Erivedge Bula

Erivedge

Como o Erivedge funciona?


Erivedge liga-se a uma proteína denominada
Smoothened na membrana da célula, impedindo a transmissão
de um sinal, chamado sinal de Hedgehog, que é importante
no controle da multiplicação das células.

Contraindicação do Erivedge

Erivedge não deve ser utilizado por pacientes com
hipersensibilidade conhecida a vismodegibe ou a qualquer excipiente
contido na fórmula do medicamento.

Erivedge não deve ser utilizado por mulheres
grávidas.

Se você estiver amamentando, não poderá usar este medicamento.
Também não poderá amamentar por 24 meses depois de receber a última
dose de Erivedge. Este medicamento pode provocar graves defeitos no
desenvolvimento da criança.

O uso de Erivedge é contraindicado a mulheres com potencial
para engravidar que não cumprem o programa de prevenção de gravidez
de Erivedge.

O uso de Erivedge é contraindicado a homens que não cumprem
o programa de prevenção de gravidez de Erivedge.

Erivedge não deve ser coadministrado com erva-de-são-joão
(Hypericum perforatum).

Em estudo em animais e mulheres grávidas, o fármaco
provocou anomalias fetais, e houve clara evidência de risco para o
feto maior que qualquer benefício possível para a
paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
que estejam amamentando.

Como usar o Erivedge

A dose habitual de Erivedge é de 150 mg (uma cápsula) uma
vez por dia. Erivedge deve ser administrado por via oral, com ou
sem alimentos. Você deve ingerir as cápsulas inteiras. Não é
permitido triturar nem abrir as cápsulas em hipótese alguma.

Você poderá tomar Erivedge até que a sua doença progrida ou
até que você apresente um efeito colateral intolerável, a critério
do seu médico.

Não é necessário ajustar a dose se você já tem mais de 65 anos
de idade.

Se você tiver insuficiência dos rins ou do fígado, não é
necessário nenhum ajuste de dose. Pacientes com insuficiência dos
rins grave devem ser cuidadosamente monitorados para reações
adversas.

Ainda não há resultados conclusivos sobre a eficácia e a
segurança de Erivedge em crianças e adolescentes menores de 18
anos. Portanto, Erivedge não deve ser utilizado por pacientes
nessa faixa etária.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Erivdge?


Se você perder uma dose, por esquecimento ou por qualquer
intercorrência, não tente repor essa dose. Aguarde até o horário
previsto da dose seguinte e tome normalmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Erivedge

Aconselhamento a pacientes do sexo feminino

Se você é uma mulher com potencial para engravidar, você
deve entender que:

  • Erivedge pode expor o feto a risco teratogênico;
  • Você não deve utilizar Erivedge se estiver grávida ou
    planeja engravidar;
  • Você deve apresentar resultado negativo em um teste de gravidez
    realizado por um profissional de saúde nos 7 dias anteriores ao
    início do tratamento com Erivedge;
  • Você deve apresentar resultado negativo em um teste de gravidez
    mensal durante o tratamento, mesmo que se torne amenorreica (pare
    de menstruar);
  • Você não deverá engravidar enquanto estiver em tratamento com
    Erivedge e por 24 meses após a última dose;
  • Você deverá ser capaz de cumprir as medidas contraceptivas
    eficazes;
  • Você deverá usar duas formas de contracepção recomendadas,
    devendo estar em uso do método contraceptivo no momento do início
    do tratamento e durante o tratamento com Erivedge, a menos que se
    comprometa a não ter relação sexual (abstinência);
  • Você deverá informar seu médico, durante o tratamento com
    Erivedge ou até 24 meses após a última dose,
    se engravidar ou, por alguma razão, achar que pode estar
    grávida; não apresentar um período menstrual esperado; parar de
    realizar a contracepção, a não ser que se comprometa a não ter
    relação sexual (abstinência); precisar trocar de contraceptivo
    durante o tratamento;
  • Você não deverá amamentar durante o tratamento com Erivedge e
    por 24 meses após a última dose.

Aconselhamento a pacientes do sexo
masculino

Vismodegibe está presente no sêmen. Se você é do sexo
masculino, você deve entender que:

  • Erivedge expõe o feto a risco de defeitos graves ao nascimento
    se o paciente realizar atividade sexual sem proteção com uma mulher
    grávida;
  • Você deverá sempre utilizar a contracepção recomendada;
  • Você deverá informar seu médico caso sua parceira do sexo
    feminino engravide durante o tratamento com Erivedge ou por 3 meses
    após a última dose.

Contracepção

Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem
usar dois métodos para evitar a gravidez recomendados, devendo
estar em uso do método contraceptivo no momento do início do
tratamento, incluindo um método altamente efetivo e um método de
barreira durante o tratamento com Erivedge e por 24 meses após
a última dose.

Pacientes do sexo masculino devem sempre usar preservativo (com
espermicida, se disponível), mesmo após vasectomia, durante
relações sexuais com mulheres durante o tratamento com Erivedge e
por 3 meses após a última dose.

Os métodos altamente efetivos recomendados são injeção hormonal
de depósito, esterilização tubária, vasectomia e dispositivo
intrauterino (DIU). Os métodos de barreira recomendados são
qualquer preservativo masculino (com espermicida, se disponível) ou
diafragma (com espermicida, se disponível).

Doação de sangue

Enquanto você estiver recebendo Erivedge e por 24 meses depois
da última dose, você não poderá doar sangue nem derivados de sangue
(por exemplo, plaquetas).

