Endocris Bula

Endocris

Como o Endocris funciona?

Endocris evita a coagulação do sangue no circuito de
hemodiálise. A duração de uso pode variar de um indivíduo para
outro conforme a prescrição do médico.

Contraindicação do Endocris

Este medicamento não deve ser utilizado nos seguintes
casos

  • Hipersensbilidade (alergia) à enoxaparina, heparina ou outras
    heparinas de baixo peso molecular;
  • Problemas graves de coagulação;
  • História de trombocitopenia no passado (queda acentuada na
    contagem de plaquetas) com enoxaparina ou qualquer outra
    heparina;
  • Úlcera gastrintestinal ativa ou lesão orgânica com provável
    sangramento;
  • Infecção aguda do endocárdio (inflamação da membrana que
    reveste o coração internamente), exceto quando afeta
    uma válvula mecânica de reposição;
  • Acidente vascular cerebral hemorrágico.

Este medicamento é geralmente desaconselhável no caso de grave
prejuízo da função renal, exceto em sua indicação para prevenção de
trombos no circuito dialítico; pressão alta descontrolada; em
combinação com outros medicamentos.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de enoxaparina sódica injetável em
pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Este medicamento é contraindicado para uso por
crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Como usar o Endocris

Risco de uso por via de administração não
recomendada

Não injetar Endocris por via intramuscular. O procedimento
de injeção de enoxaparina deve ser rigorosamente observado. Não há
estudos dos efeitos de enoxaparina sódica administrada por vias
diferentes das recomendadas. Portanto, por segurança e para
eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela
via intravenosa, conforme recomendação médica.

A enoxaparina deve ser injetada pela via
intravenosa durante hemodiálise. 1 mg (0,01 mL) de enoxaparina
sódica corresponde a aproximadamente 100 UI anti-Xa.

Prevenção de trombo no circuito extracopóreo durante a
hemodiálise

A dose recomendada é 1 mg/kg. A enoxaparina deve ser introduzida
na linha lateral do circuito do dialisador no início da sessão de
diálise o efeito desta dose é usualmente suficiente para uma sessão
de 4 horas: no caso de serem encontrados anéis de fibrina, uma dose
adicional de 0,5 a 1 mg/kg pode ser administrada. Em pacientes sob
alto risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg
quando o acesso vascular for duplo ou 0,75 mg/kg quando o acesso
vascular for simples.

Idosos

Não é necessário realizar ajuste posológico em idosos, a menos
que a função dos rins esteja prejudicada.

Crianças

A segurança e eficácia da enoxaparina sódica em crianças ainda
não foram estabelecidas.

Insuficiência hepática

Devido à ausência de estudos clínicos, recomenda-se cautela em
pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não é recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal moderada e leve. Todos os pacientes devem ser observados
cuidadosamente quanto a sinais e sintomas de sangramento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Endocris?

Tome a dose esquecida assim que se lembrar. Se for próximo ao
horário da próxima dose, espere até a próxima tomada e pule a dose
esquecida. Nao tome doses extras para suprir a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Endocris

Risco de uso por via de administração não
recomendada

Endocris não deve ser injetado por via intramuscular. O
procedimento de injeção de enoxaparina deve ser rigorosamente
observado. Não há estudos dos efeitos de enoxaparina sódica
administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e
para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente
pela via intravenosa, conforme recomendação médica.

Testes laboratoriais

Para as doses requeridas, a enoxaparina não aumenta tempo de
sangramento. Para as doses preventivas, enoxaparina não causa
notável modificação do APTT (Tempo de Tromboplastina Parcial
Ativada). A enoxaparina também não influencia a agregação de
plaquetas nem a ligação do fibrinogênio às plaquetas.

Quando administrado em doses recomendadas para profilaxia,
testes de rotina de coagulação como Tempo de Protrombina e Tempo de
Tromboplastina Parcial Ativada são relativamente medidas
insensitivas da atividade da enoxaparina sódica e, assim, inviáveis
para monitoramento. Anti-Fator Xa pode ser utilizado para monitorar
o efeito anticoagulante da enoxaparina sódica em pacientes com
falência renal significante. Se durante a terapia com Endocris
ocorrer parâmetros de coagulação anormais ou sangramento, níveis de
anti-Fator Xa podem ser usados para monitorar os efeitos
anticoagulantes da enoxaparina sódica.

Monitorização da contagem plaquetária

O monitoramento do nível de contagem de plaquetas é necessário
independentemente da indicação terapêutica e da dose administrada e
é recomendado realizar teste de sangue oculto nas fezes durante o
tratamento com enoxaparina. Recomendase que a contagem de plaquetas
seja medida antes do início do tratamento e consequentemente
regularmente durante o tratamento. Se uma significativa diminuição
da contagem de plaquetas é observada (30 a 50% da contagem
inicial), o tratamento deve ser descontinuado.

Intercambialidade das heparinas de baixo peso molecular
(HBPM)

Heparinas de baixo peso molecular não devem ser intercambiadas
uma vez que elas diferem no peso molecular, atividade anti-Xa
específica e dosagem. Atenção cuidadosa e obediência ao modo
específico de uso de cada produto são absolutamente essenciais.

Aumento do risco de hemorragia

Assim como com outros anticoagulantes, casos raros de hemorragia
epidural ou intratecal e hematoma subsequentes resultando em
paralisia permanente ou de longa duração foram relatados com a
administração de enoxaparina concomitante com anestesia
intratecal/epidural. O risco destes raros eventos pode ser
aumentado com o uso pós-operatório prolongado de cateter epidural,
uso concomitante de alguns fármacos que afetam a homeostase como
AINEs, com punção epidural ou intratecal traumática ou repetida, ou
em pacientes com história de cirurgia ou deformidade espinhal.
Monitorização neurológica rigorosa é necessária nestas
circunstâncias.

Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso
concomitante de enoxaparina sódica e anestesia/analgesia epidural
ou intratecal, deve-se considerar o perfil farmacocinético da
enoxaparina sódica. Na necessidade de uso de cateteres, sua
introdução ou remoção deve ser postergada para 10 12 horas após a
administração de enoxaparina sódica na profilaxia da trombose
venosa profunda. Em pacientes recebendo doses maiores
(terapêuticas) de enoxaparina sódica (1 mg/kg duas vezes ao dia ou
1,5 mg/kg uma vez ao dia), a introdução ou remoção do cateter
deverá ocorrer 24 horas após a administração. A dose subsequente de
enoxaparina sódica deve ser administrada no mínimo 2 horas após a
remoção do cateter.

O médico deve decidir sobre a administração de anticoagulantes
durante o uso de anestesia epidural/intratecal. Deve-se
ter extrema cautela e monitorização frequente para detectar
qualquer sinal ou sintoma de lesão neurológica, tais como, dor na
região lombar, deficiências sensoriais e motoras (entorpecimento ou
fraqueza dos membros inferiores), alterações intestinais e/ou
urinárias. Os pacientes devem informar imediatamente seu médico
caso apresentem qualquer sintoma ou sinal descrito acima. Em caso
de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma intra-espinhal, devem
ser efetuados o diagnóstico e tratamento, incluindo descompressão
da medula espinhal, com urgência.

Restrições a grupos de risco

Enoxaparina deve ser usada com precaução nos casos
de

  • História de úlcera péptica ou qualquer lesão orgânica com
    provável sangramento;
  • Acidente vascular cerebral hemorrágico;
  • Acidente vascular cerebral isquêmico recente;
  • Pressão alta grave e descontrolada;
  • Diátese hemorrágica;
  • Hemorragia;
  • Disfunção renal;
  • Retinopatia diabética: de curta duração após neurocirurgia ou
    cirurgia oftálmica;
  • Após neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recente;
  • Nos casos de anestesia intratecal/epidural;
  • Uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia
    (conjunto de mecanismos que o organismo emprega para coibir a
    hemorragia);
  • Alterações na coagulação do sangue.

Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem
apresentar maior risco para tromboembolismo.

Limites de Peso Corpóreo

Um aumento na exposição à enoxaparina sódica em doses
profiláticas (não ajustadas ao peso) tem sido observado em mulheres
e homens de peso baixo, que pode resultar em maior risco de
hemorragia. Portanto, é aconselhável realizar monitorização clínica
individualizada nestes pacientes, para ajuste da dose, se
necessário. Monitorização cuidadosa se aplica, também, a pacientes
com mais de 100 kg de peso corpóreo.

Trombocitopenia induzida pela heparina

Enoxaparina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com
história de trombocitopenia induzida por heparina, com ou sem
trombose. O risco de trombocitopenia induzida por heparina pode
persistir por vários anos. Em caso de suspeita de trombocitopenia
induzida por heparina a decisão do uso de enoxaparina sódica deve
ser tomada somente por um especialista.

Procedimentos de revascularização coronária
percutânea

Para minimizar o risco de sangramento seguido de instrumentação
vascular durante o tratamento de angina instável, infarto do
miocárdio não relacionado à onda Q, e infarto por elevação aguda do
segmento-ST, siga precisamente os intervalos recomendados entre as
doses de Endocris. É importante atingir hemostasia no sítio de
punção após intervenção coronária percutânea.

Interações medicamentosas

Não são recomendadas combinações com substâncias que aumentam o
risco de hemorragias tais como: ácido acetilsalicílico (e
derivados) para doses analgésicas e antipiréticas, fármacos
anti-inflamatórios nãoesteroidais (AINEs), ticlopidina, dextrana 40
(uso parenteral) e clopidogrel.

Combinações a serem usadas com precaução

Anticoagulantes orais, fármacos trombolíticos, ácido
acetilsalicílico em dose antiagregante plaquetária (no tratamento
de angina instável e infarto do miocárdio), glicocorticoides
sistêmicos. 

Em caso de indicação do uso de qualquer uma destas associações,
deve-se utilizar enoxaparina sódica sob monitorização clínica e
laboratorial apropriadas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Endocris

Reações muito comuns (gt;1/10)

Anemia, hemorragia.

Reações comuns (gt;1/100 e lt;1/10)

Edema, edema periférico, equimoses no local de aplicação,
hemorragia no local de aplicação, dor no local de aplicação,
diarreia, náuseas, hemorragia, hemorragia maior, trombocitopenia,
aumento das provas de função hepática, confusão, hematúria,
febre.

Reações incomuns (gt;1/1.000 e lt;1/100)

Fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, hemorragia
intracraniana, pneumonia.

Reações raras (gt;1/10.000 e lt;1.000)

Vasculite cutânea localizada.

Reações com frequência desconhecida

Alopecia, reação no local de aplicação – nódulos, inflamação e
secreção, necrose cutânea, hiperpotassemia, anemia hemorrágica,
eosinofilia, hematoma, trombocitose, lesão hepática, reação
anafilactoide – reação alérgica sistêmica, prurido, urticária,
incluindo choque anafilático, reação de hipersensibilidade –
prurido, urticária, reações anafilactoides incluindo choque,
osteoporose, paraplegia.

Não hesite em perguntar ao seu médico para aconselhar-se ou
relatar qualquer efeito adverso não mencionado nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Endocris

Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

A utilização de enoxaparina sódica não afeta a habilidade de
dirigir ou operar máquinas.

