentar
esse efeito de reduzir as plaquetas, principalmente no primeiro
ciclo.

Eventos hemorrágicos fatais também foram observados no Ciclo 1
em pacientes que receberam Gazyva. Uma relação clara entre
trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Piora de Problemas Cardíacos Preexistentes

Em pacientes portadores de problemas cardíacos prévios,
ocorreram arritmias, dor no peito, problemas das artérias
coronárias, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca durante o
tratamento com Gazyva. Esses eventos podem ocorrer como parte da
reação à infusão e podem ser fatais. Portanto, se você tiver uma
doença cardíaca conhecida, precisará de acompanhamento especial e a
hidratação deve ser feita com cautela, para retenção de
líquidos.

Infecções

Gazyva não deve ser administrado na presença de infecção ativa e
deve-se ter cuidado com pacientes com história de infecções
repetidas ou crônicas. Infecções graves, bacterianas, fúngicas e
virais, podem ocorrer durante e depois do tratamento com Gazyva.
Infecções fatais foram observadas.

Uma alta incidência de infecções foi observada em todas as fases
dos estudos clínicos em linfoma folicular, incluindo a fase de
acompanhamento, com maior incidência vista na manutenção. Durante a
fase de acompanhamento, infeções grau 3-5 foram mais observadas em
pacientes que receberam Gazyva + bendamustina na fase de
indução.

Reativação de Hepatite B

A reativação do vírus da hepatite B (HBV), em alguns casos,
resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e óbito,
pode ocorrer em pacientes tratados com medicamentos biológicos
anti-CD20, incluindo Gazyva. Deve ser sempre exame prévio para
identificar infecção pelo vírus da hepatite B em todos os pacientes
antes de iniciar o tratamento com Gazyva.

Pacientes com doença ativa não devem receber Gazyva. Se a sua
sorologia for positiva para hepatite B, será encaminhado a um
especialista em doenças do fígado antes do início do tratamento.
Seu médico saberá como orientar seu tratamento.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva
(LEMP)

Foram relatados casos desta doença durante tratamento com
Gazyva. É uma doença neurológica. Os sintomas são manifestações
neurológicas, mas são inespecíficos e dependem da área do cérebro
que foi afetada.

Podem aparecer fraqueza muscular, paralisia, distúrbio da
sensibilidade, sintomas de desequilíbrio e alteração da visão.
Também podem ocorrer incapacidade para falar e desorientação
espacial. Se houver suspeita dessa doença, o paciente precisa ser
encaminhado ao neurologista para investigação com exames (coleta de
líquido cefalorraquidiano, exame de ressonância magnética etc.) e a
terapia com Gazyva deverá ser suspensa. Caso o diagnóstico seja
confirmado, a terapia será definitivamente interrompida.

Imunização

A segurança da imunização com vacinas virais vivas ou atenuadas
não foi estudada e não se recomenda o uso de vacinas com vírus vivo
(como a tríplice viral ou a de febre amarela) durante o tratamento
com Gazyva e até a recuperação dos linfócitos B.

Insuficiência Renal

Leucemia Linfocítica Crônica:

Em um dos estudos, 27% (90 de 336) dos pacientes com leucemia
linfocítica crônica tratados com Gazyva mais clorambucil,
apresentavam grau moderado de insuficiência renal (ou seja, de mau
funcionamento dos rins).

Esses pacientes apresentaram mais eventos adversos graves e
levando ao óbito do que pacientes sem insuficiência renal, mas não
houve diferença na eficácia.

Linfoma Não-Hodgkin:

Nos estudos em pacientes portadores de linfoma Não-Hodgkin, 7,7%
(GAO4753g:15 de 194) dos tratados com Gazyva mais bendamustina
apresentavam insuficiência renal moderada. Eles apresentaram mais
eventos adversos graves, eventos levando a óbito e a descontinuação
do tratamento do que os pacientes sem insuficiência renal.

Não foram testados pacientes com insuficiência renal muito
grave.

Insuficiência Hepática

A segurança e a eficácia de Gazyva em pacientes com
insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Interações com Outros Produtos Medicinais e Outras
Formas de Interação

Não foram realizados estudos formais de interação
medicamentosa.