Doação de sêmen

Homens não devem doar sêmen enquanto estiverem em tratamento com
Erivedge e por até 3 meses depois da última dose do
medicamento.

Excipientes

As cápsulas de Erivedge contêm lactose monoidratada.
Pacientes com problema hereditário raro de intolerância a
galactose, deficiência de LAPP lactase (deficiência na enzima que
digere a lactose) ou má absorção de glucose-galactose não devem
utilizar esse medicamento.

Insuficiência dos rins

Os resultados da análise farmacocinética na população não
demonstraram nenhum impacto da insuficiência leve a moderada dos
rins na farmacocinética de vismodegibe. Nenhum ajuste de dose é
requerido em pacientes com insuficiência dos rins.

Dados muito limitados estão disponíveis em pacientes com
insuficiência renal grave.

Insuficiência do fígado

Os resultados de estudos clínicos demonstraram que não há
impacto da insuficiência do fígado na farmacocinética de
vismodegibe. Nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com
insuficiência do fígado leve, moderada ou grave.

Até o momento, não existem informações de que o
vismodegibe possa provocar doping.

Precauções adicionais

Você não deve compartilhar seu medicamento com outra pessoa.
Quaisquer cápsulas não utilizadas ao final do tratamento devem ser
imediatamente descartadas em local adequado.

Interações Medicamentosas

O vismodegibe é eliminado do corpo por diversas vias, incluindo
metabolismo pelo fígado. No entanto, a sua concentração no sangue
não é alterada por medicamentos que inibem enzimas hepáticas, como
eritromicina (que é um antibiótico) ou fluconazol e itraconazol
(antimicóticos) nem pelos medicamentos que ativam essas enzimas,
como carbamazepina (usado no tratamento de convulsões), modafinila
(medicamento usado para alguns distúrbios do sono), fenobarbital
(usado no tratamento de convulsões).

Não são esperadas interações entre vismodegibe e medicamentos
que inibem uma proteína do corpo que transporta moléculas através
da membrana celular, como o itraconazol.

Não são esperadas interações entre vismodegibe e medicamentos
usados para alterar a acidez do estômago, como inibidores da bomba
de prótons, por exemplo, o rabeprazol.

O uso de rosiglitazona (um medicamento antidiabético) e dos
anticoncepcionais orais etinilestradiol e noretindrona não alteram
a exposição a Erivedge. Não é possível descartar que o tratamento
prolongado com Erivedge possa reduzir a eficácia de
anticoncepcionais hormonais orais.

Dados in vitro indicam que vismodegibe é um inibidor do
transportador BCRP (proteína de resistência de câncer de mama). No
entanto, as concentrações in vitro, nas quais a inibição
ocorreu, são maiores do que as concentrações de vismodegibe livre,
quando observado em pacientes.

Não é possível descartar que vismodegibe possa dar origem a um
aumento da exposição de medicamentos transportados por essa
proteína, como rosuvastatina, topotecana e sulfasalazina.

Administração concomitante deve ser realizada com cautela e um
ajuste de dose pode ser necessário, conforme avaliação médica.

Não é possível descartar que vismodegibe possa aumentar a
exposição a substratos de OATP1B1, um transportador de membrana que
media a captação hepática de algumas drogas, como bosentana
(medicamento para hipertensão arterial pulmonar), ezetimiba
(medicamento para tratar colesterol elevado), glibenclamida
(medicamento antidiabético), repaglinida (medicamento
antidiabético), valsartana (medicamento para tratamento de pressão
alta ou outras condições cardíacas) e estatinas (medicamento para
tratar colesterol elevado). É necessário ter cautela se vismodegibe
foi administrado com qualquer estatina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Erivedge

A segurança de Erivedge oi avaliada em mais de 2.300
pacientes e voluntários saudáveis em estudos clínicos. Os dados a
seguir são referentes apacientes com carcinoma basocelular avançado
tratados em estudos e que receberam pelo menos uma dose de Erivedge
maior ou igual a 150 mg (dose habitual de Erivedge).

As reações muito comuns, que ocorreram em 10% ou mais dos
pacientes que receberam Erivedge, estão resumidas na tabela a
seguir.

Tabela 1 – Reações adversas muito comuns e comuns em
pacientes tratados com Erivedge em estudos clínicos

Termo Preferido MedDRA

Pacientes CBCa (n = 138)

Qualquer grau* (%)

Frequência

Distúrbios gastrintestinais

Náuseas

48 (34,8%)

Muito comum

Diarreia

46 (33,3%)

Muito comum

Constipação

32 (23,2%)

Muito comum

Vômitos

23 (16,7%)

Muito comum

Dispepsia (má digestão)

15 (10,9%)

Muito comum

Dor abdominal

9 (6,5%)

Comum

Dor na parte superior do abdome

8 (5,8%)

Comum

Distúrbios gerais e condições do local de
administração

Fadiga

65 (47,1%)

Muito comum

Astenia (fraqueza)

12 (8,7%)

Comum

Exames complementares de diagnóstico

Redução de peso

69 (50,0%)

Muito comum

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Redução do apetite

41 (29,7%)

Muito comum

Desidratação

7 (5,1%)

Comum

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Espasmos musculares (contrações
fortes)

103 (74,6%)

Muito comum

Artralgia (dor nas articulações)

23 (16,7%)

Muito comum

Dor nas extremidades

14 (10,1%)

Muito comum

Dor musculoesquelética

5 (3,6%)

Comum

Dor nas costas

3 (9,4%)

Comum

Dor musculoesquelética no peito

11 (8,0%)

Comum

Mialgia (dor muscular)

10 (7,2%)

Comum

Dor na lateral do tronco

5 (3,6%)

Comum

Distúrbios do sistema nervoso

Disgeusia (alteração do paladar)

81 (58,7%)

Muito comum

Ageusia (perda do paladar)

15 (10,9%)

Muito comum

Hipogeusia (diminuição do paladar)

12 (8,7%)

Comum

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia (perda de pelos e
cabelos)

91 (65,9%)

Muito comum

Madarose (perda de cílios ou da
sobrancelha)

7 (5,1%)

Comum

Crescimento anormal de pelos

6 (4,3%)

Comum

Distúrbios reprodutivos e mamários

Amenorreia (ausência ou sensação
anormal da menstruação)

3 (30%)**

Muito comum

Exames complementares de diagnóstico

Aumento de enzimas hepáticas***

2 (1,4%)

Comum

MedDRA:

Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.