Pacientes idosos

Pacientes idosos podem apresentar eliminação reduzida da
enoxaparina. Em função disso, para esta subpopulação recomenda-se
ajustar a dose através do monitoramento da atividade anti Xa.

Crianças

A segurança e eficácia da enoxaparina sódica em crianças ainda
não foram estabelecidas.

Gravidez

Como não foram realizados estudos adequados e bem controlados em
gestantes, deve-se utilizar enoxaparina sódica durante a gravidez
somente se o médico considerar como estritamente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Mulheres grávidas com válvulas cardíacas mecânicas
prostéticas

O uso de enoxaparina sódica para tromboprofilaxia em mulheres
grávidas com válvulas cardíacas mecânicas prostéticas não tem sido
adequadamente estudado. Em um estudo clínico com mulheres grávidas
com válvulas cardíacas mecânicas prostéticas que receberam
enoxaparina (1 mg/kg duas vezes ao dia) para reduzir o risco de
tromboembolismo, 2 de 8 mulheres desenvolveram coágulos resultando
em bloqueio da válvula e morte materna e fetal. Ainda que a relação
causal não tenha sido estabelecida, essas mortes devem ter ocorrido
devido à falha terapêutica ou anticoagulação inadequada.

Nenhuma paciente no grupo heparina/varfarina (0 de 4 mulheres)
morreu. Têm sido reportados isoladamente casos póscomercialização
de trombose em válvulas de mulheres grávidas com válvulas cardíacas
mecânicas prostéticas que receberam enoxaparina para
tromboprofilaxia. Mulheres com válvulas cardíacas mecânicas
prostéticas devem estar em risco elevado para tromboembolismo
durante a gravidez, e, quando grávidas, têm um índice elevado de
perda fetal por parto de natimorto, aborto espontâneo e parto
prematuro. Além disso, o frequente monitoramento de níveis de
anti-fator Xa e ajuste da dose podem ser necessários.

Lactação

Não se sabe se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no
leite humano. A absorção oral da enoxaparina sódica é improvável.
Porém, como precaução, não se deve amamentar durante o uso com
Endocris.

Composição do Endocris

Cada seringa pré-enchida contém:

Superdosagem do Endocris

A superdose acidental pode levar a complicações hemorrágicas.
Caso ocorra, a neutralização pode ser obtida pela injeção
intravenosa de sulfato de protamina (solução 1%). A dose de
protamina deve ser igual à de enoxaparina: 1 mg de protamina
administrado para neutralizar o efeito anticoagulante de 1 mg de
enoxaparina, se enoxaparina foi administrada nas últimas 8 horas.
Uma infusão de 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina deve ser
administrada se enoxaparina foi administrada mais de 8 horas antes
da administração de protamina, ou se foi determinado que a segunda
dose de protamina é necessária.

A segunda infusão de 0,5 mg de sulfato de protamina por 1 mg de
enoxaparina deve ser administrada se o tempo de tromboplastina
parcial ativada (aPTT) medido de 2 a 4 horas após a primeira
infusão permanecer prolongado. A ocorrência de superdose ou
intoxicação acidental deve ser prontamente notificada.

Em caso de superdose ou intoxicação acidental você deve
notificar para um médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Endocris

Medicamento – Medicamento

Recomenda-se a interrupção do uso de medicamentos que afetam a
hemostasia antes do início do tratamento com Enoxaparina
sódica (substância ativa), a menos que seu uso seja estritamente
indicado.

Tais medicamentos incluem:

  • Salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros AINEs,
    incluindo o cetorolaco.
  • Dextrana 40, ticlopidina e clopidogrel.
  • Glicocorticoides sistêmicos.
  • Agentes trombolíticos e anticoagulantes.
  • Outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de
    glicoproteína IIb/IIIa.

Em caso de indicação do uso de qualquer uma destas associações,
deve-se utilizar Enoxaparina sódica (substância ativa) sob
cuidadoso monitoramento clínico e laboratorial quando
apropriado.

Medicamento – Exame laboratorial

Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso,
Enoxaparina sódica (substância ativa) não influencia
significativamente o tempo de sangramento e os testes de coagulação
sanguínea global, nem afeta a agregação plaquetária ou
a ligação do fibrinogênio às plaquetas.

Pode ocorrer aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada
(TTPa) e do tempo de coagulação ativada (TCA) com a administração
de doses mais altas. Aumentos no TTPa e TCA não estão linearmente
correlacionados ao aumento da atividade antitrombótica de
Enoxaparina sódica (substância ativa), sendo, portanto, inadequados
e inseguros para monitoramento da atividade de Enoxaparina
sódica (substância ativa).

Ação da Substância Endocris

Resultados de Eficácia


Cirurgia abdominal

Em um estudo duplo-cego em pacientes submetidos à cirurgia
eletiva de tumores gastrointestinais, urológicos, ou do trato
ginecológico, um total de 1116 pacientes foram incluídos e 1115
receberam profilaxia de TEV.

Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC, uma vez ao dia,
começando 2h antes da cirurgia e continuado por um período de no
máximo 12 dias após a cirurgia, teve sua eficácia comparada a da
heparina não fracionada (HNF) 5000 U SC a cada 8h na redução do
risco de trombose venosa profunda (TVP). Os dados de eficácia são
apresentados abaixo [ver tabela 1] (Bergqvist et al,
1997).

Tabela 1 – Eficácia de Enoxaparina sódica na
profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

Indicação

Regime

Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC cada 24h
n (%)

Heparina 5000 U SC cada 8h n (%)

Todos os pacientes
submetidos à cirurgia abdominal que receberam profilaxia
555 (100) 560 (100)
TEV total1
(%)
56 (10,1) (95% IC2: 8 a
13)
63 (11,3) (95% IC: 9 a
14)
Somente TVP (%) 54 (9,7) (95% IC: 7 a
12)
61 (10,9) (95% IC: 8 a
13)

1 TEV: tromboembolismo venoso incluíram TVP, EP
e óbitos considerados de causa tromboembólica.
2 IC: Intervalo de Confiança.