Foram feitos estudos limitados com bendamustina, CHOP
(associação de medicamentos quimioterápicos), FC (fludarabina e
ciclofosfamida) e clorambucila.

A administração de Gazyva não teve efeito sobre a ação desses
medicamentos e estes também não tiveram efeito sobre a ação do
Gazyva. O risco de interações com produtos medicinais usados ao
mesmo tempo não pode ser afastado.

Até o momento, não há informações de que obinutuzumabe
possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu
médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

​Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Gazyva

Leucemia Linfocítica Crônica

As reações que este medicamento pode provocar foram
identificadas durante o tratamento e acompanhamento em estudos
clínicos, em que Gazyva foi administrado juntamente com
clorambucila e a comparação foi feita com o uso de clorambucila sem
Gazyva (Estágio 1) ou rituximabe mais clorambucila (Estágio
2). Oitenta e um por cento (81%) dos pacientes tratados com Gazyva
com clorambucila receberam os 6 ciclos completos de tratamento, em
comparação com 89% dos pacientes no braço do estudo que receberam
rituximabe mais clorambucila e 67% dos pacientes no braço do estudo
que receberam apenas clorambucila.

As Tabelas 1 e 2 resumem as reações adversas que
ocorreram com maior frequência (diferença ≥ 2%) em pacientes que
receberam Gazyva com clorambucila em comparação com clorambucila
apenas ou rituximabe mais clorambucila,
respectivamente

*Em todos os graus ou Graus 3-5.

+:

Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥
2% entre os braços de tratamento.

‡:

Com a atualização dos dados do Estágio 1 e Estágio 2, esse
evento não foi mais reportado com uma diferença de ≥ 2% entre os
braços de tratamento.

Tabela 2 Reações adversas reportadas com maior
incidência (diferença ≥ 2%) em pacientes recebendo Gazyva mais
clorambucila em comparação com rituximabe mais clorambucila
(Estágio 2)

*Em todos os graus ou Graus 3-5.

+:

Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥
2% entre os braços de tratamento.

Linfoma Não-Hodgkin

Linfoma folicular em pacientes que não tenham respondido
ou que tenham recaído

As reações adversas mais comuns (incidência ≥10%) observadas no
Gadolin no braço contendo Gazyva foram reações relacionadas a
infusão, neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos), náusea
(enjoo), fadiga (cansaço), tosse, diarreia, constipação
(dificuldade em evacuar), febre, trombocitopenia (diminuição na
quantidade de plaquetas), vômito, infecção do trato respiratório
superior, redução de apetite, artralgia (dor nas articulações),
sinusite, anemia, astenia (diminuição da força física) e infecção
do trato urinário.

As reações adversas de Graus 3 a 4 mais comuns (incidência ≥10%)
observadas no Gadolin no braço contendo Gazyva foram neutropenia,
trombocitopenia e reações relacionadas a infusão.

Tabela 3. Sumário de reações adversas relatadas em ≥ 5%
de pacientes com LNH em pacientes que não tenham respondido ou que
tenham recaído e pelo menos 2% maiores no braço tratado com Gazyva
mais bendamustina seguido de monoterapia com Gazyva
(Gadolin)

aDefinida como qualquer reação adversa que tenha
ocorrido durante ou dentro das 24 horas após a infusão.

Durante o período de terapia apenas com Gazyva, as reações
adversas mais comuns (incidência ≥ 5%) no Gadolin foram tosse
(15%), infecções do trato respiratório superior (12%), neutropenia
(11%), sinusite (10%), diarreia (8%), reações relacionadas à
infusão (8%), náusea (8%), fadiga (8%), bronquite (7%), artralgia
(7%), pirexia (6%), nasofaringite (6%) e infecção do trato urinário
(6%).

Reações adversas de graus 3 a 4 durante o período de monoterapia
incluíram neutropenia (10%) e, com 1% cada uma, anemia, neutropenia
febril, trombocitopenia, sepse, infecção do trato respiratório
superior e infecção do trato urinário.

