Egide Bula

Égide

Égide é indicado, para adultos e crianças, como adjuvante no
tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem generalização
secundária e crises tônico-clônicas generalizadas primárias.

Égide é indicado, também, para adultos e crianças, como
tratamento adjuvante das crises associadas à Síndrome de
Lennox-Gastaut.

Égide é indicado, em adultos, como tratamento profilático da
enxaqueca.

O uso de Égide para o tratamento agudo da enxaqueca não foi
estudado.

Como o Égide funciona?

Égide é um medicamento anticonvulsivante, com múltiplos
mecanismos de ação, eficaz no tratamento da epilepsia e na
profilaxia da enxaqueca.

O topiramato influencia vários processos químicos no cérebro,
reduzindo a hiperexcitabilidade de células nervosas, que pode
causar crises epilépticas e crises de enxaqueca.

Para o tratamento em pacientes recém-diagnosticados com
epilepsia que só tomam Égide ou que passarão a tomar somente Égide,
o efeito terapêutico pode ser observado dentro de duas semanas de
tratamento.

Na terapia associada a outros medicamentos em adultos e crianças
com convulsões parciais ou generalizadas tônico-clônicas, o efeito
terapêutico pode ser observado nas primeiras quatro semanas de
tratamento.

Para a prevenção de enxaqueca em adultos, o efeito terapêutico
pode ser observado dentro do primeiro mês após início do
tratamento.

Contraindicação do Égide

Você não deve tomar Égide se você for alérgico ao topiramato ou
a qualquer ingrediente do produto.

Não deve ser administrado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Como usar o Égide

Em geral, Égide deve ser tomado duas vezes ao dia. Contudo, seu
médico poderá recomendar que você tome o medicamento uma vez ao
dia, ou em doses maiores ou menores.

Seu médico começará o tratamento com uma dose baixa,
aumentando-a gradativamente, até atingir a dose adequada ao
controle de sua epilepsia.

Tome os comprimidos com bastante água, sem parti-los,
triturá-los ou mastigá-los.

Se preferir, você pode tomar Égide junto às refeições. Se,
acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de Égide, procure
imediatamente o seu médico. Em crianças, o tratamento é iniciado
com uma dose baixa que é aumentada gradativamente até atingir a
dose ótima para controle das crises epilépticas.

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças,
recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa, seguida de
titulação até uma dose eficaz. Recomenda-se não partir os
comprimidos.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de
topiramato para otimizar o tratamento com Égide. Raramente, o
tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de
dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam
alcançados.

A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do
tratamento coadjuvante com Égide poderá exigir o ajuste da dose do
topiramato. Égide pode ser administrado com ou sem alimentos.

Posologia

Tratamento adjuvante em epilepsia em
adultos

A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total
diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns
pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1600 mg
por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja
iniciado com uma dose baixa, seguida por uma titulação da dose até
que se chegue à dose adequada.

O tratamento deve ser iniciado com 25 a 50 mg, administrados à
noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de uma ou
duas semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a 50 mg/dia e
dividida em duas tomadas. A titulação da dose deverá ser orientada
pelos resultados clínicos.

Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única
diária. Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os
pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença
renal subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com
hemodiálise, há necessidade de uma dose suplementar.

Tratamento adjuvante em epilepsia em crianças acima de
dois anos de idade

A dose total diária de Égide recomendada para crianças é de 5 a
9 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. A titulação deve ser
iniciada com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia)
administrados à noite, durante a primeira semana.

Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/kg/dia
(dividida em duas tomadas), em intervalos de uma ou duas semanas,
até alcançar uma resposta clínica ótima.

A titulação de dose deve ser orientada pela resposta clínica.
Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos
realizados.

Monoterapia em epilepsia

Quando medicamentos antiepilépticos concomitantes são retirados
a fim de manter o tratamento com topiramato em monoterapia,
devem-se considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle
das crises. Exceto por razões de segurança, que exijam uma retirada
abrupta de outros medicamentos antiepilépticos, recomenda-se a
descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da
dose a cada duas semanas.

Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis
plasmáticos de topiramato irão aumentar. Uma diminuição da dose de
Égide pode ser necessária, se for clinicamente indicado.

Em adultos

A titulação da dose deve ser iniciada com 25 mg, administrado à
noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou 50
mg ao dia, a intervalos de uma ou duas semanas, dividida em duas
tomadas. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de
titulação, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os
aumentos da dose podem ser usados.

A dose e a velocidade de titulação devem ser orientadas pelo
resultado clínico. Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para
o topiramato em monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima
recomendada é 500 mg.

Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia toleraram
doses de 1000 mg/dia de topiramato em monoterapia. Estas
recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem
doença renal subjacente.

Em crianças acima de 2 anos de idade

Em crianças acima de dois anos de idade a dose inicial varia de
0,5 a 1 mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve
ser aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia à intervalos de uma a duas
semanas, dividida em duas tomadas. Se a criança for incapaz de
tolerar o esquema de titulação da dose, aumentos menores ou
intervalos maiores entre os aumentos da dose podem ser usados.

A dose e a velocidade da titulação devem ser orientadas pelo
resultado clínico. A dose alvo inicial recomendada para o
topiramato em monoterapia em crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia.
Crianças com crises de início parcial de diagnóstico recente
receberam doses de até 500 mg/dia.

Enxaqueca em adultos

O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante uma
semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por
semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação,
intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados. A
dose total diária de topiramato recomendada na profilaxia de
enxaqueca é 100 mg/dia, divididos em duas tomadas.

Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose diária total de
50 mg. Pacientes receberam dose diária total de até 200 mg/dia. A
dose e a velocidade de gradação devem ser orientadas pelo resultado
clínico.

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal moderada e severa (CLCR lt; 70
mL/min) podem necessitar de uma redução de dose. É recomendada a
administração de metade da dose usual de início e de
manutenção.

Égide é removido do plasma por hemodiálise, uma dose suplementar
de Égide igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser
administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose suplementar deverá
ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da
hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das
características do equipamento de diálise que estiver sendo
utilizado.

Insuficiência hepática

O topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática.

Pacientes idosos

As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos.
Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes
não tenham doença nos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Égide?

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que você se
lembrar. Porém, se você estiver perto da hora de tomar a próxima
dose, não tome a dose que você esqueceu e continue o tratamento
normalmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Égide

Avise seu médico sobre problemas de saúde ou alergias que você
tem ou teve no passado.

Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins. Ele
deverá recomendar que você ingira muito líquido enquanto estiver se
tratando com Égide. Informe seu médico se você apresentar problemas
de visão e/ou dor nos olhos.

Interrupção do tratamento com Égide

Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou
epilepsia, os fármacos antiepilépticos incluindo Égide, devem ser
gradativamente descontinuados, para minimizar a possibilidade de
crises epilépticas ou aumento da frequência de crises epilépticas.
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Verifique sempre se você tem a quantidade necessária de
comprimidos e nunca deixe que faltem. Nas situações onde a retirada
rápida de Égide é por solicitação médica, seu médico deverá
realizar monitoração apropriada.

Insuficiência renal

A principal via de eliminação do topiramato e seus metabólitos é
através dos rins. A eliminação pelos rins é dependente da função
renal e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal
moderada ou severa podem levar de 10 a 15 dias para atingir as
concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação
com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função
renal normal.

Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientada
pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando
efeitos colaterais), considerando-se que indivíduos sabidamente
portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais
longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose. Informe ao
seu médico se você tem ou teve problemas renais.

Hidratação

Diminuição e ausência de transpiração foram reportadas em
associação com o uso de topiramato. A diminuição da transpiração e
o aumento da temperatura corpórea podem ocorrer especialmente em
crianças jovens expostas ao calor.

A hidratação adequada durante o uso de topiramato é muito
importante. A hidratação pode reduzir o risco de pedras nos rins.
Ingerir líquidos antes e durante atividades como exercícios físicos
ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de
eventos adversos relacionados ao calor.

Transtornos do humor/Depressão

Um aumento na incidência de transtornos do humor e depressão tem
sido observado durante o tratamento com topiramato. Informe ao seu
médico se você apresentar alterações de humor ou depressão.

Ideação suicida

O uso de medicamentos para tratar a epilepsia, inclusive Égide,
aumenta o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas em
pacientes que utilizam estes medicamentos para qualquer indicação.
O mecanismo para este risco não é conhecido.

Se em algum momento você tiver pensamentos ou comportamentos
suicidas, entre em contato com seu médico imediatamente.

Cálculos renais (nefrolitíase)

Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à
formação de cálculos renais, podem ter risco aumentado de formação
de cálculo renal e sinais e sintomas associados, tais como cólica
renal, dor renal e dor em flanco (dor na lateral do abdômen).
Fatores de risco para cálculos renais incluem antecedentes de
cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria
(nível elevado de cálcio na urina).

Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a
formação de cálculo durante tratamento com topiramato. Além disso,
pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade
de ocorrência de nefrolitíase podem ter um risco aumentado. Informe
ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins ou se há
histórico familiar de cálculo renal.

Insuficiência hepática

Égide deve ser administrado com cuidado em pacientes com
insuficiência hepática, uma vez que a depuração do topiramato pode
estar reduzida neste grupo de pacientes.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado
secundário

Uma síndrome consistindo de miopia aguda e glaucoma agudo de
ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de
topiramato. Os sintomas incluem início agudo de redução da acuidade
visual e/ou dor ocular. Achados oftalmológicos podem incluir
miopia, redução da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão)
e aumento da pressão intraocular.

Midríase (dilatação da pupila) pode ou não estar presente. Os
sintomas ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês após do
início do tratamento com Égide. Ao contrário do glaucoma de ângulo
fechado primário, que é raro em pessoas com menos de 40 anos, o
glaucoma agudo de ângulo fechado secundário associado ao topiramato
tem sido relatado tanto em pacientes pediátricos como em
adultos.

O tratamento inclui a interrupção de Égide o mais rápido
possível de acordo com a avaliação do médico e medidas apropriadas
para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente
resultam na redução da pressão intraocular.

Elevada pressão intraocular de qualquer natureza, se não for
tratada, pode acarretar em graves sequelas, incluindo perda
permanente da visão. Informe seu médico se você apresentar
problemas de visão, redução da acuidade visual, miopia, vermelhidão
e/ou dor nos olhos.

Alterações no campo visual

Alterações no campo visual têm sido relatadas em pacientes que
receberam topiramato, independente da pressão intraocular elevada.
Em estudos clínicos, a maioria destas alterações foram reversíveis
após a interrupção do tratamento com topiramato.

Se ocorrerem problemas visuais durante qualquer momento do
tratamento com topiramato, você deve entrar em contato com seu
médico, pois ele decidirá se é necessário interromper o
tratamento.

Acidose metabólica

Hipercloremia (aumento de cloro no sangue), hiato não aniônico,
acidose metabólica (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do
intervalo de referência normal na ausência de alcalose
respiratória) estão associados ao tratamento com topiramato. A
redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento,
mas pode ocorrer ao longo da duração do tratamento.

Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação
adequada, incluindo níveis de bicarbonato sérico, durante o
tratamento com topiramato. Se a acidose metabólica (acidez do
sangue) ocorrer e persistir, deve-se considerar redução da dose ou
interrupção do topiramato (usando redução gradual da dose).

Suplementação nutricional

Informe seu médico se você perder peso durante o tratamento com
Égide, para que ele possa considerar a suplementação da dieta ou o
aumento da ingestão de alimentos.

Hiperamonemia e encefalopatia: hiperamonemia (aumento da amônia
no sangue) com ou sem encefalopatia foi relatada no tratamento com
topiramato. O risco para hiperamonemia com topiramato parece estar
relacionado à dose.

A hiperamonemia foi relatada com mais frequência quando o
topiramato foi utilizado concomitantemente ao ácido valproico. Os
sintomas clínicos de encefalopatia hiperamonêmica muitas vezes
incluem alterações agudas no nível de consciência e/ou da função
cognitiva com letargia.

Na maioria dos casos, a encefalopatia hiperamonêmica desaparece
com a descontinuação do tratamento. Em pacientes que desenvolvem
letargia inexplicável, ou alterações no estado mental associadas à
monoterapia com topiramato ou terapia adjuvante, recomenda-se que o
médico considere encefalopatia hiperamonêmica e medição dos níveis
de amônia.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Égide

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações
adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente
associados ao uso de topiramato, com base na avaliação abrangente
das informações de eventos adversos disponíveis.

Em casos individuais, uma relação causal com o topiramato não
pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os
estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas,
as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um
medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos
estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as
taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de terapia adjuvante para epilepsia

Pacientes adultos

As Reações Adversas relatadas em ≥1% dos pacientes adultos
tratados com topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por
placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na
Tabela 1.

As reações adversas com incidência gt;5% no intervalo de dose
recomendado (200 a 400 mg/dia) em adultos em estudos duplo-cegos,
controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia em
ordem decrescente de frequência incluíram sonolência, tontura,
fadiga (cansaço), irritabilidade, perda de peso, bradipsiquismo
(lentificação do pensamento), parestesia (formigamento), diplopia
(visão dupla), coordenação anormal, náusea, nistagmo (movimentos
oculares oscilatórios), letargia (perda temporária ou completa da
sensibilidade e do movimento), anorexia, disartria (dificuldade
para falar), visão turva, diminuição do apetite, comprometimento de
memória e diarreia.