*NCI-CTCAE v3.0 (National Cancer Institute – Common
Terminology Criteria for Adverse Events
): critério comum de
terminologia para reações adversas.
**Dos 138 pacientes com CBC avançado, 10 eram mulheres com
possibilidade de engravidar. Dentre essas mulheres, observou-se
amenorreia em 3 pacientes (30%).
***O aumento de enzimas hepáticas inclui os seguintes termos
preferíveis para os eventos adversos relatados: aumento de enzimas
hepáticas, aumento de aspartato aminotransferase (AST),
anormalidade no teste de função hepática, aumento de fosfatase
alcalina no sangue, aumento de gama-glutamil transferase (GGT) e
aumento de bilirrubina no sangue.

Exames complementares de diagnóstico

Aumento de creatinofosfoquinase
sérica****

60 (4,9%)

Comum

****Baseado em um estudo de pós-aprovação com 1.215
pacientes.

Tabela 2 – Reações adversas de graus 3 e 4 em pacientes
tratados com Erivedge em estudos clínicos

Termo Preferido MedDRA

Pacientes CBCa (n = 138)

Grau 3* (%)

Grau 4* (%)

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia

3 (2,2%)

0

Dor abdominal

1 (0,7%)

0

Distúrbios gerais e condições do local de
administração

Fadiga

8 (5,8%)

1 (0,7%)

Astenia (fraqueza)

3 (2,2%)

0

Exames complementares de diagnóstico

Redução de peso

8 (5,8%)

Comum

Distúrbios gerais e condições do local de
administração

Fadiga

65 (47,1%)

Muito comum

Astenia (fraqueza)

12 (8,7%)

Comum

Exames complementares de diagnóstico

Redução de peso

14 (10,1%)

0

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Redução do apetite

3 (2,2%)

0

Desidratação

2 (1,4%)

0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Espasmos musculares (contrações
fortes)

7 (5,1%)

0

Artralgia (dor nas articulações)

1 (0,7%)

0

Dor nas extremidades

1 (0,7%) 0

Dor nas costas

2 (1,4%) 0

Mialgia (dor muscular)

1 (0,7%) 0

Distúrbios reprodutivos e mamários

Amenorreia (ausência ou sensação
anormal da menstruação)

2 (20%)** 0

*NCI-CTCAE v3.0.
**Dos 138 pacientes com CBC avançado, 10 eram mulheres com
possibilidade de engravidar. Dentre essas mulheres, observou-se
amenorreia grau 3 em 2 pacientes (20%).

Exames complementares de diagnóstico

Aumento de creatinofosfoquinase
sérica***

10 (0,8%)

4 (0,3%)

***Baseado em um estudo de pós-aprovação com 1.215
pacientes.

Em geral, o perfil de segurança entre pacientes com carcinoma
basocelular com metástases e localmente avançado foi
compatível.

Alterações laboratoriais

Durante o uso de Erivedge, as alterações laboratoriais Grau 3
não foram comuns e não houve nenhuma alteração Grau 4 (a mais
grave).

Alterações laboratoriais que mudaram do valor inicial
até o Grau 3 foram:

  • Redução do sódio (em 7 pacientes);
  • Redução do potássio (em 2 pacientes);
  • Aumento da ureia (em 3 pacientes).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas com a
exposição à droga após a comercialização de Erivedge

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido
Conjuntivo:

Fusão prematura das epífises.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Erivedge

Gravidez e lactação

Não existe nenhum estudo com gestantes que são tratadas com
Erivedge. No entanto, foi demonstrado que o vismodegibe é tóxico
para o embrião e provoca malformações em animais.

Um profissional de saúde deverá orientar os pacientes para que
eles entendam e reconheçam as condições sobre a prevenção de
gravidez durante o tratamento com Erivedge. Além disso, será
fornecido material educativo para reforçar os potenciais riscos
associados ao uso do medicamento.

Morte do embrião ou feto, ou defeitos graves ao
nascimento

Erivedge pode provocar a morte do embrião ou feto ou
defeitos importantes ao nascimento quando administrado a
gestantes.

Os inibidores da via Hedgehog, como é o caso de
Erivedge, são tóxicos para o embrião e produzem malformações em
várias espécies de animais.

Efeitos sobre o desenvolvimento após o
nascimento

A fusão prematura das epífises (responsável pelo crescimento
ósseo) foi relatada em pacientes expostos a Erivedge. Em alguns
casos, a fusão progrediu após a descontinuação do medicamento.

Foram observados efeitos adversos irreversíveis sobre ossos e
dentes de ratos tratados com vismodegibe.

Lactantes e amamentação

Não se sabe em que medida Erivedge passa para o leite
materno.

