Etira Bula

Etira

Este medicamento é indicado como terapia adjuvante no
tratamento de

  • Crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos,
    adolescentes e crianças com idade superior a 6 anos, com
    epilepsia;
  • Crises mioclônicas em adultos, adolescentes e crianças com
    idade superior a 12 anos, com epilepsia mioclônica juvenil;
  • Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos,
    adolescentes e crianças com mais de 6 anos de idade, com epilepsia
    idiopática generalizada.

Contraindicação do Etira

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a outros derivados da
pirrolidona ou a qualquer um dos excipientes.

Como usar o Etira

Os comprimidos revestidos devem ser tomados por via oral,
engolidos com líquido. Levetiracetam (substância ativa) pode ser
ingerido com ou sem comida. A dose diária é administrada em duas
doses igualmente divididas (a cada 12 horas), aproximadamente no
mesmo horário de cada dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado. 

Posologia 

Doses para Monoterapia no tratamento de crises parciais, com ou
sem generalização secundária em pacientes a partir dos 16 anos com
diagnóstico recente de epilepsia.

A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia, a qual
poderá ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg
duas vezes ao dia, após duas semanas. A dose pode ainda ser
aumentada em incrementos de 250 mg duas vezes ao dia, a cada duas
semanas, dependendo da resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg
duas vezes ao dia. 

Não foram conduzidos estudos clínicos para Monoterapia no
tratamento de crises parciais, com ou sem generalização secundária
em pacientes com menos de 16 anos e diagnóstico recente de
epilepsia.

Doses para Terapia adjuvante no tratamento
de

  • Crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos,
    adolescentes e crianças com idade superior a 6 anos, com
    epilepsia;
  • Crises mioclônicas em adultos, adolescentes e crianças com
    idade superior a 12 anos, com epilepsia mioclônica juvenil;
  • Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos,
    adolescentes e crianças com mais de 6 anos de idade, com epilepsia
    idiopática generalizada. 

Terapia adjuvante em adultos (≥ 18 anos) e adolescentes
(12 a 17 anos) com peso igual ou superior a 50
kg 

A dose terapêutica inicial é de 500 mg/duas vezes ao dia. Esta
dose poderá ser iniciada no primeiro dia de tratamento. 

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose diária
poderá ser aumentada até o máximo de 1500 mg/duas vezes ao dia. A
alteração das doses pode ser efetuada com aumentos ou reduções de
500 mg/duas vezes ao dia, a cada duas a quatro semanas. 

Terapia adjuvante em crianças (dos 6 aos 11 anos) e
adolescentes (dos 12 aos 17 anos) com peso inferior a 50
kg

A dose terapêutica inicial é de 10 mg/kg duas vezes ao
dia. 

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose pode ser
aumentada até 30 mg/kg duas vezes ao dia. A alteração das doses não
deve exceder aumentos ou reduções de 10 mg/kg duas vezes ao dia, a
cada duas semanas. Deve ser utilizada a dose eficaz mais
baixa. 

A posologia em crianças com peso igual ou superior a 50 kg é
igual à dos adultos. 

Recomendações posológicas para crianças e adolescentes
(a partir de 6 anos e com peso inferior a 50
kg): 

Peso 

Dose inicial: 10 mg/kg duas vezes ao
dia 

Dose máxima: 30 mg/kg duas vezes ao
dia 

20 kg (1) 

200 mg duas vezes ao
dia 

600 mg duas vezes ao dia 

25 kg 

250 mg duas vezes ao
dia 

750 mg duas vezes ao dia 

A partir de 50 kg
(2) 

500 mg duas vezes ao
dia 

1500 mg duas vezes ao dia 

1 Crianças com peso igual ou inferior a 25 kg devem,
preferencialmente, iniciar o tratamento com Levetiracetam
(substância ativa), 100 mg/mL solução oral. 
2 A posologia em crianças e adolescentes com 50 kg ou
mais é igual à dos adultos. 

A forma farmacêutica comprimido revestido não é adaptada para
bebês e crianças com menos de 6 anos. Levetiracetam (substância
ativa) solução oral é a forma farmacêutica ideal para uso nesta
população. 

Além disso, as concentrações disponíveis de Levetiracetam
(substância ativa) comprimidos revestidos não são apropriadas para
o tratamento inicial em crianças com menos de 25 kg, para pacientes
incapazes de deglutir comprimidos ou para administração de
doses menores que 250 mg. Em todas estas situações deve ser
utilizada a solução oral de Levetiracetam (substância
ativa). 

Ajustes de dose para populações
especiais 

Idosos (a partir de 65 anos) 

É recomendado um ajuste de dose em pacientes idosos com
alteração da função renal.

Pacientes com comprometimento renal 

A dose diária de Levetiracetam (substância ativa) deverá ser
individualizada de acordo com a função renal, pois a depuração está
relacionada com a função renal. Para crianças com comprometimento
renal, as doses de Levetiracetam (substância ativa) devem ser
ajustadas com base na função renal, uma vez que sua depuração está
relacionada com a função renal. Esta recomendação é baseada em um
estudo com pacientes adultos com comprometimento renal. 

Consultar as tabelas a seguir e ajustar a dose conforme
indicado. Para usar as tabelas de doseamento, uma estimativa da
depuração da creatinina em pacientes (CLcr) em mL/min/1,73
m2 é necessária. 

Para adultos e adolescentes com peso igual ou superior a
50 kg, o CLcr em mL/min pode ser calculado a partir da determinação
da creatinina sérica (mg/dL) usando a fórmula
seguinte: 

A CLcr é então ajustada em função da superfície corporal
(SP) de acordo com a fórmula: 

Para adolescentes mais novos, crianças e bebês,
utilizando a seguinte fórmula (fórmula de
Schwartz): 

ks = 0,45 para recém nascidos de termo e bebês até 1 ano de
idade; ks = 0,55 para crianças com menos de 13 anos de idade e
adolescentes do sexo feminino; ks = 0,7 para adolescentes do sexo
masculino. 

Ajuste de dose em pacientes adultos e adolescentes com
peso superior a 50 kg e comprometimento da função
renal:

Grupo 

Depuração de creatinina (mL/min/1,73
m2

Dosagem e frequência 

Normal 

gt; 80 

500 a 1500 mg/ duas vezes ao
dia.

Leve 

50-79 

500 a 1000 mg/ duas vezes ao
dia.

Moderado

30-49 

250 a 750 mg/ duas vezes
ao dia.

Grave 

lt; 30 

250 a 500 mg/ duas vezes
ao dia.

Pacientes em fase terminal de doença
renal sujeitos à diálise (1) 

500 a 1000 mg uma vez ao dia
(2).

1 É recomendada uma dose de ataque de 750 mg no
primeiro dia de tratamento com Levetiracetam (substância
ativa).
2 Após a diálise, é recomendada uma dose suplementar de
250 a 500 mg. 