Em outro estudo duplo-cego, Enoxaparina sódica (substância
ativa) 40 mg SC uma vez ao dia foi comparado com HNF 5000 U SC a
cada 8h, em pacientes submetidos à cirurgia colorretal (um terço
deles com câncer).

Um total de 1347 pacientes foi incluído no estudo e todos
receberam tratamento. A profilaxia foi iniciada aproximadamente 2h
antes da cirurgia e continuada por aproximadamente 7 a 10 dias
após a cirurgia. Os dados de eficácia são apresentados abaixo [ver
tabela 2] (MacLeod RS et al, 2001).

Tabela 2 – Eficácia de Enoxaparina sódica na
profilaxia de TVP após cirurgia de câncer colorretal

Indicação

Regime

Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC cada 24h
n (%)

Heparina 5000 U SC cada 8h n (%)

Todos os pacientes
submetidos à cirurgia abdominal que receberam profilaxia
555 (100) 674 (100)
TEV total1
(%)
48 (7,1) (95% IC2: 5 a
9)
45 (6,7) (95% IC: 5 a
9)
Somente TVP (%) 47 (7,0) (95% IC: 5 a
9)
44 (6,5) (95% IC: 5 a
8)

1 TEV: tromboembolismo venoso incluíram TVP, EP e
óbitos considerados de causa tromboembólica.
2 IC: Intervalo de Confiança.

Artroplastia de quadril

Em um estudo duplo-cego, randomizado, Enoxaparina sódica
(substância ativa) 40 mg SC uma vez ao dia foi comparado com HNF
5000 U SC a cada 8h, após artroplastia total de quadril. A
profilaxia foi iniciada 12h antes da cirurgia, no caso da
enoxaparina, e 2h antes da cirurgia, no caso da heparina. Um total
de 237 pacientes foram randomizados no estudo e receberam
profilaxia. Os resultados de eficácia são mostrados na tabela
abaixo [ver tabela 3] (Planes et al 1988).

Tabela 3 – Eficácia de Enoxaparina sódica na
profilaxia de TVP após artroplastia total de
quadril 

Indicação

Regime

Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC cada
24h

Heparina 5000 U SC cada 8h

TVP total 12,5%1 25%
TVP proximal (%) 7,5%2 18,5%

1 Valor de p versus heparina: 0,03; redução
de risco relativo de 50%.
2 Valor de p versus heparina: 0,014; redução de
risco relativo de 59%.

Um estudo duplo-cego, multicêntrico, comparou três regimes de
dose de Enoxaparina sódica (substância ativa) em pacientes
submetidos à artroplastia de quadril. Um total de 572 pacientes
foram randomizados e 568 receberam a profilaxia proposta.

Profilaxia com Enoxaparina sódica (substância ativa) foi
iniciada 2 dias após a cirurgia e continuou por 7 a 11 dias após a
cirurgia. Os dados de eficácia são fornecidos abaixo [ver tabela 4]
(Spiro et al, 1994).

Tabela 4 – Eficácia de Enoxaparina sódica na
profilaxia de TVP após cirurgia de artroplastia de
quadril

1 Valor de p versus Enoxaparina sódica
(substância ativa) 10 mg cada 24h: 0,0008.
2 Valor de p versus Enoxaparina sódica
(substância ativa) 10 mg cada 24h: 0,0168.

Não houve diferença significativa entre os regimes de 30 mg cada
12h e 40 mg cada 24h.

Em um estudo de profilaxia estendida para pacientes submetidos à
artroplastia de quadril, os pacientes receberam durante a
internação, Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC iniciado
12h antes da cirurgia para prevenir TVP pósoperatória.

Ao final do período perioperatório, todos os pacientes foram
submetidos à venografia bilateral.

Seguindo um desenho duplo-cego, todos os pacientes sem evidência
de doença tromboembólica foram randomizados para um regime pós-alta
de Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg (n = 90) por via SC,
uma vez ao dia ou de placebo (n = 89) por 3 semanas. Nessa
população de pacientes, a incidência de TVP durante a fase de
profilaxia estendida foi significativamente mais baixa no
grupo que recebeu Enoxaparina sódica (substância ativa) comparado
ao placebo. Os dados de eficácia são apresentados na tabela abaixo
[ver tabela 5] (Planes et al 1996).

Tabela 5 – Eficácia de Enoxaparina sódica na
profilaxia estendida de TVP após artroplastia de
quadril

Indicação (Pós-alta)

Regime pós-alta

Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC cada 24h
n (%)

Placebo SC cada 24h n (%)

Todos os pacientes com
profilaxia estendida
90 (100) 89 (100)
TVP total (%) 6
(7)(95% IC2: 3 a 14)
18 (20) (95% IC: 12 a
30)
TVP proximal (%) 5
(6)3 (95% IC: 2 a 13)
7 (8) (95% IC: 3 a
16)

1 Valor de p versus placebo: 0,008.
2 IC: Intervalo de confiança.
3 Valor de p versus placebo: 0,537.

Em um segundo estudo, pacientes submetidos à artroplastia de
quadril receberam durante a hospitalização Enoxaparina sódica
(substância ativa) 40 mg SC, iniciado 12h antes da cirurgia. Todos
os pacientes foram examinados em busca de sinais e sintomas de
doença tromboembólica. Pacientes sem qualquer sinal de TEV foram
randomizados para um regime pós-alta com Enoxaparina sódica
(substância ativa) 40 mg SC uma vez ao dia (n = 131) ou placebo (n
= 131) por 3 semanas. Um total de 262 pacientes foram randomizados
nessa fase duplo-cega. De modo semelhante ao primeiro estudo,
a incidência de TVP durante a profilaxia estendida foi
significativamente menor com Enoxaparina sódica (substância ativa)
quando comparado ao placebo, com diferença estatisticamente
significativa tanto na incidência TVP total (Enoxaparina sódica
(substância ativa) [16%] versus placebo 45 [34%]; p =
0,001) quanto na de TVP proximal (Enoxaparina sódica (substância
ativa) 8 [6%] versus placebo 28 [21%]; p = lt;0,001)
(Bergqvist et al, 1996).