Como esse medicamento pode provocar defeitos sérios no
desenvolvimento da criança, você não deve amamentar se estiver
tomando Erivedge e por 24 meses após a última dose do
medicamento.

Fertilidade

Erivedge pode prejudicar a fertilidade (capacidade de
engravidar) de mulheres. Não se sabe se esse comprometimento é
reversível.

Algumas mulheres em idade fértil pararam de menstruar durante o
tratamento. Você deverá discutir com seu médico algumas formas para
preservar a fertilidade antes de iniciar o tratamento com
Erivedge.

Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Erivedge na
capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Uso pediátrico

Ainda não há resultados conclusivos sobre a eficácia e a
segurança de Erivedge em crianças e adolescentes menores de 18
anos com carcinoma basocelular avançado. Portanto,
Erivedge não deve ser utilizado por pacientes pediátricos por
causa das preocupações de segurança.

A fusão prematura das epífises foi relatada em pacientes
pediátricos expostos a Erivedge.

Uso em idosos

Não foi observada diferença na segurança e na eficácia de
Erivedge em pacientes idosos com mais de 65 anos com relação aos
pacientes mais jovens.

Composição do Erivedge

Apresentações

Cápsulas duras de 150 mg em caixa com 28 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula contém

150 mg de vismodegibe.

Excipientes:

Celulose microcristalina, lactose monoidratada, laurilsulfato de
sódio, povidona, amidoglicolato de sódio, talco, estearato de
magnésio.

Cápsula:

Óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, gelatina, tinta de
impressão.

Superdosagem do Erivedge

Erivedge deve ser utilizado somente na dosagem recomendada por
seu médico.

Erivedge já foi administrado em doses até 3,6 vezes superiores à
dose diária recomendada, de 150 mg. Não foram observados aumentos
do nível do medicamento no sangue nem aumento de toxicidade.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Erivedge

Drogas que Inibem ou Induzem Enzimas
Metabolizadoras

A eliminação do vismodegibe envolve múltiplas vias. O
vismodegibe é excretado predominantemente como fármaco inalterado.
Vários metabólitos menores são produzidos por múltiplas enzimas
CYP450.

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente
significativas entre vismodegibe e inibidores de CYP450. Resultados
do estudo clínico demonstraram que não há interação farmacocinética
clinicamente significativa entre vismodegibe e fluconazol (um
inibidor moderado de CYP2C9) ou itraconazol (um forte inibidor de
CYP3A4) em voluntários saudáveis.

Não está previsto que indutores de CYP3A4 alterem a exposição
sistêmica de vismodegibe porque concentrações plasmáticas similares
de vismodegibe em estado de equilíbrio foram observadas em
pacientes de estudos clínicos tratados concomitantemente com
indutores de CYP3A4 (carbamazepina, modafinila, fenobarbital) e os
tratados concomitantemente com inibidores de CYP3A4 (eritromicina,
fluconazol).

Drogas que Inibem Sistemas de Transporte de
Drogas

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente
significativas entre vismodegibe e inibidores de glicoproteína-P.
Resultados do estudo clínico demonstraram que não há interação
farmacocinética clinicamente significativa entre vismodegibe e
itraconazol (um forte inibidor de glicoproteína-P) em voluntários
saudáveis.

Drogas que afetam o pH gástrico

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente
significativas entre vismodegibe e agentes que aumentam o pH.
Resultados do estudo clínico demonstraram que não há interação
farmacocinética clinicamente significativa entre vismodegibe e
rabeprazol (um inibidor de bomba de prótons) em voluntários
saudáveis.

Efeitos do Vismodegibe sobre Outras Drogas

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente
significativas entre vismodegibe e substratos de CYP450. Resultados
do estudo de interação droga-droga conduzido em pacientes com
câncer demonstraram que não há interação farmacocinética
clinicamente significativa entre vismodegibe e rosiglitazona (um
substrato de CYP2C8). Dessa forma, a inibição das enzimas CYP por
vismodegibe pode ser excluída.

Resultados do estudo de interação droga-droga conduzido em
pacientes com câncer demonstraram que não há interação
farmacocinética clinicamente significativa entre vismodegibe e os
contraceptivos orais etinilestradiol e noretindrona. No entanto, o
estudo de interação teve apenas 7 dias de duração e não é possível
descartar que o tratamento prolongado vismodegibe seja um indutor
de enzimas que metabolizam contraceptivos esteroides. Esta indução
pode levar a uma diminuição na exposição sistêmica do contraceptivo
esteroide e, portanto, reduzir a eficácia contraceptiva.

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente
significativas entre vismodegibe e substratos de BCRP (proteína de
resistência de câncer de mama). Dados in vitro indicam que
vismodegibe é um inibidor do transportador BCRP. No entanto, as
concentrações in vitro, nas quais a inibição ocorreu, são
significativamente maiores do que as concentrações de vismodegibe
livre, quando observado em pacientes.

Dados de interação in vivo não estão disponíveis. Não é
possível desconsiderar que vismodegibe possa originar um aumento na
exposição de medicamentos transportados por essa proteína, como
rosuvastatina, topotecana e sulfasalazina. Administração
concomitante deve ser realizada com cautela e um ajuste de dose
pode ser necessário.

In vitro, vismodegibe é um inibidor de OATP1B1. Não é
possível descartar que vismodegibe possa aumentar a exposição a
substratos de OATP1B1, como bosentana, ezetimiba, glibenclamida,
repaglinida, valsartana e estatinas. É necessário ter cautela caso
vismodegibe seja administrado em combinação com qualquer
estatina.