Tabela 4. Anormalidades laboratoriais pós-período basal
por grau nos CTCAE em ≥ 5% de pacientes com LNH recidivados ou
refratários e pelo menos 2% maiores no braço tratado com Gazyva
mais bendamustina seguido de monoterapia com Gazyva
(Gadolin)

aDois por cento de diferença em anormalidades
laboratoriais em Todos os Graus ou de Graus 3 a 4.

ALT:

 alanina aminotransferase; TGP = transaminase glutâmico
pirúvica.

AST:

 aspartato transaminase.

TGO:

transaminase glutâmica oxalacética sérica.

Na fase de tratamento apenas com Gazyva, as anormalidades
laboratoriais relacionadas ao sangue relatadas com mais frequência
(incidência ≥ 20%) foram linfopenia (80%), leucopenia (63%), baixa
hemoglobina (50%), neutropenia (46%) e trombocitopenia (35%). As
anormalidades laboratoriais relacionadas ao sangue de Graus 3 a 4
relatadas com mais frequência (incidência ≥ 1%) durante o período
de tratamento apenas com Gazyva foram linfopenia (52%), neutropenia
(27%), leucopenia (20%) e trombocitopenia (4%).

Na fase de tratamento apenas com Gazyva, as anormalidades
laboratoriais químicas relatadas com mais frequência (incidência ≥
20%) foram aumento de creatinina (69%), diminuição da depuração de
creatinina (CrCl; 43%), hipofosfatemia (25%), aumento de AST / TGO
(24%) e aumento de ALT / GTP (21%). As anormalidades laboratoriais
químicas de graus 3 a 4 relatadas com mais frequência (incidência ≥
1%) durante o período de tratamento apenas com Gazyva foram
hipofosfatemia (5%), hiponatremia (diminuição na quantidade de
sódio) (3%) e redução de CrCl (1%).

Linfoma folicular não tratado previamente

Reações adversas sérias ocorreram em 50% dos pacientes do braço
tratado com Gazyva e 43% dos pacientes do braço tratado com
rituximabe. Reações adversas fatais foram relatadas durante o
tratamento em 3% no braço com Gazyva e 2% no braço com rituximabe,
mais frequentemente devido a infecções no braço com Gazyva.

Tanto durante o tratamento quanto durante o acompanhamento,
reações adversas fatais foram relatadas em 5% do braço com Gazyva e
4% do braço com rituximabe, sendo infecções e malignidades as
pricipais causas. No braço com Gazyva, infecções fatais ocorreram
em 2% dos pacientes, em comparação a lt; 1% no braço com
rituximabe.

Ao longo de todo o tratamento e do acompanhamento, as reações
adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) observadas pelo menos 2% a
mais no braço com Gazyva incluíram reações relacionadas à infusão,
neutropenia, infecção do trato respiratório superior, tosse,
constipação e diarreia (vide tabela 5).

Neutropenia, reações infusionais, neutropenia febril e
trombocitopenia foram as reações adversas de Graus 3 a 5 mais
comuns (incidência ≥ 5%) observadas com mais frequência no braço
com Gazyva.

Tabela 5. Reações adversas comuns (incidência ≥ 10% e ≥
2% maiores no braço com Gazyva) em pacientes com LNH não tratado
previamente (Gallium)

Inclui reações adversas relatadas ao longo do
tratamento e acompanhamento do estudo.
Inclui termos preferidos agrupados.
Com exceção de onde for mencionado, eventos
individuais que atendem a definição de “reação relacionada à
infusão” foram excluídos da tabela 5 acima, pois já estão incluídos
no termo geral “reação relacionada à infusão”. Os termos
individuais mais comuns dentro do termo geral “reação relacionada à
infusão” em ordem decrescente de frequência são enjoo, calafrio,
febre e vômito.
Inclui reações adversas relatadas como reações
relacionadas à infusão.

Reações relacionadas à infusão são definidas como qualquer
reação adversa relacionada que tenha ocorrido durante ou dentro de
24 horas após a infusão.

Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, neutropenia
febril, granulocitopenia e redução na contagem de neutrófilos,

Neutropenia febril inclui neutropenia febril, infecção
neutropênica, sepse neutropênica e aplasia de medula óssea
febril.