Artroplastia de joelho

Um total de 132 pacientes foram randomizados no estudo e 131
receberam profilaxia. Após hemostasia, profilaxia foi iniciada 12 a
24h após a cirurgia e continuada por até 15 dias. A incidência de
TVP total e proximal após cirurgia foi significativamente mais
baixa no grupo que recebeu Enoxaparina sódica (substância ativa)
comparado ao placebo. Os dados de eficácia são mostrados
abaixo [ver tabela 6] (Leclerc et al, 1992).

Tabela 6 – Eficácia de Enoxaparina sódica na
profilaxia de trombose venosa profunda após artroplastia total
de joelho

 

Indicação

Regime

Enoxaparina sódica (substância ativa) 30 mg cada 12h
SC  n (%)

Placebo  q12h SC  n (%)

Todos os pacientes
submetidos a artroplastia de joelho
47 (100) 52 (100)
TVP Total (%) 5
(11)(95% IC2: 1 a 21)
32 (62) (95% IC: 47 a
76)
TVP proximal (%) 0
(0)(95% LC superior4: 5)
7 (13) (95% IC: 3 a
24)

1 Valor de p versus
placebo: 0,0001.
2 IC: Intervalo de Confiança.
3 Valor de p versus placebo: 0,013.
4 LC: Limite de Confiança.

Ainda em artroplastia eletiva de joelho, outro estudo clínico
aberto, de grupos paralelos, randomizado, comparou Enoxaparina
sódica (substância ativa) 30 mg SC a cada 12h com heparina 5000 U
SC a cada 8h. Um total de 453 pacientes foram randomizados e todos
receberam profilaxia conforme o grupo designado. A profilaxia
iniciou-se após a cirurgia e continuou até 14 dias. A incidência de
trombose venosa profunda foi significativamente menor com
Enoxaparina sódica (substância ativa), comparada com heparina
(Cowell et al, 1995).

Profilaxia de tromboembolismo em pacientes clínicos com
mobilidade reduzida durante doença aguda

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos,
Enoxaparina sódica (substância ativa) 20 mg ou 40 mg SC uma vez ao
dia foi comparado com placebo na profilaxia de TVP em pacientes
clínicos com mobilidade restrita durante uma doença aguda (definida
como distância percorrida lt;10 metros em tempo ≤ 3 dias).

Esse estudo incluiu pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA
Classe funcional III ou IV); insuficiência respiratória aguda ou
insuficiência respiratória crônica complicada (sem necessidade de
suporte ventilatório): infecção aguda (exceto choque séptico)
ou doença reumatológica aguda. Um total de 1102 pacientes foi
incluído no estudo, e 1073 pacientes receberam profilaxia. A
terapia foi continuada por até 14 dias (media de duração de 7
dias). Quando administrado numa dose de 40 mg SC 1x/dia,
Enoxaparina sódica (substância ativa) reduziu significativamente a
incidência de TVP comparado ao placebo. Dados de eficácia são
mostrados abaixo [ver tabela 7] (Samama et al, 1999).

Tabela 7 – Eficácia do Enoxaparina sódica em
pacientes clínicos com mobilidade reduzida durante doença
aguda

1 Falha terapêutica durante os dias 1 e 14.
2 TEV: Eventos tromboembólicos, os quais incluem TVP, EP
e óbito considerado de origem embólica.
3 IC: Intervalo de Confiança

O tratamento profilático com Enoxaparina sódica (substância
ativa) 40 mg SC ao dia reduziu em 63% o risco de TEV. Em
aproximadamente 3 meses após a inclusão, a incidência de
tromboembolismo permaneceu significativamente mais baixa no grupo
que recebeu Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg
versus o grupo placebo.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) com ou sem
embolia pulmonar (EP)

Em um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, 900 pacientes
com TVP aguda de membro inferior associada ou não à embolia
pulmonar foram randomizados para tratamento hospitalar com
Enoxaparina sódica (substância ativa) 1,5 mg/kg SC 1x/dia,
Enoxaparina sódica (substância ativa) 1 mg/kg SC cada 12h ou
heparina em bolus (5000 UI) seguido de infusão contínua
(administrada até atingir um TTPa de 55 a 85 segundos). Todos os
pacientes receberam tratamento. Todos os pacientes também receberam
varfarina sódica (dose ajustada de acordo com o TP para atingir um
RNI (relação normatizada internacional) entre 2 e 3), a partir
de 72h do início da terapia com Enoxaparina sódica (substância
ativa) ou HNF. Enoxaparina sódica (substância ativa) ou HNF foram
administrados por no mínimo 5 dias e até que o RNI desejado fosse
atingido.

Ambos os regimes de Enoxaparina sódica (substância ativa) foram
equivalentes à terapia com HNF em reduzir o risco de TEV
recorrente. Os dados de eficácia são mostrados abaixo [ver tabela
8] (Merli et al, 2001).