Ajuste de dose para crianças e adolescentes, a partir de
6 anos, com peso inferior a 50 kg e comprometimento da função
renal: 

Grupo 

Depuração de creatinina (mL/min/1,73
m2

Dosagem e frequência(1) 

Crianças e adolescentes com peso
inferior a 50 kg 

Normal 

gt; 80 

10 a 30 mg/kg (0,10 a 0,30 mL/kg) duas
vezes ao dia 

Leve 

50 – 79 

10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 mL/kg) duas
vezes ao dia 

Moderado 

30 – 49 

5 a 15 mg/kg (0,05 a 0,15 mL/kg) duas
vezes ao dia 

Grave 

lt; 30

5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 mL/kg) duas
vezes ao dia 

Pacientes em fase terminal de
doença renal sujeitos à diálise 

10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 mL/kg) uma
vez ao dia(2)(3) 

1 Levetiracetam (substância ativa) solução oral deve
ser usado para doses inferiores a 250 mg e para pacientes
incapazes de deglutir comprimidos.
2 É recomendada uma dose de ataque de 15 mg/kg
(0,15 mL/kg) no primeiro dia de tratamento de Levetiracetam
(substância ativa). 
3 É recomendada uma dose suplementar de 5 a 10
mg/kg (0,05 a 0,10 mL/kg) posteriormente à diálise. 

Pacientes com comprometimento
hepático 

Não é necessário qualquer ajuste da dose em pacientes com
comprometimento hepático leve a moderado. Em pacientes com
comprometimento hepático grave, a depuração de creatinina poderá
subestimar o comprometimento renal. Portanto, é recomendada uma
redução de 50% da dose diária de manutenção, quando a depuração de
creatinina for lt; 60 mL/min/1,73 m2.

Descontinuação do tratamento

No caso de interrupção do tratamento, tal como para outros
medicamentos antiepilépticos, Levetiracetam (substância ativa)
devera ser descontinuado gradualmente.

Precauções do Etira

Descontinuação 

De acordo com a prática clínica atual, se Levetiracetam
(substância ativa) tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a
sua descontinuação seja efetuada de forma gradual exemplo: nos
adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg: reduções de 500
mg duas vezes ao dia, a cada duas a quatro semanas; nas crianças
com mais de 6 meses de idade e adolescentes com menos de 50 kg de
peso, a diminuição da dose não deve exceder 10 mg/kg duas vezes ao
dia, a cada duas semanas. 

Contagem de células sanguíneas 

Casos de diminuição na contagem de células sanguíneas
(neutropenia, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia e
pancitopenia) foram descritos em associação à administração de
Levetiracetam (substância ativa). Contagens completas de células
sanguíneas são recomendadas em pacientes apresentando fraqueza,
pirexia (febre), infecções recorrentes ou distúrbios de
coagulação.

Insuficiência renal 

A administração de Levetiracetam (substância ativa) em pacientes
com comprometimento renal poderá necessitar de um ajuste da dose.
Em pacientes com comprometimento grave da função hepática,
recomenda-se a avaliação da função renal antes de selecionar a
dose.

Suicídio 

Foram notificados suicídio, tentativa de suicídio e ideias e
comportamento suicida em pacientes tratados com Levetiracetam
(substância ativa). 

Os pacientes devem ser aconselhados a contatar o médico assim
que surjam sinais de depressão e/ou ideias e comportamento
suicida. 

Fertilidade, gravidez e lactação 

Gravidez 

Levetiracetam (substância ativa) não deve ser usado durante a
gravidez a menos que seja clinicamente necessário. 

Dados de pós-comercialização de alguns registros de gravidez
documentaram os resultados em mais de 1000 mulheres expostas à
monoterapia com Levetiracetam (substância ativa) durante o primeiro
trimestre de gravidez. No geral, estes dados não sugerem um aumento
substancial no risco de mal formações importantes, embora este não
possa ser completamente excluído.

O tratamento com múltiplos medicamentos antiepilépticos
está associado a um risco maior de mal formações em comparação à
monoterapia e, portanto, esta deve ser considerada. 

Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (vide Dados
de segurança pré-clínica). Tal como acontece com outros
medicamentos antiepilépticos, as alterações fisiológicas durante a
gravidez podem afetar a concentração de Levetiracetam (substância
ativa). Houve relatos de diminuição na concentração de
Levetiracetam (substância ativa) durante a gravidez.

Esta diminuição é mais pronunciada durante o terceiro trimestre
(até 60% da concentração basal antes da gravidez). A descontinuação
dos tratamentos antiepilépticos pode resultar na exacerbação da
doença, o que pode ser perigoso para a mãe e para o feto. A
gravidez de mulheres em tratamento com Levetiracetam (substância
ativa) deve ser monitorada. 

Categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista. 

Lactação 

Levetiracetam (substância ativa) é excretado no leite humano
materno. Portanto, a amamentação não é recomendada. No entanto, se
o tratamento com Levetiracetam (substância ativa) for necessário
durante a amamentação, o benefício/risco do tratamento deve ser
avaliado tendo em consideração a importância da amamentação.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar
máquinas 

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir
veículos e utilizar máquinas. Devido a possíveis sensibilidades
individuais diferentes, alguns pacientes poderão apresentar
sonolência ou outros sintomas relacionados com o sistema nervoso
central, especialmente no início do tratamento ou após um aumento
da dose. Assim sendo, recomenda-se precaução nos pacientes que
executam tarefas especializadas, por exemplo, condução de veículos
ou utilização de máquinas. 

Dados de segurança pré-clínica 

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais em humanos,
segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança,
genotoxicidade e carcinogenicidade. 

Efeitos adversos não observados nos estudos clínicos, mas
verificados em ratos e em menor grau em camundongos, em níveis de
exposição semelhantes aos níveis de exposição em humanos e com
possível relevância para o uso clínico foram: alterações hepáticas
indicando uma resposta adaptativa, tais como um aumento de peso e
hipertrofia centrolobular, infiltração lipídica e aumento das
enzimas hepáticas no plasma. 

Carcinogênese 

O Levetiracetam (substância ativa) foi administrado em ratos
durante 104 semanas em doses de 50, 300 e 1800 mg/kg/dia. A dose
mais alta corresponde a 6 vezes a dose máxima diária recomendada
para humanos (3000 mg) em mg/m2. Esta dose também levou
a uma exposição sistêmica (AUC) de aproximadamente 6 vezes a
obtida com a dose diária máxima em humanos. Não houve evidência de
carcinogenicidade. Dois estudos foram conduzidos em
camundongos.

Em um estudo, os camundongos receberam Levetiracetam (substância
ativa) na dieta por 80 semanas em níveis de dose de 60, 240 e 960
mg/kg/dia (a dose mais alta é equivalente a 2 vezes a dose máxima
diária em mg/m2 ou em termos de exposição). No segundo
estudo, os camundongos receberam Levetiracetam (substância ativa)
através de sonda oral durante 2 anos em níveis de dose de 1000,
2000 e 4000 mg/kg/dia. Devido à baixa sobrevida com a dose de 4000
mg/kg/dia, neste estudo, a dose mais alta foi reduzida para 3000
mg/kg/dia (equivalente a 12 vezes a dose máxima diária recomendada
em humanos).