Ação da Substância Erivedge

Resultados de Eficácia

O estudo pivotal, internacional, de braço único, multicêntrico,
aberto, com 2 coortes (SHH4476g) foi conduzido com 104 pacientes
com carcinoma basocelular avançado (CBCa), incluindo carcinoma
basocelular metastático (CBCm, n = 33) e carcinoma basocelular
localmente avançado (CBCla, n = 71). CBCm foi definido como
carcinoma basocelular que tivesse se disseminado além da pele para
outras partes do corpo, incluindo linfonodos, pulmões, ossos e/ou
órgãos internos. Pacientes com CBCla eram os que apresentavam
lesões cutâneas não adequadas para cirurgia (inoperáveis, com
doença com recorrências múltiplas para a qual a ressecção cirúrgica
curativa fosse considerada improvável ou para os quais a cirurgia
fosse resultar em deformidade substancial ou morbidade) e para os
quais a radioterapia não fosse bem sucedida ou fosse contraindicada
ou inapropriada.

Antes da inclusão no estudo, o diagnóstico de CBC foi confirmado
por histologia. Pacientes com Síndrome de Gorlin, que apresentavam
pelo menos uma lesão CBC avançada e atenderam aos critérios de
inclusão, foram elegíveis para participar do estudo. Os pacientes
foram tratados com uma dose diária deste medicamento 150 mg
administrada por via oral.

A mediana de idade da população avaliada para eficácia foi de 62
anos para todos os pacientes, sendo que 45% deles tinham mais do
que 65 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (61%) e
caucasiana (100%); 32% dos pacientes apresentavam doença
metastática (CBCm) e 68%, doença localmente avançada (CBCla). Para
a coorte metastática, praticamente todos os pacientes haviam
recebido terapias anteriores (97%), incluindo cirurgia (97%),
radioterapia (58%) e terapias sistêmicas (30%). Para a coorte
localmente avançada, praticamente todos os pacientes haviam sido
submetidos a terapias prévias (94%), incluindo cirurgia (89%),
radioterapia (27%) e terapias sistêmicas/tópicas (11%). A duração
mediana de tratamento para todos os pacientes foi de 12,9 meses
(intervalo de 0,7 a 47,8).

O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO),
avaliada por um comitê independente de revisão (CIR). Os resultados
da análise primária (9 meses após o recrutamento do último
paciente) e do acompanhamento por mais 12 meses estão resumidos na
Tabela 1.

A avaliação do investigador para a TRO foi o desfecho
secundário. Os resultados da análise primária (9 meses após o
recrutamento do último paciente) e do acompanhamento por mais 30
meses estão resumidos na Tabela 2.

A resposta objetiva foi definida como resposta completa ou
parcial, determinada em duas avaliações consecutivas, separadas por
um intervalo de pelo menos 4 semanas. Na coorte CBCm, a resposta
tumoral foi avaliada de acordo com os Critérios de Avaliação de
Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.0. Na coorte CBCla,
a resposta tumoral foi avaliada com base em avaliação visual do
tumor externo e ulceração, imagem tumoral (se pertinente) e biópsia
do tumor.

Um paciente era considerado respondedor se pelo menos um dos
seguintes critérios fosse atendido e o paciente não houvesse
apresentado progressão: (1) ≥ 30% redução em tamanho da lesão [soma
dos maiores diâmetros (SMD)], em relação ao valor inicial, em
lesões alvo, por radiografia; (2) ≥ 30% redução em SMD em relação
ao valor inicial em dimensão visível externamente de lesões alvo;
(3) Resolução completa de ulceração em todas as lesões alvo.

Os desfechos secundários adicionais incluem a duração de
resposta (DR), sobrevida livre de progressão (SLP), resposta
histopatológica e sobrevida global (SG). Os resultados estão nas
Tabelas 1 e 2.

Tabela 1 – Resumo de eficácia avaliada pelo CIR:
Pacientes passíveis de avaliação para eficácia*,†

Tabela 2 – Resumo de eficácia avaliada pelo
investigador: Pacientes passíveis de avaliação para
eficácia*,†

NA: não se aplica.
NE: não estimável.
*População passível de avaliação para eficácia é definida como
todos os pacientes incluídos que receberam qualquer quantidade da
droga em estudo e para os quais a interpretação do patologista
independente sobre tecido de arquivo ou biópsia do período inicial
foi compatível com CBC.
† Dados não passíveis de avaliação/em branco incluíram 1 paciente
CBCm e 4 CBCla.
‡ Progressão na coorte CBCla é definida como atingir qualquer um
dos critérios a seguir: (1) ≥ 20% aumento na soma dos maiores
diâmetros (SMD) em relação ao nadir em lesões alvo (por radiografia
ou por dimensão externamente visível), (2) Nova ulceração de lesões
alvo persistindo sem evidência de cicatrização durante pelo menos 2
semanas; (3) Novas lesões por radiografia ou exame físico; (4)
Progressão de lesões não alvo por RECIST.
†† Baseado na análise primária conduzida 9 meses após o
recrutamento do último paciente.

Os gráficos das Figuras 1 e 2 representam a avaliação do CIR
para o acompanhamento de 12 meses através da demonstração de
redução máxima no tamanho das lesões alvo para cada paciente. A
maioria dos pacientes nas duas coortes apresentou redução de volume
tumoral.

Nota:

O tamanho do tumor é baseado na soma dos maiores diâmetros das
lesões alvo. DP = doença progressiva, DE = doença estável, RP =
resposta parcial. Três pacientes apresentaram uma melhor alteração
percentual em tamanho tumoral de 0; estes são representados por
barras positivas mínimas na figura. Quatro pacientes foram
excluídos da figura: 3 três pacientes com doença estável foram
avaliados apenas por lesões não-alvo e 1 paciente não foi passível
de avaliação.