Tabela 8 – Eficácia de Enoxaparina sódica no
tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolia
pulmonar

Indicação

Regime1

Enoxaparina sódica (substância ativa) 1,5 mg/kg SC
1x/dia n (%)

Enoxaparina sódica (substância ativa) 1 mg/kg SC
cada 12h n (%)

Heparina Terapia IV ajustada por TTPa n (%)

Todos os pacientes com TVP tratados
(com ou sem EP)

298 (100) 312 (100)

290 (100)

TEV Total2 (%)

13
(4,4)3
9 (2,9)3

12 (4,1)

Somente TVP (%)

11 (3,7) 7 (2,2)

8 (2,8)

TVP Proximal (%)

9 (3,0) 6 (1,9)

7 (2,4)

EP (%)

2 (0,7) 2 (0,6)

4 (1,4)

1 Todos os pacientes também foram tratados com
varfarina sódica a partir de 72h do início do tratamento com
Enoxaparina sódica (substância ativa) ou heparina padrão.
2 TEV: evento tromboembólico (trombose venosa
profunda [TVP] e/ou embolia pulmonar [EP]).

Os intervalos de confiança de 95% para a diferença de tratamento
no TEV total foram: Enoxaparina sódica (substância ativa) 1x/dia
versus heparina (-3,0 a 3,5).

Enoxaparina sódica (substância ativa) cada 12h versus
heparina (-4,2 a 1,7).

Hemodiálise

Em um estudo, pacientes com insuficiência renal terminal (n=36)
fazendo hemodiálise 3 vezes por semana, receberam Enoxaparina
sódica (substância ativa) ou HNF e depois foram trocados para o
outro tratamento, a cada 12 semanas.

Enoxaparina 1 mg/kg foi administrada na forma de bolus
dentro da linha arterial antes da diálise. Doses subsequentes de
enoxaparina eram reduzidas para 0,2 mg/kg caso ocorresse
sangramento. HNF 50 UI/kg foi administrada na forma de
bolus dentro da linha arterial, seguida por uma dose de
manutenção de 1000 UI/hora.

As linhas e filtros de diálise ficaram significativamente mais
limpas (sem coágulos) com Enoxaparina sódica (substância ativa) em
comparação com HNF (plt;0,001) (Saltissi et al, 1999).

Tratamento de angina instável e infarto do miocárdio
(IM) sem elevação do segmento ST (Cohen et
al
, 1997)

Em um grande estudo multicêntrico, 3171 pacientes incluídos na
fase aguda de angina instável ou IM sem elevação do segmento ST
foram randomizados para receber, em associação com ácido
acetilsalicílico (100 a 325 mg, uma vez ao dia), 1 mg/kg de
Enoxaparina sódica (substância ativa) em injeção subcutânea a cada
12 horas, ou HNF por administração IV, ajustada com base no tempo
de tromboplastina parcial ativada (TTPa). Os pacientes
foram tratados em ambiente hospitalar por um período mínimo de
2 e máximo de 8 dias, até estabilização clínica, procedimentos de
revascularização ou alta hospitalar. Os pacientes foram
acompanhados por 30 dias. A Enoxaparina sódica (substância
ativa), em comparação à HNF, diminuiu significativamente a
incidência de angina recorrente, IM e óbito, com redução do risco
relativo de 16,2% no 14º dia, sustentado durante o período de 30
dias. Além disto, um número menor de pacientes do grupo
tratado com Enoxaparina sódica (substância ativa) foi submetido à
revascularização por angioplastia coronariana transluminal
percutânea (ACTP) ou por enxerto de ponte arterial coronariana
(15,8% de redução do risco relativo no 30º dia).

Tratamento do IM com elevação do segmento ST (Antman
et al, 2006)

Em um grande estudo multicêntrico, 20479 pacientes
diagnosticados com IM com elevação do segmento ST, elegíveis
para receber terapia fibrinolítica, foram randomizados para
receber:

Enoxaparina sódica (substância ativa) em bolus IV único
de 30 mg acompanhado de 1 mg/kg por via SC, seguido de doses SC de
1 mg/kg a cada 12 horas; HNF por administração IV, ajustada com
base no tempo de TTPa por 48 horas. Todos os pacientes também foram
tratados com ácido acetilsalicílico por um período mínimo de 30
dias.

A estratégia posológica de enoxaparina foi ajustada para
pacientes acometidos por insuficiência renal severa e para
pacientes idosos com idade maior ou igual a 75 anos. As
injeções SC de enoxaparina foram administradas por um período
máximo de 8 dias ou até que o paciente recebesse alta do hospital
(considerando o que ocorresse primeiro).

Em um subgrupo deste mesmo estudo, 4716 pacientes foram
submetidos à intervenção coronariana percutânea (ICP) recebendo
suporte antitrombótico com fármaco do estudo de modo cego.
Portanto, para pacientes que utilizaram a enoxaparina, a ICP
foi realizada com enoxaparina (sem troca) utilizando-se o regime
estabelecido em estudos prévios, ou seja, caso a última dose
SC tenha sido administrada há menos de 8 horas antes de o balão ser
inflado, não se administra dose adicional e caso a última dose
subcutânea tenha sido administrada há mais de 8 horas antes de o
balão ser inflado, administra-se uma dose adicional de 0,3 mg/kg
através de bolus intravenoso.

A Enoxaparina sódica (substância ativa) quando comparada com a
HNF reduziu significativamente a incidência do
desfecho primário, uma combinação de morte por qualquer causa
ou reinfarto do miocárdio nos primeiros 30 dias após
a randomização [9,9% no grupo tratado com enoxaparina,
comparado a 12,0% no grupo tratado com heparina nãofracionada] com
uma redução relativa do risco igual a 17% (Plt;0,001).