Nenhum dos estudos mostrou evidência de carcinogenicidade.

Foram efetuados dois estudos de desenvolvimento embrio-fetal
(EFD) em ratos com doses de 400, 1200 e 3600 mg/kg/dia. Com a dose
de 3600 mg/kg/dia observou-se, em apenas um dos dois estudos EFD,
uma ligeira diminuição no peso fetal associada a um aumento
marginal de anomalias menores/alterações esqueléticas.

Não foram observados efeitos sobre a mortalidade embrionária e
não houve aumento da incidência de malformações. O NOAEL (nível de
efeito adverso não observável) foi de 3600 mg/kg/dia para ratas
grávidas (doze vezes a dose máxima diária recomendada para humanos
em mg/m2) e 1200 mg/kg/dia para fetos. 

Foram efetuados quatro estudos de desenvolvimento embrio-fetal
em coelhos abrangendo as doses de 200, 600, 800, 1200 e 1800
mg/kg/dia. A dose de 1800 mg/kg/dia induziu uma toxicidade maternal
marcada e uma diminuição no peso fetal associada ao aumento de
incidência de fetos com anomalias cardiovasculares/esqueléticas. O
NOAEL foi lt; 200 mg/kg/dia para as mães e 200 mg/kg/dia para os
fetos (igual à dose máxima diária recomendada para humanos,
considerando mg/m2). 

Foi efetuado um estudo de desenvolvimento peri e pós natal em
ratos com doses de Levetiracetam (substância ativa) de 70, 350 e
1800 mg/kg/dia. O NOAEL foi ≥ 1800 mg/kg/dia para as fêmeas F0, e
para a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da ninhada F1
até o desmame (6 vezes a dose máxima diária recomendada para
humanos, considerando mg/m2). 

Estudos animais realizados em ratos e cães recém-nascidos e
jovens demonstraram que não ocorreram efeitos adversos sobre nenhum
dos desfechos padronizados para avaliação do desenvolvimento e de
maturação, com doses de até 1800 mg/kg/dia (6-17 vezes a dose
máxima diária recomendada para humanos, considerando
mg/m2).

Reações Adversas do Etira

Estudos clínicos 

Levetiracetam (substância ativa) foi administrado em mais de
3000 indivíduos e pacientes. Mil e vinte e três (1023) pacientes
com epilepsia participaram dos estudos clínicos controlados. Dados
combinados de segurança desses estudos conduzidos em pacientes
adultos mostraram que 46,4% e 42,2% dos pacientes tiveram reações
adversas nos grupos Levetiracetam (substância ativa) e placebo,
respectivamente, e que 2,4% e 2% dos pacientes experimentaram
reações adversas sérias nos grupos Levetiracetam (substância ativa)
e placebo, respectivamente. 

As reações adversas mais comumente reportadas foram sonolência,
astenia e tontura. Na análise combinada de segurança não houve
evidência da relação dose-resposta, mas a incidência e severidade
de reações adversas relacionadas ao Sistema Nervoso Central
diminuíram com o tempo.

Na monoterapia, 49,8% dos pacientes apresentaram pelo menos uma
reação adversa. As reações adversas mais frequentemente relatadas
foram fadiga e sonolência. 

Um estudo conduzido em pacientes pediátricos (4 a 16 anos)
mostrou que 55,4% dos pacientes do grupo Levetiracetam (substância
ativa) e 40,2% dos pacientes do grupo placebo relataram reações
adversas. Reações adversas sérias foram relatadas por 0,0% dos
pacientes do grupo Levetiracetam (substância ativa) e 1% dos
pacientes do grupo placebo.

Os eventos adversos mais comumente reportados foram sonolência,
hostilidade, nervosismo, instabilidade emocional, agitação,
anorexia, astenia e dor de cabeça na população pediátrica. Os
resultados de segurança em pacientes pediátricos foram consistentes
com o perfil de segurança de Levetiracetam (substância ativa) em
adultos, exceto pelas reações adversas de comportamento e
psiquiátricas, que foram mais comuns em crianças que em adultos
(38,6% versus 18,6%).

Entretanto, o risco relativo foi similar em crianças se
comparado aos adultos. 

Um estudo de segurança pediátrico duplo cego, placebo controlado
com um desenho de não-inferioridade avaliou os efeitos cognitivos e
neuropsicológicos de Levetiracetam (substância ativa) em crianças
de 4 a 16 anos de idade com crises parciais. Concluiu-se que
Levetiracetam (substância ativa) não foi diferente (não inferior)
do placebo considerando-se a alteração em relação ao basal na
pontuação do teste Leiter-R Atenção e Memória (Memory Screen
Composite
) na população por-protocolo.

Os resultados relacionados ao funcionamento comportamental e
emocional indicaram uma piora nos pacientes tratados com
Levetiracetam (substância ativa) no comportamento agressivo, como
mensurado de forma padronizada e sistemática, utilizando um
instrumento validado (CBCL – Achenback Child Behavior
Checklist
). Os pacientes, no entanto, que receberam
Levetiracetam (substância ativa) no estudo aberto de acompanhamento
de longo prazo não apresentaram piora no funcionamento
comportamental e emocional. 

Um estudo conduzido em adultos e adolescentes com crises
mioclônicas (12 a 65 anos) mostrou que 33,3% dos pacientes do grupo
Levetiracetam (substância ativa) e 30% dos pacientes no grupo
placebo relataram reações adversas. As reações adversas mais
comumente relatadas foram dor de cabeça e sonolência. A incidência
de reações adversas em pacientes com crises mioclônicas foi mais
baixa do que em pacientes adultos com crises parciais (33,3%
versus 46,4%). 

Um estudo conduzido em adultos e crianças (4 a 65 anos) com
epilepsia idiopática generalizada com crises tônico-clônicas
primárias generalizadas mostrou que 39,2% dos pacientes do grupo
Levetiracetam (substância ativa) e 29,8% dos pacientes do grupo
placebo relataram reações adversas. A reação adversa mais comumente
relatada foi fadiga. 