Nota: O tamanho do tumor é baseado na soma dos maiores diâmetros
das lesões alvo. DP = doença progressiva, DE = doença estável, R =
resposta, * = resolução completa de ulcerações. A avaliação de
resposta foi baseada em um desfecho composto, definido conforme
mencionado acima. Quatro pacientes não apresentavam medidas de
lesão e não foram incluídos na figura.

No momento da análise primária, para CBCm, a maioria das
respostas avaliadas pelo CIR (6 de 10 responsivos) ocorreu na
semana 8 e respostas adicionais foram observadas em avaliações
posteriores.
Para CBCla, a maioria das respostas avaliadas pelo CIR (14 de 27
responsivos) ocorreu na semana 8 e respostas adicionais foram
observadas em avaliações posteriores. 54% dos pacientes CBCla (n =
63) apresentavam resposta histopatológica sem nenhuma evidência de
CBC em 24 semanas.

Um estudo clínico fase II (MO25616), pós-aprovação, aberto, não
comparativo e multicêntrico, foi conduzido com 1232 pacientes com
carcinoma basocelular avançado (CBCa), incluindo pacientes
passíveis de avaliação para eficácia e segurança com CBCla (n =
1119) ou CBCm (n = 96). CBCla foi definido como lesões cutâneas não
adequadas para cirurgia (inoperáveis ou para os quais a cirurgia
fosse resultar em deformidade substancial) e para os quais a
radioterapia não fosse bem sucedida ou fosse contraindicada. CBCm
foi definido como metástase distante, histologicamente confirmada.
Antes da inclusão no estudo, o diagnóstico de CBC foi confirmado
por histologia. Os pacientes foram tratados com uma dose diária
deste medicamento 150mg, administrada por via oral.

A idade mediana da população avaliada foi de 72 anos para todos
os pacientes. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (57%),
8% apresentavam CBCm e 92% apresentavam CBCla. Para a coorte
metastática, a maioria dos pacientes havia sido submetida a
terapias prévias, incluindo cirurgia (91%), radioterapia (62%) e
terapias sistêmicas (16%). Para a coorte localmente avançada, a
maioria dos pacientes havia sido submetida a terapias prévias,
incluindo cirurgia (85%), radioterapia (28%) e terapias sistêmicas
(7%). A duração mediana de tratamento para todos os pacientes foi
de 8.6 meses (intervalo de 0 a 44,1).

Entre os pacientes da população passível de avaliação para
eficácia apresentando a doença mensurável e histologicamente
confirmada, 68,5% e 36,9% responderam ao tratamento nas coortes
CBCla e CBCm, respectivamente. Dos pacientes que apresentaram
resposta confirmada (parcial ou completa), a mediana de Duração de
Resposta foi de 23,0 meses (IC 95%: 20,4, 26,7) para a coorte
CBCla e 13,9 meses (IC 95%: 9,2, NE ) para a coorte CBCm. Foi
atingida resposta completa em 4,8% dos pacientes na coorte CBCm e
33,4% na coorte CBCla.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Este medicamento é um inibidor de baixo peso molecular da via
Hedgehog, disponível por via oral. A sinalização da via Hedgehog
através da proteina transmembrana Smoothened (SMO) leva à ativação
e localização nuclear de fatores de transcrição do oncogene
associado ao glioma (GLI) e indução de genes alvo de Hedgehog.
Muitos desses genes estão envolvidos na proliferação, sobrevivência
e diferenciação. Este medicamento se liga e inibe a proteina SMO,
impedindo a transdução do sinal Hedgehog.

Eletrofisiologia cardíaca

Não houve qualquer efeito deste medicamento duplo-cego,
controlado com placebo e controle ativo, em grupos paralelos, sobre
QTc, indivíduos saudáveis receberam este medicamento 150 mg a cada
24 horas durante 7 dias, placebo e uma dose oral única de
moxifloxacino. Da mesma forma, este medicamento não apresentou
qualquer efeito relevante sobre outros parâmetros
eletrocardiográficos (frequência cardíaca, intervalo PR, duração de
QRS, morfologia de onda T ou onda U).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Este medicamento é um composto altamente permeável com baixa
hidrossolubilidade (Classe BCS 2). A biodisponibilidade absoluta de
dose única do vismodegibe é de 31,8%. A absorção é saturável, o que
fica evidenciado pela ausência de aumento proporcional à dose na
exposição após dose única de 270 mg e 540 mg de vismodegibe. Sob
condições clínicamente relevantes (estado de equilíbrio dinâmico),
a farmacocinética de vismodegibe não é afetada por alimentos.
Portanto, vismodegibe pode ser administrado independentemente do
horário das refeições.

Distribuição

O volume de distribuição do vismodegibe é baixo, variando de
16,4 a 26,6 L. A ligação in vitro de vismodegibe a
proteínas plasmáticas humanas é alta (97%) em concentrações
clinicamente relevantes. Vismodegibe se liga à albumina sérica
humana e também à alfa-1-glicoproteína ácida (AGPA). A ligação
in vitro à AGPA é saturável em concentrações clinicamente
relevantes. A ligação ex vivo a proteínas plasmáticas em pacientes
humanos é gt; 99%. As concentrações de vismodegibe são fortemente
correlacionadas com os níveis AGPA, mostrando flutuações paralelas
de AGPA e de droga total ao longo do tempo e níveis constantemente
baixos de fármaco não ligado.