Os benefícios do tratamento com enoxaparina, evidenciados por
uma série de resultados de eficácia, surgiram em 48 horas, tempo no
qual houve uma redução de 35% do risco relativo de reinfarto do
miocárdio, quando comparado com o tratamento com HNF
(Plt;0,001).

O efeito benéfico da enoxaparina no desfecho primário foi
consistente entre os subgrupos principais do estudo, incluindo
idade, sexo, local do infarto, histórico de diabetes, histórico de
infarto do miocárdio anterior, tipo do fibrinolítico
administrado e tempo para tratamento com o fármaco em estudo.

Houve um benefício significativo do tratamento com enoxaparina,
quando comparado com o tratamento com HNF, em pacientes submetidos
à ICP dentro de 30 dias após a randomização (23% de redução do
risco relativo) ou em pacientes tratados com terapia medicamentosa
(15% de redução do risco relativo, P = 0,27
para interação).

A incidência do desfecho composto de morte, reinfarto do
miocárdio ou hemorragia intracraniana (uma medida do benefício
clínico líquido), considerando-se os 30 primeiros dias, foi
significativamente menor (plt;0,0001) no grupo tratado com
enoxaparina (10,1%) quando comparado com o grupo tratado com HNF
(12,2%), representando uma redução de 17% do risco relativo em
favor do tratamento com Enoxaparina sódica (substância ativa).

O efeito benéfico da enoxaparina no desfecho primário, observado
durante os primeiros 30 dias, foi mantido por um período de
acompanhamento de 12 meses.

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

O princípio ativo de Enoxaparina sódica (substância ativa) é a
Enoxaparina sódica (substância ativa). Trata-se de uma heparina de
baixo peso molecular com peso médio de 4.500 dáltons. A
Enoxaparina sódica (substância ativa) é um sal de sódio.

A distribuição do peso molecular é:

lt; 2000 dáltons ≤ 20%
2000 a 8000 dáltons ≥ 68%
gt; 8000 dáltons ≤ 18%

A Enoxaparina sódica (substância ativa) é obtida pela
despolimerização alcalina do éster benzil heparina derivado da
mucosa intestinal suína. Sua estrutura é caracterizada por um grupo
ácido 2-O-sulfo-4 enepiranosurônico no final não redutor da cadeia
e um 2-N, 6-O-dissulfo-D-glicosamina no final redutor da cadeia.
Aproximadamente 20% (variando entre 15% e 25%) da estrutura da
enoxaparina contêm um derivado 1,6 anidro no final redutor
da cadeia polissacarídica.

Em um sistema purificado in vitro, a Enoxaparina sódica
(substância ativa) apresenta alta atividade anti-Xa
(aproximadamente 100 UI/mg) e baixa atividade anti-IIa ou
antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg).

Estas atividades anticoagulantes são mediadas por antitrombina
III (ATIII) resultando em atividade antitrombótica em humanos.

Além da sua atividade anti-Xa/IIa, as propriedades
antitrombótica e anti-inflamatória da enoxaparina foram
identificadas em indivíduos saudáveis e em pacientes, bem como em
modelos não clínicos.

Estes incluem inibição ATIII-dependente de outros fatores de
coagulação, como fator VIIa, indução da liberação do inibidor da
Via do Fator Tecidual endógeno, assim como uma liberação reduzida
de fator de von Willebrand do endotélio vascular para a
circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir
para o efeito antitrombótico global da enoxaparina.

Propriedades farmacocinéticas

Características gerais

Os parâmetros farmacocinéticos da Enoxaparina sódica (substância
ativa) foram estudados principalmente com relação ao tempo da
atividade plasmática anti-Xa e também com relação à atividade
anti-IIa, nos intervalos de dose recomendados após administrações
subcutâneas únicas e repetidas e após administração intravenosa
única.

A determinação quantitativa das atividades farmacocinéticas
anti-Xa e anti-IIa foi realizada por métodos amidolíticos
validados com substratos específicos e com a enoxaparina padrão
calibrada contra o padrão internacional para heparinas de baixo
peso molecular (NIBSC).

Biodisponibilidade e absorção

A biodisponibilidade absoluta da Enoxaparina sódica (substância
ativa) após administração subcutânea, baseada na atividade anti-Xa,
é próxima de 100%. Os volumes de injeção e concentração de doses no
intervalo de 100–200 mg/mL não afetam os parâmetros
farmacocinéticos em voluntários saudáveis.

A máxima atividade anti-Xa plasmática média é observada 3 a 5
horas após administração subcutânea alcançando, aproximadamente,
0,2; 0,4; 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/mL após administração subcutânea de
doses únicas de 20 mg, 40 mg, 1 mg e 1,5 mg/kg,
respectivamente.

Um bolus intravenoso de 30 mg seguido imediatamente por
uma dose subcutânea de 1 mg/kg a cada 12 horas forneceu um pico
inicial de níveis de fator anti-Xa igual a 1,16 UI/mL (n = 16) e
uma exposição média correspondente a 88% dos níveis do estado de
equilíbrio. O estado de equilíbrio é alcançado no segundo dia de
tratamento.

A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear nos
intervalos de dose recomendados. A variabilidade intra
e interpacientes é baixa. Após repetidas administrações
subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia, e de 1,5 mg/kg uma vez ao
dia, em voluntários saudáveis, o estado de equilíbrio é alcançado
no 2° dia, com uma taxa de exposição média aproximadamente 15%
maior do que após a administração de dose única.