A incidência de reações adversas relatadas dos estudos
clínicos foi: 

Classe de sistema de órgãos

Categoria de frequência

Reações adversas

Distúrbios gerais Reação muito comum (gt; 1/10) Astenia, fadiga e dor de
cabeça
Distúrbios do Sistema
Nervoso
Sonolência

Distúrbios do sangue e do sistema
linfático

Reação comum (gt; 1/100 e lt;
1/10)
Trombocitopenia
Distúrbios
gastrointestinais
Dor abdominal, diarreia,
dispepsia, náusea, vômito
Distúrbios do Sistema
Nervoso
Amnésia, coordenação
anormal/ataxia, crise, tontura, hipercinesia, tremor, desordem de
equilíbrio, distúrbio de atenção, prejuízo de memória
Distúrbios
psiquiátricos
Agressividade, agitação,
depressão, instabilidade emocional/mudança de humor, hostilidade,
insônia, irritabilidade, nervosismo, distúrbios de personalidade,
pensamento anormal
Distúrbios do
metabolismo e nutrição
Anorexia* e aumento de
peso
Distúrbios do ouvido e
do labirinto
Vertigem
Distúrbios oculares Diplopia, visão
borrada
Distúrbios
musculoesqueléticos e do tecido conectivo
Mialgia
Injúria, envenenamento e
complicações do procedimento
Injúria
Infecções e
infestações
Infecção,
nasofaringite
Distúrbios
respiratórios, torácicos e do mediastino
Tosse
Distúrbios da pele e
tecido subcutâneo

Eczema, prurido, rash

Experiência
pós-comercialização
 Na experiência
pós-comercialização, distúrbios psiquiátricos e do sistema nervoso
foram as mais frequentemente relatadas

*O risco de anorexia é maior quando topiramato é coadministrado
com Levetiracetam (substância ativa). 

Adicionalmente às reações adversas relatadas durante os estudos
clínicos e listadas acima, as seguintes reações adversas foram
reportadas na experiência pós-comercialização.

Os dados são insuficientes para suportar uma estimativa
da incidência na população a ser tratada:

Classe de sistema de órgãos

Reações adversas

Distúrbios do sangue e
do sistema linfático
Leucopenia, neutropenia,
pancitopenia (com supressão da medula óssea identificada em alguns
dos casos) e agranulocitose
Distúrbios do sistema
imune
Reação ao medicamento
com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), reações
anafiláticas
Distúrbios do
metabolismo e nutrição
Hiponatremia

Distúrbios psiquiátricos

Comportamento anormal,
raiva, ataque de pânico, ansiedade, estado de confusão, alucinação,
distúrbios psicóticos, suicídio, tentativa de suicídio e ideação
suicida
Distúrbios do sistema
nervoso
Parestesia,
coreoatetose, discinesia, letargia, distúrbio de marcha
Distúrbios da pele e do
sistema subcutâneo
Necrólise tóxica
epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme,
alopecia* e angioedema
Distúrbios do tecido
conectivo e musculoesquelético
Fraqueza muscular,
rabdomiólise e aumento da enzima creatina-fosfoquinase no
sangue
Distúrbios
gastrointestinais
Pancreatite
Distúrbios
hepatobiliares
Hepatite, insuficiência
hepática
Distúrbios do sistema
renal e urinário
Dano renal agudo
Investigações Teste anormal da função
hepática, perda de peso

*Em vários casos de alopecia, a recuperação foi observada com a
descontinuação do Levetiracetam (substância ativa).

Descrição das reações adversas
selecionadas 

A prevalência de rabdomiólise e aumento da enzima
creatina-fosfoquinase no sangue é significativamente mais alta em
pacientes japoneses em relação aos pacientes não
japoneses. 

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os
eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual
ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Etira

Medicamentos antiepilépticos 

Dados indicam que Levetiracetam (substância ativa) não
influencia as concentrações séricas de medicamentos antiepilépticos
existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico,
fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidona) e que estes
medicamentos antiepilépticos não influenciam a farmacocinética de
Levetiracetam (substância ativa). 

A depuração de Levetiracetam (substância ativa) foi 22% mais
alta em crianças utilizando FAEs indutores enzimáticos comparado
com crianças que não estavam utilizando FAEs indutores enzimáticos.
O ajuste de dose não é recomendado. Levetiracetam (substância
ativa) não teve qualquer efeito nas concentrações plasmáticas de
carbamazepina, valproato, topiramato ou lamotrigina. 

Probenecida 

A probenecida (500 mg quatro vezes ao dia), um agente bloqueador
da secreção tubular renal, mostrou inibir a depuração renal do
metabólito primário, mas não a do Levetiracetam (substância ativa).
Contudo, a concentração deste metabólito permanece baixa. Espera-se
que outros medicamentos excretados por secreção tubular ativa
possam também reduzir a depuração renal do metabólito. 

O efeito do Levetiracetam (substância ativa) sobre o probenecida
não foi estudado e o efeito de Levetiracetam (substância ativa)
sobre outros medicamentos secretados ativamente, exemplo, AINEs,
sulfonamidas e metotrexato é desconhecido. 

Contraceptivos orais e outras interações
farmacocinéticas 

Levetiracetam (substância ativa) 1000 mg por dia não influenciou
a farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol e
levonorgestrel); os parâmetros endócrinos (hormônio luteinizante e
progesterona) não sofreram alteração. Levetiracetam (substância
ativa) 2000 mg por dia não influenciou a farmacocinética da
digoxina e da varfarina; os tempos de protrombina não sofreram
alteração. A coadministração com digoxina, contraceptivos orais e
varfarina não influenciou a farmacocinética do Levetiracetam
(substância ativa). 

Antiácidos 

Não estão disponíveis dados relativos à influência dos
antiácidos sobre a absorção do Levetiracetam (substância
ativa). 

Laxantes 

Foram observados relatos isolados de diminuição de eficácia
quando o laxante osmótico macrogol foi administrado
concomitantemente a Levetiracetam (substância ativa) oral. Assim, a
administração oral de macrogol não deve ser realizada dentro de 1
hora (antes ou após) da administração de Levetiracetam (substância
ativa). 

Interação Alimentícia do Etira

A extensão de absorção do Levetiracetam (substância ativa) não
sofreu qualquer alteração com a ingestão de alimentos, mas a taxa
de absorção diminuiu ligeiramente. 

Não estão disponíveis dados sobre a interação do Levetiracetam
(substância ativa) com o álcool. 

Ação da Substância Etira

Resultados de eficácia

Crises parciais em adultos e adolescentes a partir de 16
anos com epilepsia 

Monoterapia

O estudo duplo cego, com grupo paralelo, de não inferioridade,
para monoterapia foi realizado comparando-se o Levetiracetam
(substância ativa) (LEV) e carbamazepina (CBZ) de liberação
controlada em pacientes de 16 anos de idade ou acima com
diagnóstico de epilepsia de início recente. As crises foram
parciais não provocadas (tipo IA, IB ou IC com clara origem focal)
ou crises tônicoclônicas generalizadas (sem clara origem focal),
categorizadas de acordo com a Classificação Internacional das
Crises e Epilepsias da Liga Internacional Contra a Epilepsia
(ILAE). O estudo foi realizado em 85 centros de 13 países (Europa e
África do Sul). 

Ao final do período de triagem de 1 semana, pacientes elegíveis
foram estratificados pelo tipo de crise (IA/IB/IC ou IC/IIE sem
clara origem focal) e randomicamente atribuídos para receber CBZ CR
(n=291) ou LEV (n=285), por até 121 semanas dependendo da
resposta.

Conservadoramente, uma formulação de liberação controlada (CR)
de carbamazepina foi utilizada para minimizar os eventos
adversos. 