Trombocitopenia inclui trombocitopenia e redução na contagem de
plaquetas.

Infecção do trato respiratório superior inclui congestão do
trato respiratório superior, inflamação do trato respiratório
superior, sinusite bacteriana, infecção bacteriana do trato
respiratório superior, faringite estreptocócica, sinusite fúngica,
infecção fúngica do trato respiratório superior, sinusite
aguda,sinusite crônica laringite, nasofaringite, faringite, rinite,
sinusite, amigdalite, infecção do trato respiratório superior,
infecção por rinovírus, faringite viral, rinite viral e infecção
viral do trato respiratório superior.

Infecção por vírus da herpes inclui herpes genital, herpes
zoster genital, dermatite por herpes, herpes oftálmica, herpes
simplex, faringite por herpes simplex, infecção pelo vírus do
herpes, herpes zoster, herpes zoster disseminada, infecção
neurológica por herpes zoster, herpes zoster ótico, herpes nasal,
herpes simplex oftálmico, herpes zoster oftálmico, herpes oral,
varicela e infecção de varicela por vírus zoster.

Pneumonia inclui pneumonia bacteriana, pneumonia por
haemophilus, pneumonia pneumocócica, pneumonia fúngica, infecção
por pneumocystis jirovecii, pneumonia por pneumocystis jirovecii,
pneumonia atípica, infecção pulmonar, pneumonia, pneumonia por
aspiração e infiltração pulmonar.

Tosse inclui tosse, tosse produtiva, síndrome de tosse de vias
aéreas superiores.

Diarreia inclui diarreia, urgência para defecar, defecação
frequente, gastroenterite e gastroenterite viral.

Cefaleia inclui cefaleia em salvas, cefaleia, cefaleia sinusal,
cefaleia por tensão e enxaqueca.

Insônia inclui insônia inicial, insônia e distúrbio do sono.

Prurido inclui prurido e prurido generalizado.

Durante o período de tratamento apenas com Gazyva, as reações
adversas comuns (incidência ≥ 10%) observadas pelo menos 2% a mais
com Gazyva foram infecção do trato respiratório superior (40%),
tosse (23%), dor musculoesquelética (20%), neutropenia (19%) e
infecção pelo vírus da herpes (13%).

A tabela 6 resume as anormalidades laboratoriais observadas
durante o tratamento e o acompanhamento. As anormalidades de Grau 3
a 4 relatadas em pelo menos 2% mais no braço com Gazyva foram
linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e
hiperuricemia. Os pacientes do braço com Gazyva, em comparação ao
braço com rituximabe, apresentaram incidências mais altas de
neutropenia de Grau 4 (38% vs 30%, respectivamente), linfopenia de
Grau 4 (33% vs 22%) e leucopenia de Grau 4 (17% vs 12%).

Tabela 6. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora
comuns (incidência de ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva) em
pacientes com LNH não tratado previamente (Gallium)

aInclui anormalidades laboratoriais relatadas ao
longo de todo o tratamento e acompanhamento, que eram novas ou com
piora, ou com piora em relação ao valor basal desconhecido.

ALT:

alanina aminotransferase.

TGP:

 transaminase glutâmico pirúvica.

AST:

 aspartato transaminase.

TGO:

transaminase glutâmica oxalacética sérica.

Na fase de tratamento apenas com Gazyva, foi relatado novo
início de neutropenia de Grau 3 ou 4 em 21% dos pacientes do braço
com Gazyva (Grau 4, 10%) e 17% dos pacientes do braço com
rituximabe (Grau 4, 9%).

Reações relacionadas à infusão

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de reações infusionais foi de 65% com a infusão dos
primeiros 1.000 mg de Gazyva (20% dos pacientes apresentaram
reações infusionais de graus 3 – 4). No geral, 7% dos pacientes
apresentaram uma reação infusional que levou à descontinuação do
tratamento com Gazyva.

A incidência de reações infusionais com infusões subsequentes
foi de 3% com a segunda dose de 1.000 mg e 1%, por conseguinte.
Nenhuma reação infusional graus 3 – 5 foi reportada além dos
primeiros 1.000 mg infusionais do ciclo 1.