O nível de atividade da enoxaparina no estado de equilíbrio é
bem previsível pela farmacocinética de dose única.
Após administrações subcutâneas repetidas de 1 mg/kg, num
regime de 2 vezes ao dia, o estado de equilíbrio é alcançado
entre o 3° e o 4° dia, com uma exposição média aproximadamente 65%
maior do que após administração de dose única, e as concentrações
máxima e mínima médias de aproximadamente 1,2 e 0,52 UI/mL,
respectivamente. Baseada na farmacocinética da Enoxaparina sódica
(substância ativa), esta diferença no estado de equilíbrio é
esperada e está dentro do intervalo terapêutico.

A atividade plasmática anti-IIa após a administração subcutânea
é aproximadamente 10 vezes menor do que a atividade anti-Xa. A
máxima atividade anti-IIa média é observada aproximadamente 3-4
horas após administração subcutânea e alcança 0,13 UI/mL e
0,19 UI/mL após administração repetida de 1 mg/kg, duas vezes ao
dia e de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia, respectivamente.

Distribuição

O volume de distribuição da atividade anti-Xa da Enoxaparina
sódica (substância ativa) é de aproximadamente 5 L e é próximo
do volume sanguíneo.

Metabolismo

A enoxaparina é metabolizada principalmente no fígado por
dessulfatação e/ou despolimerização formando moléculas de peso
menor, que apresentam potência biológica muito reduzida.

Eliminação

A Enoxaparina sódica (substância ativa) é um fármaco de baixa
depuração, com média de clearance plasmático anti-Xa de 0,74 L/h
após infusão intravenosa de 1,5 mg/kg em 6 horas.

A eliminação parece ser monofásica, com meia-vida de
aproximadamente 4 horas após uma dose subcutânea única, e até
aproximadamente 7 horas após doses repetidas.

O clearance renal dos fragmentos ativos representa
aproximadamente 10% da dose administrada e a excreção renal total
dos fragmentos ativos e não-ativos é de 40% da dose.

Características em Populações Especiais

Idosos

Com base nos resultados da análise farmacocinética populacional,
o perfil cinético da Enoxaparina sódica (substância ativa) não
é diferente em voluntários idosos comparados a voluntários jovens
quando a função renal é normal.

Entretanto, como é conhecido que a função renal diminui com o
aumento da idade, pacientes idosos podem apresentar retardo na
eliminação da Enoxaparina sódica (substância ativa).

Insuficiência renal

Observou-se uma relação linear entre o clearance plasmático de
anti-Xa e o clearance de creatinina no estado de equilíbrio, o que
indica um decréscimo do clearance da Enoxaparina sódica (substância
ativa) em pacientes com função renal reduzida. A exposição
anti-Xa representada pela AUC (área sob a curva), no estado de
equilíbrio, é levemente aumentada na insuficiência renal leve
(clearance decreatinina 50 – 80 mL/min) e moderada (clearance de
creatinina 30 – 50 mL/min) após repetidas doses subcutâneas de 40
mg, uma vez ao dia.

Em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de
creatinina lt; 30 mL/min), a AUC no estado de equilíbrio é
significativamente aumentada em média em 65% após repetidas doses
únicas diárias subcutâneas de 40 mg.

Peso

Após repetidas doses subcutâneas de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia, a
AUC média de atividade anti-Xa é levemente maior no estado de
equilíbrio em voluntários saudáveis obesos (IMC 30 – 48
kg/m2) em comparação aos voluntários controle
não-obesos, embora a atividade máxima observada não tenha
aumentado. Há menor clearance ajustado ao peso em voluntários
obesos tratados com doses subcutâneas.

Quando se administram doses não ajustadas ao peso, a exposição
da atividade anti-Xa é 52% maior em mulheres de peso baixo (lt; 45
kg) e 27% maior em homens de peso baixo (lt; 57 kg), após uma dose
subcutânea única de 40 mg, quando comparada aos voluntários
controle com peso normal.

Hemodiálise

Em um único estudo, a taxa de eliminação apresentou-se
semelhante, porém a AUC foi duas vezes maior que na população
controle, após uma dose intravenosa única de 0,25 ou 0,50
mg/kg.

Interações farmacocinéticas

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a
enoxaparina e trombolíticos quando
administrados concomitantemente.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Não foram realizados estudos de longa duração em animais para
avaliar o potencial carcinogênico da enoxaparina.

A enoxaparina não se mostrou mutagênica em testes in
vitro
, incluindo o teste Ames, o teste de mutação de células
de linfoma em camundongos, o teste de aberração cromossômica
linfocítica em humanos e os testes in vivo de aberração
cromossômica na medula óssea de ratos.

Demonstrou-se que a enoxaparina não tem nenhum efeito na
fertilidade ou no desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas
em doses subcutâneas de até 20 mg/kg/dia. Estudos teratológicos
foram conduzidos em ratas e coelhas prenhes em doses subcutâneas de
enoxaparina de até 30 mg/kg/dia. Não houve nenhuma evidência
de efeitos teratogênicos ou fetotoxicidade devido à
enoxaparina.

Além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não houve
evidência de efeitos adversos em doses de 15 mg/kg/dia em 13
semanas de estudos de toxicidade subcutânea, ambos em ratos e cães
e em doses de 10 mg/kg/dia em 26 semanas de estudos de toxicidade
subcutânea e intravenosa ambos em ratos e macacos.

Cuidados de Armazenamento do Endocris

Endocris possui prazo de validade de 2 (dois) anos a partir da
data de fabricação, quando conservado em sua embalagem original e
armazenado à temperatura ambiente entre 15° e 30°C, protegido da
luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Solução límpida, incolor ou levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Endocris

MS N.º 1.0298.0373

Farm. Resp:

Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446

Fabricado por:

Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.
Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen 518057, China

Registrado e Importado por:

Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira – SP
Brasil – CEP 13974-970
CNPJ 44.734.671/0001-51

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente):

0800-7011918

Venda sob prescrição médica.

Endocris, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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