O tratamento foi iniciado com uma titulação de 2 semanas tanto
com carbamazepina CR 200 mg/dia ou Levetiracetam (substância ativa)
500 mg/dia, seguido por uma estabilização de 1 semana nos níveis da
dose alvo (carbamazepina CR 400 mg/dia ou Levetiracetam (substância
ativa) 1000 mg/dia). 

Os pacientes que não apresentaram crises durante o período de
avaliação de 26 semanas permaneceram com esta dose neste período e
nas 26 semanas seguintes como terapia de manutenção. Se um paciente
tivesse uma crise durante o período de avaliação, um escalonamento
(feito ao longo de 2 semanas com estabilização de 1 semana) para a
dose de nível 2 deveria ser feita (carbamazepina CR 800 mg/dia ou
Levetiracetam (substância ativa) 2000 mg/dia). De modo similar, os
pacientes que tiveram uma crise durante o período de avaliação da
dose de nível 2 puderam passar por outro escalonamento de dose para
carbamazepina 1200 mg/dia ou Levetiracetam (substância ativa) 3000
mg/dia. Nos níveis de dose 2 e 3, o período de avaliação foi
constituído por 26 semanas, seguido por um período de manutenção de
26 semanas. 

Quinhentos e setenta e nove (579) pacientes foram randomizados.
Aproximadamente metade dos pacientes de cada grupo de tratamento
completou o estudo (53,6% dos pacientes randomizados com CBZ e 54%
dos pacientes randomizados com LEV). A distribuição pela categoria
do tipo de crise foi similar em ambos os grupos de tratamento, com
cerca de 86,7% dos pacientes classificados por terem experimentado
crises parciais com clara origem focal. A maioria dos pacientes
permaneceram no nível de dose 1 (81,7% dos pacientes randomizados
com CBZ e 73,4% dos pacientes randomizados com LEV na população PP
– população avaliada por protocolo). 

Um desfecho primário definido prospectivamente foi a proporção
de pacientes da população PP há 6 meses livres de crises na última
dose avaliada. 

Cento e setenta e três (73%) dos pacientes PP no braço LEV
estavam livres de crises por pelo menos 6 meses na última dose
avaliada, comparado com 171 pacientes (72,8%) no braço CBZ. A
diferença absoluta ajustada entre LEV e CBZ (IC 95% bicaudal)
obtida de um modelo de regressão logística incluindo um fator para
uma categoria de crise como a última avaliada (IA/IB/IC
versus IC/IIE) foi igual a 0,2% (-7,8%; 8,2%). O limite
inferior do intervalo de confiança (-7,8%) foi acima do limite de
não inferioridade determinado pelo protocolo (-15%) para esta
análise de eficácia primária e, portanto, LEV pode ser considerado
não inferior a CBZ na proporção de sujeitos livres de crises por
pelo menos 6 meses na primeira dose avaliada na população PP.
Considerando outro desfecho clinicamente significante, 56,6% e
58,5% dos pacientes de LEV e CBZ, respectivamente, ficaram livres
de crises por 1 ano. 

Terapia adjuvante

A eficácia de Levetiracetam (substância ativa) como terapia
adjuvante (adicionada a outras drogas antiepilépticas) em adultos
foi estabelecida em três estudos clínicos multicêntricos,
randomizados, duplo cego, placebo controlado, em pacientes que
tiveram crises parciais refratárias com ou sem generalização
secundária. A formulação em comprimidos foi utilizada em todos
esses estudos. Nesses estudos, 904 pacientes foram randomizados com
placebo, 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg/dia.

Os pacientes inscritos no Estudo 1 ou no Estudo 2 tiveram crises
parciais refratárias por pelo menos 2 anos e usaram 2 ou mais
fármacos antiepilépticos (FAEs) clássicos. Os pacientes incluídos
no Estudo 3 tiveram crises refratárias por pelo menos 1 ano e
utilizaram pelo menos um FAE clássico. No período do estudo,
pacientes estavam utilizando um regime de dose estável de pelo
menos um e poderiam utilizar no máximo dois FAEs. Durante o período
basal, pacientes tiveram pelo menos duas crises parciais durante
cada período de 4 semanas. 

Estudo 1

O Estudo 1 foi um estudo duplo cego, placebo controlado, grupo
paralelo conduzido em 41 centros nos Estados Unidos comparando
Levetiracetam (substância ativa) 1000 mg/dia (N=98), Levetiracetam
(substância ativa) 3000 mg/dia (N=101) e placebo (N=95)
administrado em doses igualmente divididas duas vezes ao dia. Após
um período basal prospectivo de 12 semanas, pacientes foram
randomizados para um dos três grupos de tratamento descritos acima.
Um tratamento de 18 semanas consistiu em um período de 6 semanas
seguidos por um período de avaliação de dose fixa de 12 semanas,
durante as quais regimes de FAEs se mantiveram constantes.

A medida primária de eficácia foi uma comparação entre grupos da
redução percentual da frequência das crises parciais semanais em
comparação ao placebo ao longo de todo o período de avaliação
(considerando as últimas 2 semanas de titulação + 12 semanas do
período de avaliação). Variáveis secundárias de resultado incluíram
a taxa de respondedores (incidência de pacientes com uma redução
maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crises
parciais). Os resultados da análise do Estudo 1 estão disponíveis
na Tabela 1. 

Tabela 1: Redução na média contra placebo na frequência
semanal de crises parciais no Estudo 1:

* P≤0,001.
N = nº total de pacientes na população com intenção de tratar
(ITT), n = nº de pacientes durante o período de avaliação.

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma
redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir
do basal na frequência de crises parciais ao longo do período de
avaliação (considerando as 2 últimas semanas da titulação + 12
semanas do período de avaliação) nos 3 grupos de estudo (eixo x)
está representada na figura 1: 

*Plt;0,001 versus placebo (regressão logística).

Estudo 2

O Estudo 2 foi um estudo duplo cego, placebo controlado,
cruzado, conduzido em 62 centros na Europa comparando Levetiracetam
(substância ativa) 1000 mg/dia (N=106), Levetiracetam (substância
ativa) 2000 mg/dia (N=106) e placebo (N=112) administrado em doses
divididas igualmente duas vezes ao dia. 

O primeiro período do estudo (Período A) foi desenhado para ser
analisado como um estudo de grupo paralelo. Após um período de base
prospectivo de até 12 semanas, os pacientes foram randomizados em
um dos três grupos de tratamento descritos acima.

Um período de tratamento de 16 semanas consistiu em um período
de titulação de 4 semanas, seguidos por um período de avaliação de
dose fixa de 12 semanas, durante as quais regimes concomitantes de
FAE foram mantidos constantes.

O desfecho primário de eficácia foi uma comparação entre a
redução percentual na frequência de crises parciais semanais em
relação ao placebo durante o período de avaliação. As variáveis
secundárias dos resultados incluíram a taxa de resposta (incidência
de pacientes com uma redução maior ou igual a 50% a partir do basal
na frequência de crise parcial). Os resultados das análises do
Período A estão disponíveis na Tabela 2. 