Metabolismo

Vismodegibe é lentamente eliminado por uma combinação de
metabolismo e excreção do fármaco original. Vismodegibe é
predominante no plasma, com concentrações representando mais de 98%
do total de componentes circulantes relacionados à droga. Vias
metabólicas de vismodegibe em humanos incluem oxidação,
glicuronidação e uma clivagem de anel piridina incomum. Os dois
metabólitos oxidativos mais abundantes recuperados nas fezes são
produzidos in vitro por CYP2C9 e CYP3A4/5 recombinantes.
CYP2C9 aparentemente contribui em parte para o metabolismo in
vivo
de vismodegibe.

Eliminação

Após uma única dose por via oral, vismodegibe apresenta um
perfil farmacocinético exclusivo, com níveis plasmáticos
sustentados e meia-vida terminal estimada de 12 dias.

Após administração continua uma vez por dia, a farmacocinética
de vismodegibe parece ser não-linear devido à saturação da ligação
à proteína. Considerando a meia-vida da dose única, as
concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio dinâmico nos
pacientes são atingidas mais rapidamente do que o esperado
(tipicamente dentro de aproximadamente 7 dias de administração
diária contínua) com acúmulo menor do que o esperado. A meia-vida
aparente de vismodegibe em estado de equilíbrio é estimada em 4
dias com administração diária contínua.

Após administração oral da droga marcada radioativamente,
vismodegibe é absorvido e lentamente eliminado por uma combinação
de metabolismo e excreção do fármaco original, a maior parte do
qual é recuperado nas fezes (82% da dose administrada), com 4,4% da
dose administrada recuperada na urina. O vismodegibe e os produtos
metabólicos associados são eliminados principalmente pela via
hepática.

Farmacocinética em Populações Especiais

Pacientes pediátricos

Não existem dados em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Os dados em pacientes idosos são limitados. Em estudos clínicos
com carcinoma basocelular avançado, aproximadamente 40% dos
pacientes eram idosos (≥ 65 anos). A análise da farmacocinética
populacional sugere que a idade não teve impacto clinicamente
significativo sobre a concentração de vismodegibe em estado de
equilíbrio dinâmico.

Gênero

Com base na análise farmacocinética populacional de dados
combinados de 121 homens e 104 mulheres, o gênero não aparenta
afetar a farmacocinética de vismodegibe.

Raça

Há dados limitados em pacientes não caucasianos. Uma vez que o
número de indivíduos que não eram caucasianos correspondia a
somente ˂ 3% da população total (6 negros e 219 caucasianos), a
raça não foi avaliada como uma covariável na análise
farmacocinética populacional.

Insuficiência renal

A excreção renal de vismodegibe administrado por via oral é
baixa (lt; 5%). Portanto, é improvável que a insuficiência renal
leve a moderada tenha efeito clinicamente significativo na
farmacocinética de vismodegibe. Dados muito limitados estão
disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave. Baseado na
análise farmacocinética populacional de pacientes com insuficiência
renal leve (índice de depuração da creatinina corrigido de 50 a 80
mL/min, n = 58), moderada ( índice de depuração da creatinina
corrigido de 30 a 50 mL/min, n = 16) e grave ( índice de depuração
da creatinina corrigido lt; 30 mL/min, n = 1), a função renal
comprometida não teve efeito clinicamente significativo na
farmacocinética de vismodegibe.

Insuficiência hepática

As principais vias de eliminação de vismodegibe envolvem o
metabolismo hepático e a secreção biliar/intestinal. No estudo
clínico de indivíduos com insuficiência hepática (grau de
insuficiência baseado nos níveis de AST e bilirrubinas totais (BT)
dos indivíduos), os resultados demonstraram que nos pacientes com
insuficiência hepática leve (critérios do NCI-ODWG [National Cancer
Institute – organ dysfunction working group] para insuficiência
hepática, n = 8), moderada (critérios do NCI-ODWG para
insuficiência hepática, n = 6) e grave (critérios do NCI-ODWG para
insuficiência hepática, n = 3), a farmacocinética de vismodegibe
foi comparável à dos pacientes com função hepática normal (n =
9).

Critérios do NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ
Dysfunction Working Group) para insuficiência hepática: leve (BT ≤
LSN (limite superior normal) e AST gt; LSN ou LSN lt; BT ≤ 1,5 x
LSN e qualquer AST); moderada (1,5 x LSN lt; BT lt; 3 x LSN e
qualquer AST); grave (3 x LSN lt; BT lt; 10 x LSN e qualquer
AST).

Segurança Pré-Clínica

Toxicidade por repetição de dose

Em geral, a tolerabilidade a este medicamento manifestações não
específicas de toxicidade, incluindo diminuição de ganho de peso
corporal e consumo de alimentos. Achados adicionais em exposições
clinicamente relevantes incluem alterações fecais, espasmos ou
tremores na musculatura esquelética, alopecia, inchaço,
hiperqueratose folicular, inflamação nas almofadas das patas e
aumento de colesterol LHL e HDL. Diminuição de hematócrito ou
contagem de plaquetas foi observada em alguns cães com exposição
clinicamente relevante. No entanto, não há evidências de efeito
primário sobre a medula óssea em animais afetados.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade foram realizados utilizando
camundongos e ratos. O potencial carcinogênico foi identificado
apenas em ratos, limitando-se a tumores benignos do folículo
piloso, incluindo pilomatricomas e queratoacantoma,
respectivamente, ≥ 0,1 vezes e ≥ 0,6 vezes a ASC0-24h da dose
humana recomendada. Nenhum tumor maligno foi identificado em
nenhuma das espécies testadas. Tumores benignos do folículo piloso
não foram descritos em estudos clínicos com este medicamento. A
relevância deste achado para pacientes é incerta.