Em pacientes que receberam as medidas recomendadas para a
prevenção de reações infusionais, conforme descrito no item “Modo
de Usar”, observou-se redução da incidência de reações infusionais
de todos os graus.

As taxas de reações infusionais graus 3 – 4 (as quais foram
baseadas em um número relativamente pequeno de pacientes) foram
similares antes e depois que as medidas para minimizar as reações
foram implementadas.

Linfoma Não-Hodgkin

No geral, 69% dos pacientes do estudo Gadolin apresentaram uma
reações infusionais (todos os graus) durante o tratamento com
Gazyva em associação com bendamustina. A incidência de reações
infusionais de Graus 3 a 4 foi de 11% no estudo Gadolin.

No Ciclo 1, a incidência de reações infusionais (todos os graus)
foi de 55% em pacientes que receberam Gazyva em combinação com
bendamustina sendo que 9% reportaram reações infusionais de Graus 3
a 4. Em pacientes que receberam Gazyva em combinação com
bendamustina, a incidência de reações relacionadas à infusão foi
mais alta no Dia 1 (38%) e diminuiu gradualmente nos Dias 2, 8 e 15
(25%, 7% e 4%, respectivamente).

Durante o Ciclo 2, a incidência de reações infusionais foi de
24% em pacientes que receberam Gazyva em combinação com
bendamustina e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante o tratamento apenas com Gazyva no Gadolin, reações
infusionais (todos os graus) foram observadas em 8% dos pacientes.
Não foi relatada nenhuma reação infusional de Graus 3 a 4 durante a
monoterapia com Gazyva. No geral, 2% dos pacientes do Gadolin
apresentaram uma reação relacionada à infusão que levou à
descontinuação do Gazyva.

No Gallium, 72% dos pacientes do braço tratado com Gazyva
apresentaram uma reação relacionada à infusão (todos os graus). A
incidência de reações relacionadas à infusão de Graus 3 a 4 para
esses pacientes foi de 12%. No Ciclo 1, a incidência de reações à
infusão (todos os graus) foi de 62% no braço tratado com Gazyva,
sendo que 10% se tratavam de reações de Graus 3 ou 4. A incidência
de reações relacionadas à infusão (todos os graus) foi mais alta no
Dia 1 (60%), e diminuiu nos Dias 8 e 15 (9% e 6%,
respectivamente).

Durante o Ciclo 2, a incidência de reações relacionadas à
infusão (todos os graus) no braço tratado com Gazyva foi de 13%, e
diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante a monoterapia de Gazyva no estudo Gallium, reações
relacionadas à infusão (todos os graus) foram observadas em 9% dos
pacientes.

No geral, 1% dos pacientes no Gallium apresentaram uma reação
infusional que levou à descontinuação do Gazyva.

Neutropenia

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de neutropenia foi maior no braço tratado com
Gazyva mais clorambucila, em comparação com o braço tratado com
rituximabe mais clorambucila, com a resolução da neutropenia
espontânea ou com o uso de fatores estimuladores de colônia de
granulócitos. Casos de neutropenia prolongada (2% no braço tratado
com Gazyva mais clorambucila e 4% no braço tratado com rituximabe
mais clorambucila) e neutropenia de início tardio (16% no braço
tratado com Gazyva mais clorambucila e 12% no braço tratado com
rituximabe mais clorambucila) também foram reportados.

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de neutropenia no Gadolin foi maior no braço com
Gazyva mais bendamustina (38%), em comparação ao braço tratado com
bendamustina isolada (32%). Casos de neutropenia prolongada (3%) e
neutropenia de início tardio (7%) também foram relatados no braço
com Gazyva mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais
alta durante o tratamento com Gazyva associado a bendamustina
(31%), em comparação ao tratamento com Gazyva em monoterapia
(12%).

A incidência de neutropenia no Gallium foi mais alta no braço
tratado com Gazyva (53%), em comparação ao braço tratado com
rituximabe (47%). Casos de neutropenia prolongada (1%) e
neutropenia de início tardio (4%) também foram relatados no braço
com Gazyva mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais
alta durante o tratamento com Gazyva associado à quimioterapia
(45%), em comparação à fase de tratamento com Gazyva em monoterapia
(20%).