Tabela 2: Redução na média contra placebo na frequência
semanal de crises parciais no Estudo 2: Período A:

*P=0,006, **P=0,003.
N = nº de pacientes na população com intenção de tratar (ITT); n =
nº de pacientes na população com intenção de tratar (ITT)
durante o período de avaliação.

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma
redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir
do basal na frequência de crises parciais ao longo do período
de tratamento randomizado (titulação + período de avaliação)
nos 3 grupos de estudo (eixo x) está representada na figura
2:

*P=0,019.
**Plt;0,001 versus placebo (regressão logística).

Estudo 3

O Estudo 3 foi um estudo duplo cego, placebo controlado, grupo
paralelo, conduzido em 47 centros na Europa comparando
Levetiracetam (substância ativa) 3000 mg/dia (N=181) e placebo
(N=105) administrados em pacientes com crises parciais refratárias,
com ou sem generalização secundária, recebendo somente um FAE
concomitante. A droga em estudo foi administrada em duas doses
divididas. 

Após um período de base de 12 semanas, os pacientes foram
randomizados em um dos dois grupos de tratamento descritos acima. O
período de tratamento de 16 semanas consistiu em um período de
titulação de 4 semanas, seguido por um período de avaliação de 12
semanas com dose fixa de Levetiracetam (substância ativa)
administrado como terapia adjuvante (add-on) e um período de 2
semanas para seleção de respondedores, durante o qual doses
concomitantes de FAEs foram mantidas constantes.

O desfecho primário de eficácia foi a comparação entre grupos da
redução percentual da frequência de crises semanais em relação ao
placebo ao longo de todo o período randomizado de avaliação add-on
(considerando 12 semanas de avaliação com dose fixa de
Levetiracetam (substância ativa) administrado como terapia
adjuvante + 2 semanas do período de seleção de respondedores).

As variáveis de desfecho secundário incluíram a taxa de
respondedores (incidência de pacientes com uma redução maior ou
igual a 50% a partir do basal na frequência de crises parciais). A
Tabela 3 possui os resultados da análise do Estudo 3. 

Tabela 3: Redução na média contra placebo na frequência
semanal de crises parciais no Estudo 3:

 

Placebo (Na=105) 

Levetiracetam (substância ativa) 3000 mg/dia
(Na=181) 

na

102 

171 

Percentual de redução na frequência de
crise parcial contra o placebo 

22,2%* 

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma
redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir
do basal na frequência de crises parciais ao longo do período de
avaliação add-on (considerando 12 semanas de avaliação com dose
fixa de Levetiracetam (substância ativa) administrado como terapia
adjuvante + 2 semanas do período de seleção de respondedores) nos 2
grupos de estudo (eixo x) está representada na figura
3:

* Plt;0,001 versus placebo (regressão
logística)​​​​​​.

Em uma análise agrupada destes três estudos, a porcentagem de
pacientes que alcançaram 50% ou mais de redução a partir do basal
na frequência de crises parciais por semana em uma dose estável
(12/14 semanas) foi de 27,7%, 31,6% e 41,3% para pacientes com
1000, 2000 ou 3000 mg de Levetiracetam (substância ativa)
respectivamente, e 12,6% para pacientes recebendo
placebo. 

Crises parciais em pacientes pediátricos com
epilepsia 

População pediátrica (4 a 16 anos de
idade) 

A eficácia de Levetiracetam (substância ativa) como terapia
adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em
pacientes pediátricos foi estabelecida em um estudo multicêntrico,
randomizado, duplo cego, placebo-controlado, conduzido em 60
centros na América do Norte, em crianças de 4 a 16 anos de idade
com crises parciais não controladas por fármacos antiepilépticos
(FAEs) padrão.

Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1-2 FAEs, que
ainda vivenciaram pelo menos 4 crises parciais durante as 4
semanas antes da triagem, assim como pelo menos 4 crises parciais
em cada um dos dois períodos de 4 semanas do período basal, foram
randomizados para receber Levetiracetam (substância ativa) ou
placebo.

A população inscrita incluiu 198 pacientes (Levetiracetam
(substância ativa) = 101, placebo = 97) com crises refratárias
parciais, com ou sem generalização secundária. O estudo consistiu
em um período basal de 8 semanas e um período de titulação de 4
semanas seguido por um período de avaliação de 10 semanas. O
doseamento teve início com uma dose de 20 mg/kg/dia em duas doses
divididas.

Durante o período de tratamento, as doses de Levetiracetam
(substância ativa) foram ajustadas em incrementos de 20 mg/kg/dia,
com intervalos de 2 semanas para a dose alvo de 60 mg/kg/dia. O
desfecho primário de eficácia foi a comparação entre grupos do
percentual de redução na frequência de crises parciais semanais em
relação ao placebo durante todo o período randomizado de 14 semanas
(titulação + período de avaliação).

As variáveis de desfecho secundário incluíram a taxa de
respondedores (incidência de pacientes com redução maior ou igual a
50% a partir do basal na frequência de crises parciais por semana).
Na tabela 4 estão disponibilizados os resultados deste
estudo: 

Tabela 4: Redução na média contra placebo na frequência
semanal de crises parciais:

 

Placebo (n=97) 

Levetiracetam (substância ativa) 
(n=101) 

Percentual de redução na frequência de
crise parcial 
contra o placebo 

26,8%* 

* P=0,0002.

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaramuma
redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir
do basal na frequência de crises parciais ao longo de todo o
período de tratamento randomizado (titulação + período de
avaliação) dentro dos dois grupos de tratamento (eixo x) é
apresentada na figura 4:

* P=0,0002 versus placebo.

Com a continuidade do tratamento de longo prazo, 11,4% dos
pacientes ficaram livres de crises por pelo menos 6 meses e 7,2%
ficaram livres de crises por pelo menos 1 ano. 

Crises mioclônicas em pacientes ≥ 12 anos de
idade 

A eficácia de Levetiracetam (substância ativa) como terapia
adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em
pacientes de 12 anos de idade ou mais com epilepsia mioclônica
juvenil foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo cego, placebo-controlado, conduzido em 37 centros de 14
países. Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1 FAE que
vivenciaram uma ou mais crises mioclônicas por dia por pelo menos 8
dias durante o período basal de 8 semanas foram randomizados tanto
para Levetiracetam (substância ativa) quanto para placebo.

A população inscrita incluiu 120 pacientes (Levetiracetam
(substância ativa) = 60, placebo = 60) com epilepsia idiopática
generalizada, que incluiu epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia
tipo ausência juvenil ou epilepsia com crises tônico-clônicas
generalizadas ao despertar. A maioria era de pacientes com
epilepsia mioclônica juvenil.