Mutagenicidade

Este medicamento não se demonstrou genotóxico após uma série de
ensaios in vitro (teste de mutação Ames em Salmonella e
Escherichia coli e ensaio de aberrações cromossômicas em
linfócitos do sangue periférico humano) na presença ou ausência de
sistemas de ativação metabólica.

Este medicamento não se demonstrou genotóxico em um ensaio
in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato, quando
testado em dose única de até 2000 mg/kg (12000 mg/m2,
aproximadamente 120 vezes a dose recomendada para o ser humano com
base na área de superfície corpórea).

Comprometimento da fertilidade

Em um estudo de fertilidade dedicado de 26 semanas com
vismodegibe em ratos, não foram observados efeitos em órgãos
reprodutivos de machos ou desfechos de fertilidade em 100 mg/kg/dia
no final da fase de dosagem ou recuperação (correspondente a 1,3
vezes a ASC0-24h do estado de equilíbrio na dose recomendada a
humanos). Além disso, não foram observados efeitos nos órgãos
reprodutivos de machos nos estudos gerais de toxicidade de até 26
semanas com vismodegibe em ratos e cães sexualmente maduros. O
aumento do número de células germinativas em degeneração e
hipospermia em cães sexualmente imaturos em ≥ 50 mg/kg/dia, nos
estudos gerais de toxicidade de 4 semanas, foram de relação
indeterminada com o vismodegibe.

Em um estudo de fertilidade dedicado de 26 semanas com
vismodegibe em ratas, foram observados efeitos relacionados a
vismodegibe em órgãos reprodutivos femininos em 100 mg/kg/dia
imediatamente após a descontinuação do tratamento, incluindo a
diminuição de implantes, aumento da perda percentual de
pré-implantes e diminuição do número de ratas prenhes com embriões
viáveis. Achados similares não foram observados após um período de
recuperação de 16 semanas. Nenhuma alteração histopatológica
correlativa foi observada. A exposição em ratas fêmeas em 100 mg/kg
corresponde a 1,2 vezes a ASC0-24h do estado de equilíbrio na dose
recomendada a humanos. Além disso, foi observada diminuição do
número de corpos lúteos em 100 mg/kg/dia no estudo geral de
toxicidade de 26 semanas com vismodegibe e o efeito não foi
revertido ao final do período de recuperação de 8 semanas.

Teratogenicidade

Em um estudo de desenvolvimento embrio-fetal em que ratas
prenhes receberam vismodegibe diariamente durante a organogênese,
vismodegibe atravessou a placenta e foi altamente tóxico para o
feto. Malformações, incluindo anomalias crânio-faciais, períneo
aberto e dedos fundidos e/ou ausentes foram observados nos fetos de
matrizes que receberam 10 mg/kg/dia (correspondendo à exposição
ASC0-24h de 20% da estimada para a dose humana
recomendada). A incidência em fetos de retardos ou variações e a
ossificação incompleta ou não ossificação do esterno, centro de
vértebras cervicais ou falanges proximais e garras também foi
aumentada com a dose de 10 mg/kg/dia. Vismodegibe foi letal para o
embrião em doses ≥ 60 mg/kg/dia (correspondente a uma exposição
ASC0-24h 2,8 vezes maior do que a da dose humana recomendada).

Efeitos no desenvolvimento pós-natal

Não foram realizados estudos dedicados para avaliar o potencial
de vismodegibe afetar o desenvolvimento pós-natal. No entanto,
efeitos irreversíveis observados em estudos de toxicidade com
vismodegibe indicam um risco ao desenvolvimento pós-natal.

Achados em estudos de toxicidade com vismodegibe indicaram um
risco de efeitos adversos durante o desenvolvimento pós-natal. A
administração de vismodegibe em ratos resultou em alterações
irreversíveis no crescimento dos dentes (degeneração/necrose de
odontoblastos, formação de cistos cheios de líquido na polpa
dentária, ossificação do canal da raiz e hemorragia) e fechamento
da placa de crescimento epifisária.

Outros

Efeitos neurológicos caracterizados como abalos ou tremores de
membros ou do corpo foram observados com alta frequência em estudos
de toxicidade em ratos com vismodegibe. Essas observações se
resolveram completamente com a descontinuação da administração e
não foram associadas com achados microscópicos. Não foi determinado
se esses efeitos foram mediados central ou perifericamente; no
entanto, em um estudo de auto-radiografia de corpo total em ratos,
a penetração de vismodegibe nos tecidos do sistema nervoso central
foi baixa. Não foram observados sinais clínicos correspondentes em
cães.

Cuidados de Armazenamento do Erivedge

Erivedge em cápsulas duras deve ser conservado em
temperatura ambiente entre 15 e 30ºC.

Mantenha o frasco bem fechado para proteger o medicamento da
umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de
validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado.

Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se
disponível.

Características físicas

Erivedge é apresentado em cápsulas gelatinosas duras de
150mg, com um corpo róseo opaco com a inscrição “150 mg” impressa
em preto e uma tampa cinzenta opaca com a inscrição “VISMO”
impressa em preto, contendo 150 mg de vismodegibe.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Erivedge

Reg. MS-1.0100.0664

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ no 6942

Fabricado por:

Patheon Inc.
Mississauga, Canadá

Embalado por:

F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Kaiseraugst, Suíça

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020
CEP 22775-109
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações

0800 7720 289

Erivedge, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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