Infecção

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de infecção foi de 38% no braço tratado com Gazyva
mais clorambucila e 37% no braço tratado com rituximabe mais
clorambucila (com eventos de graus 3 – 5 reportados em 12% e 14%,
respectivamente, e eventos fatais reportados em lt; 1% em ambos os
braços de tratamento).

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de infecção no Gadolin foi de 66% no braço com
Gazyva mais bendamustina e 56% no braço com bendamustina, com
eventos de Grau 3 a 4 relatados em 16% e 14%, respectivamente.

Eventos fatais foram relatados em 3% dos pacientes do braço com
Gazyva mais bendamustina e 4% no braço com bendamustina.

A incidência de infecções no Gallium foi de 82% no braço tratado
com Gazyva e 73% no braço tratado com rituximabe, com eventos de
Grau 3 a 4 relatados em 21% e 17%, respectivamente. No braço com
Gazyva, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em
comparação a lt;1% no braço com rituximabe.

A incidência de infecções de Grau 3 a 4 nos braços tratados com
Gazyva e rituximabe foi mais baixa em pacientes que receberam
profilaxia com com fatores estimuladores de colônias de
granulócitos (GCSF) (14%; 16%), em comparação a pacientes que não
receberam profilaxia com GCSF (24%; 18%). A incidência de infecções
fatais em pacientes que receberam profilaxia nos braços tratados
com Gazyva e rituximabe foi de 2% e 0%, respectivamente, e foi 2% e
lt; 1% em pacientes que não receberam profilaxia com GCSF.

Trombocitopenia

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de trombocitopenia foi maior no braço tratado com
Gazyva mais clorambucil, em comparação com o braço tratado com
rituximabe mais clorambucil, especialmente durante o primeiro ciclo
do tratamento. Quatro por cento dos pacientes no braço tratado com
Gazyva mais clorambucil apresentaram trombocitopenia aguda (que
ocorreram dentro de 24 horas após a infusão de Gazyva)

A incidência geral de eventos hemorrágicos foi similar no braço
tratado com Gazyva e o braço tratado com rituximabe. O número de
eventos hemorrágicos fatais foi equilibrado entre os braços de
tratamento; no entanto, todos os eventos em pacientes tratados com
Gazyva foram reportados no ciclo 1. Uma relação clara entre
trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de trombocitopenia no Gadolin foi mais baixa no
braço com Gazyva mais bendamustina (15%), em comparação ao braço
tratado com bendamustina isolado (24%). A incidência de eventos
hemorrágicos nos pacientes tratados com Gazyva mais bendamustina em
comparação a bendamustina foi de 11% e 10%, respectivamente.

Eventos hemorrágicos de Grau 3 a 4 foram semelhantes em ambos os
braços de tratamento (5% no braço com Gazyva mais bendamustina e 3%
no braço com bendamustina).

No Gallium, trombocitopenia foi relatada como reação adversa em
14% do braço tratado com Gazyva e 8% do braço tratado com
rituximabe, com a incidência de eventos de Grau 3 a 4 sendo de 7% e
3%, respectivamente. A diferença de incidências entre os braços de
tratamento é causada por eventos que ocorreram durante o primeiro
ciclo.

A incidência de trombocitopenia (todos os graus) no primeiro
ciclo foi de 9% no braço tratado com Gazyva e 3% no braço tratado
com rituximabe, com os índices de Grau 3 a 4 sendo 5% e 1%,
respectivamente. No Gallium, ambos os braços de tratamento
apresentaram uma incidência geral de 12% de eventos hemorrágicos e
uma incidência lt; 1% de eventos hemorrágicos fatais.

Síndrome de lise tumoral

A incidência de síndrome de lise tumoral de Grau 3 ou 4 em
pacientes tratados com Gazyva foi de 2% no CLL11, 0,5% no Gadolin e
0,9% no Gallium.

Distúrbios musculoesqueléticos

Linfoma Não-Hodgkin

No Gadolin, reações adversas relacionadas a distúrbios
musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico),
inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva mais
bendamustina com incidência mais alta que no braço tratado somente
com bendamustina (41% versus 29%).