Pacientes foram titulados por 4 semanas com uma dose alvo de
3000 mg/dia e tratados com uma dose estável de 3000 mg/dia por 12
semanas (período de avaliação). A droga de estudo foi administrada
em duas doses. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de
pacientes com uma redução de pelo menos 50% no número de dias por
semana com uma ou mais crises mioclônicas durante o período de
tratamento (titulação + período de avaliação) quando comparado com
o basal.

Variáveis de desfecho secundário incluíram ausência de crise
(crises mioclônicas) e taxa de resposta na frequência de crise
mioclônica por semana durante o período de tratamento. A tabela 5
apresenta os resultados deste estudo para o desfecho primário de
eficácia. 

Tabela 5: Taxa de resposta (redução maior ou igual a 50%
a partir do basal) em dias de crise mioclônica por
semana:

 

Placebo (n=60) 

Levetiracetam (substância
ativa) (n=60) 

Percentual de respostas 

23,3% 

58,3%* 

* P=0,0002.

Com a continuidade do tratamento a longo prazo, 28,6% dos
pacientes ficaram livres das crises mioclônicas por pelo menos 6
meses e 21% ficaram livres das crises mioclônicas por pelo menos 1
ano.

Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em
pacientes ≥ 6 anos de idade 

A eficácia de Levetiracetam (substância ativa) como terapia
adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em
pacientes de 6 anos de idade ou mais com epilepsia idiopática
generalizada com crises tônico-clônicas primárias generalizadas
(PGTC) foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo cego, placebo-controlado, conduzido em 50 centros de 8
países.

Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1 ou 2 FAEs que
vivenciaram pelo menos 3 crises PGTC durante o período basal
combinado (pelo menos uma convulsão PGTC durante 4 semanas antes do
período basal prospectivo e pelo menos uma crise PGTC durante as 4
semanas do período basal prospectivo) foram randomizados para
Levetiracetam (substância ativa) ou para placebo. O período basal
combinado de 8 semanas é referido como “linha basal” no restante
desta seção.

A população incluída foi de 164 pacientes (Levetiracetam
(substância ativa) = 80, placebo = 84) com epilepsia idiopática
generalizada (predominantemente epilepsia mioclônica juvenil,
epilepsia ausência juvenil, epilepsia ausência infantil ou crises
generalizadas tônico-clônicas ao despertar). Cada uma dessas
síndromes de epilepsia idiopática generalizada foi bem representada
nesta população de pacientes.

Os pacientes foram titulados por 4 semanas com uma dose alvo de
3000 mg/dia para adultos ou uma dose alvo pediátrica de 60
mg/kg/dia e tratados com uma dose estável de 3000 mg/dia (ou 60
mg/kg/dia para crianças) por 20 semanas (período de avaliação). A
droga de estudo foi administrada em duas doses igualmente
divididas/dia.

O desfecho primário de eficácia foi a redução percentual a
partir do basal na frequência das crises PGTC semanais para os
grupos de tratamento com Levetiracetam (substância ativa) e placebo
durante o período de tratamento (titulação + período de
avaliação). Houve uma diminuição estatisticamente significativa a
partir do basal da frequência de PGTC nos pacientes tratados com
Levetiracetam (substância ativa) em comparação aos pacientes
tratados com placebo. A significância estatística versus
placebo indica um valor p de lt;0,05.

Tabela 6: Redução percentual média na frequência de
crises PGTC por semana:

 

Placebo (n=84) 

Levetiracetam (substância
ativa) (n=78)

Efeito do tratamento na redução
percentual da frequência de crises PGTC 

28,3%* 

* P=0,004.

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma
redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir
do basal na frequência de crises PGTC durante todo o período de
tratamento randomizado (titulação + período de avaliação) nos dois
grupos de tratamento (eixo x) é apresentada na figura
6.:

*Estatisticamente significante versus placebo.

Com a continuidade do tratamento a longo prazo, 47,4% dos
pacientes ficaram livres das crises tônico-clônicas por pelo menos
6 meses e 31,5% ficaram livres das crises tônico-clônicas por pelo
menos 1 ano.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A substância ativa, Levetiracetam (substância ativa), é um
derivado da pirrolidona (enantiômero-S de α-etil-2-oxo1-pirrolidina
acetamida), quimicamente não relacionada com substâncias ativas
antiepilépticas existentes. 

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do Levetiracetam (substância ativa) ainda
não é elucidado completamente, mas parece ser diferente dos
mecanismos antiepilépticos já existentes. Experiências in
vitro
e in vivo sugerem que o Levetiracetam
(substância ativa) não altera as características básicas da célula
nem a neurotransmissão normal. Estudos in vitro mostram
que o Levetiracetam (substância ativa) afeta os níveis de
Ca2+ intraneuronais, pela inibição parcial das
correntes de Ca2+ das reservas intraneuronais.

Adicionalmente, reverte parcialmente as reduções nas
correntes de entrada do GABA e da glicina, induzidas pelo zinco e
pelas βcarbolinas. Além disto, em estudos in vitro
demonstrou-se que o Levetiracetam (substância ativa) se liga a um
local específico no tecido cerebral dos roedores. Este local de
ligação é a proteína 2A da vesícula sináptica, que se pensa estar
envolvida na fusão das vesículas e na exocitose dos
neurotransmissores.

O Levetiracetam (substância ativa) e análogos relacionados
mostram uma ordem de grandeza de afinidade para a ligação com
proteína 2A da vesícula sináptica, que se correlaciona com a
potência da sua proteção anticonvulsivante, no modelo audiogênico
de epilepsia em camundongo. Este resultado sugere que a interação
entre o Levetiracetam (substância ativa) e a proteína 2A da
vesícula sináptica parece contribuir para o mecanismo de ação
antiepiléptica do fármaco. 

Efeitos farmacodinâmicos

Levetiracetam (substância ativa) induz proteção contra a crise
em um grande número de modelos animais de crises parciais e
primárias generalizadas sem apresentar um efeito pró-convulsivante.
O metabólito primário é inativo. No homem, uma atividade em ambas
as condições de epilepsia parcial e generalizada (descarga
epileptiforme/resposta fotoparoxística) confirmou o perfil
farmacológico pré-clínico de largo espectro. 

Propriedades farmacocinéticas

O Levetiracetam (substância ativa) é um composto altamente
solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com uma
baixa variabilidade intra e inter-individual. Não há alteração da
depuração após administração repetida. Não há evidência de qualquer
variabilidade relevante relacionada com o sexo, raça ou ritmo
circadiano. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários
saudáveis e em pacientes com epilepsia. 

Devido à sua absorção completa e linear, os níveis plasmáticos
podem ser deduzidos a partir da dose oral de Levetiracetam
(substância ativa) expressa em mg/kg de peso corporal. Deste modo,
não é necessária a monitorização dos níveis plasmáticos de
Levetiracetam (substância ativa). 

Foi demonstrada uma correlação significativa entre as
concentrações na saliva e no plasma, em adultos e crianças (a
relação entre concentrações na saliva/plasma variou de 1 a 1,7 para
a formulação dos comprimidos orais e 4 horas após administração
para a formulação da solução oral). 

Absorção

O Levetiracetam (substância ativa) é rapidamente absorvido após
administração por via oral. A biodisponibilidade oral absoluta é
próxima a 100%. 

Os picos das concentrações plasmáticas (Cmáx) são
atingidos 1,3 horas após a administração. O estado de
equilíbrio é atingido 2 dias após um esquema de administração de
duas vezes por dia. Os picos das concentrações (Cmáx)
são habitualmente de 31 e 43 µg/mL, após uma dose única
de 1000 mg e de uma dose repetida de 1000 mg duas vezes por
dia, respectivamente.

A extensão de absorção é independente da dose e não é alterada
pelos alimentos. 

Distribuição

Não existem dados disponíveis sobre a distribuição nos tecidos
em humanos. 

Nem o Levetiracetam (substância ativa), nem o metabólito
primário se ligam significativamente às proteínas plasmáticas
(lt;10%). 

O volume de distribuição do Levetiracetam (substância ativa) é
aproximadamente de 0,5 a 0,7 L/kg, um valor próximo do volume de
água corporal total.

Biotransformação

O Levetiracetam (substância ativa) não é extensivamente
metabolizado nos humanos. A principal via metabólica (24% da dose)
é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A produção do
metabólito primário, ucb L057, não é suportado pelas isoformas do
citocromo hepático P450. A hidrólise do grupo acetamida foi
determinável em um vasto número de tecidos incluindo as células
sanguíneas. O metabólito ucb L057 é farmacologicamente
inativo. 

Dois metabólitos menores também foram identificados. Um deles
foi obtido por hidroxilação do anel pirrolidona (1,6% da dose) e o
outro pela abertura do anel pirrolidona (0,9% da dose). Outros
componentes não identificados foram responsáveis por apenas 0,6% da
dose. 

Não foi evidenciada qualquer interconversão enantiomérica in
vivo
para o Levetiracetam (substância ativa) ou para o seu
metabólito primário.

O Levetiracetam (substância ativa) e seu metabólito primário tem
mostrado, in vitro, não inibir as isoformas principais do
citocromo hepático humano P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2D6, 2C19, 2D6,
2E1 e 1A2), a glucuronil transferase (UGT1A1 e UGT1A6) e as
atividades da epóxido-hidroxilase. Além disso, o Levetiracetam
(substância ativa) não afeta a glucuronidação in vitro do
ácido valpróico.

Em hepatócitos humanos em cultura, o Levetiracetam (substância
ativa) teve efeito mínimo ou ausência de efeito sobre a conjugação
do etinilestradiol ou CYP1A½. O Levetiracetam (substância ativa)
provocou indução moderada sobre CYP2B6 e CYP3A4 em altas
concentrações (680 µg/mL), porém, em concentrações aproximadas do
Cmáx seguindo-se duas doses diárias de 1500 mg, os
efeitos não foram considerados biologicamente relevantes. Deste
modo, a interação de Levetiracetam (substância ativa) com outras
substâncias, ou vice-versa, é pouco provável.

Eliminação

A meia-vida plasmática em adultos foi 7 ±1 hora e não se alterou
com a dose, a via de administração ou com a administração repetida.
A depuração corporal total média foi 0,96 mL/min/kg. 

A principal via de excreção é a via urinária, sendo responsável
por 95% da dose (aproximadamente 93% da dose foi excretada no
intervalo de 48 horas). A excreção via fecal foi responsável por
apenas 0,3% da dose. 

A excreção urinária cumulativa do Levetiracetam (substância
ativa) e do seu metabólito primário foi responsável por 66% e 24%
da dose, respectivamente durante as primeiras 48 horas. 

A depuração renal do Levetiracetam (substância ativa) e do ubc
L057 é de 0,6 e 4,2 mL/min/kg, respectivamente, indicando que o
Levetiracetam (substância ativa) é excretado por filtração
glomerular com subsequente reabsorção tubular e que o metabólito
primário é igualmente excretado por secreção tubular ativa, em
adição à filtração glomerular. A eliminação do Levetiracetam
(substância ativa) está correlacionada com a depuração da
creatinina. 

Idosos

Nos idosos, a meia-vida é aumentada em cerca de 40% (10 a 11
horas). Isto está relacionado com a diminuição da função renal
nestes indivíduos.

População pediátrica

Crianças (4 aos 12 anos) 

Após uma administração oral de dose única (20 mg/dia) a crianças
epiléticas, a meia-vida do Levetiracetam (substância ativa) foi de
6 horas. A depuração corporal aparente foi de 1,43
mL/min/kg. 

Após uma administração de doses orais repetidas (20 a 60 mg/dia)
a crianças epiléticas (4 a 12 anos), o Levetiracetam (substância
ativa) foi rapidamente absorvido. O pico da concentração plasmática
foi observado 0,5 a 1 hora após a administração.

Foram observados aumentos lineares e proporcionais à dose para o
pico da concentração plasmática e para a área sob a curva. A
meia-vida de eliminação foi de, aproximadamente, 5 horas. A
depuração corporal aparente foi de 1,1 mL/min/kg. 

Na análise farmacocinética populacional efetuada em pacientes
com idades entre 1 mês e 16 anos após administração oral, o peso
corporal teve uma correlação significativa com a depuração aparente
(a depuração aumentou com o aumento do peso corporal) e com o
volume de distribuição aparente. A idade também teve influência em
ambos os parâmetros. Este efeito foi mais pronunciado nas crianças
mais novas, diminuindo com o aumento da idade, até se tornar
negligenciável por volta dos 4 anos de idade. 

Nas análises farmacocinéticas populacionais verificou-se um
aumento de cerca de 20% na depuração aparente do Levetiracetam
(substância ativa) quando este foi coadministrado com fármaco
antiepiléptico (FAE) indutor enzimático. 

Comprometimento renal

A depuração corporal aparente de Levetiracetam (substância
ativa) e do seu metabólito primário está correlacionada com a
depuração da creatinina. Recomenda-se, além disso, o ajuste da dose
diária de manutenção de Levetiracetam (substância ativa), com base
na depuração de creatinina em pacientes com comprometimento renal
moderado e grave.

Nos indivíduos adultos em fase anúrica terminal, a meia-vida foi
aproximadamente 25 e 3,1 horas, durante períodos inter-diálise e
intra-diálise, respectivamente. 

A remoção fracional do Levetiracetam (substância ativa) foi de
51%, durante uma sessão comum de dialálise de 4 horas. 

Comprometimento hepático

Em indivíduos com comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) e
moderado (Child-Pugh B), a farmacocinética de Levetiracetam
(substância ativa) permaneceu inalterada.

Na maioria dos indivíduos com comprometimento hepático grave
(Child-Pugh C), a depuração corpórea total foi de 50% comparado a
pacientes normais, mas a diminuição da depuração renal foi
responsável pela maior parte da diminuição.

Etira, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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    Etira Bula

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