No Gallium, distúrbios musculoesqueléticos foram relatados em
54% dos pacientes do braço tratado com Gazyva e em 49% dos
pacientes do braço tratado com rituximabe.

Elevações de enzimas hepáticas

Elevações de enzimas hepáticas ocorreram em pacientes de LLC que
receberam Gazyva nos estudos clínicos e apresentaram níveis normais
de enzima hepática (AST, ALT e ALP) no período basal. Os eventos
ocorreram com mais frequência dentro de 24 -4 8 horas após a
primeira infusão.

Em alguns pacientes, as elevações de enzimas hepáticas foram
observadas concomitantemente com as reações à infusão ou síndrome
de lise tumoral. No estudo CLL11, não houve nenhuma diferença
clinicamente significativa nas reações adversas de hepatotoxicidade
geral entre todos os braços (4% dos pacientes no braço tratado com
Gazyva). Medicamentos comumente utilizados para prevenir reações
relacionadas à infusão (por exemplo, acetaminofeno) podem também
estar envolvidos nesses eventos.

Seus exames de função hepática devem ser monitorados durante o
tratamento, especialmente durante o primeiro ciclo.

Considere interrupção ou descontinuação do tratamento por
toxicidade do fígado.

Outras reações adversas relatadas observadas com o uso
de Gazyva foram:

dor nos linfonodos (2,1% no braço Gazyva + bendamustina vs 0% no
braço de terapia apenas com bendamustina), falência cardíaca (2,1%
em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva +
bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina),
hiperemia ocular (2,1% no braço Gazyva + bendamustina vs 0% no
braço de terapia apenas com bendamustina), colite (2,1% em todos os
graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva + bendamustina vs 0%
no braço de terapia apenas com bendamustina) e hemorróidas (2,1% no
braço Gazyva + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com
bendamustina).

Imunogenicidade

Assim como em todas as proteínas terapêuticas, há potencial
imunogênico.

Sete por cento (18/271) dos pacientes com LLC testados
apresentaram resultado positivo para anticorpos anti- Gazyva em um
ou mais pontos de análise no CLL11.

Pacientes no estudo pivotal em LLC, BO21004 / CLL11, foram
testados em vários momentos para anticorpos antidrogas (ATA) contra
Gazyva.

Nos pacientes tratados com Gazyva, 8 de 140 na fase randomizada
e 2 em 6 na fase de inclusão tiveram testes positivos para ATA em
12 meses de acompanhamento. Desses pacientes, nenhum apresentou
reações anafiláticas ou de hipersensibilidade consideradas
relacionadas aos ATA, tampouco a resposta clínica foi afetada.

Nenhum paciente desenvolveu HAHA (anticorpo humano anti-humano)
durante ou depois do tratamento com Gazyva no Gadolin, enquanto 1
paciente (1/565 paciente, 0,2%) desenvolveu HAHA no período pós
basal do Gallium.

Embora a significância clínica de HAHA seja desconhecida, uma
possível correlação entre HAHA e a evolução clínica não pode ser
descartada.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva
(LEMP)

LEMP foi reportada em pacientes tratados com Gazyva.

Reativação do vírus da hepatite B

Casos de reativação do vírus da hepatite B foram reportados em
pacientes tratados com Gazyva.

Piora de condições cardíacas preexistentes

Casos de eventos cardíacos fatais foram reportados em pacientes
tratados com Gazyva.

Perfuração gastrintestinal

Casos de perfuração gastrintestinal foram reportados em
pacientes que receberam Gazyva, principalmente em LNH.

Observou-se que uma maior proporção de pacientes no braço
G-quimioterapia, em comparação com o braço Rquimioterapia
experimentaram EAs de Grau 3-5 e EASs. Além disso, uma maior
incidência de eventos adversos (EAs) (todos os graus e Graus 3-5)
no braço G-chemo comparado com o braço de R-quimioterapia para os
seguintes EAs de particular interesse; IRRs, neutropenia,
trombocitopenia, infecções, eventos cardíacos e malignidades
secundárias.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo
Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA
disponível em
” www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm”

Uso retrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Gazyva, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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