Tabela 1: Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos
pacientes adultos tratados com topiramato em estudos duplocegos,
controlados por placebo de Terapia Adjuvante para
Epilepsia:

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em
adultos é de 200-400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de terapia adjuvante para epilepsia

Pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em ≥2% dos pacientes pediátricos
tratados com topiramato (2 a 16 anos de idade) em estudos
duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para
epilepsia são apresentadas na Tabela 2.

As reações adversas com incidência gt;5% no intervalo de dose
recomendado (5 a 9 mg/kg/dia) em ordem decrescente de frequência
incluíram diminuição do apetite, fadiga (cansaço), sonolência,
letargia (perda temporária ou completa da sensibilidade e do
movimento), irritabilidade, distúrbio de atenção, perda de peso,
agressão, erupção cutânea, comportamento anormal, anorexia,
distúrbio do equilíbrio e constipação.

Tabela 2: Reações adversas relatadas por ≥ 2% dos
pacientes pediátricos tratados com topiramato em estudos
duplo-cegos, controlados por placebo de Terapia Adjuvante para
Epilepsia:

Classe de Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topiramato (N=104) %

Placebo (N=102) %

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Diminuição do
apetite.
19,2 12,7
Anorexia. 5,8 1,0

Transtornos Psiquiátricos

Agressão. 8,7 6,9
Comportamento
anormal.
5,8 3,9
Estado confusional. 2,9 2,0
Humor alterado. 2,9 2,0

Transtornos do Sistema Nervoso

Sonolência. 15,4 6,9
Letargia. 13,5 8,8
Distúrbio de
atenção.
10,6 2,0
Distúrbio de
equilíbrio.
5,8 2,0
Tontura. 4,8 2,9
Comprometimento da
memória.
3,8 1,0

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Epistaxe. 4,8 1,0

Distúrbios Gastrintestinais

Constipação. 5,8 4,9

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Erupção cutânea. 6,7 5,9

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga. 16,3 4,9
Irritabilidade. 11,5 8,8
Distúrbio da
marcha.
4,8 2,0

Investigações

Perda de peso. 9,6 1,0

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em
crianças (2-16 anos de idade) é de 5 a 9 mg/kg/dia.

Dados dos estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia

Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em ≥1% dos pacientes adultos
tratados com topiramato em estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 3.

As reações adversas que apresentaram incidência gt; 5% na dose
recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência
incluíram parestesia (formigamento), perda de peso, fadiga
(cansaço), anorexia, depressão, comprometimento da memória,
ansiedade, diarreia, astenia (sensação de fraqueza), disgeusia
(alteração do paladar) e hipoestesia (dormência).

Classe de Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topiramato: 50 mg/dia (N=257) %

Topiramato: 400 mg/dia (N=153) %

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Anemia. 0,8 2,0

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Anorexia. 3,5 12,4
Diminuição do
apetite.
2,3 2,6
Transtornos
Psiquiátricos.
   
Depressão. 4,3 8,5
Ansiedade. 3,9 6,5
Bradipsiquismo. 2,3 4,6
Transtorno de linguagem
expressiva.
3,5 4,6
Humor depressivo. 0,8 2,6
Humor alterado. 0,4 2,0
Alterações de
humor.
1,6 2,0

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia. 18,7 40,5
Comprometimento da
memória.
1,2 7,2
Disgeusia. 2,3 5,9
Hipoestesia. 4,3 5,2
Distúrbio do
equilíbrio.
1,6 3,3
Disartria. 1,6 2,6
Distúrbio
cognitivo.
0,4 2,0
Letargia. 1,2 2,0
Comprometimento
mental.
0,8 2,0
Comprometimento das
habilidades psicomotoras.
0 2,0
Sedação. 0 1,3
Alteração de campo
visual.
0,4 1,3

Distúrbios Oftalmológicos

Olho seco. 0 1,3

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Dor de ouvido. 0 1,3
Zumbido. 1,6 1,3

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Dispneia. 1,2 2,0
Rinorreia. 0 1,3

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia. 5,4 6,5
Parestesia oral. 1,2 3,3
Boca seca. 0,4 2,6
Gastrite. 0,8 2,6
Dor abdominal. 1,2 2,0
Doença do refluxo
gastroesofágico.
0,4 2,0
Sangramento
gengival.
0 1,3

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Erupção cutânea. 0,4 3,9
Alopecia. 1,6 3,3
Prurido. 0,4 3,3
Hipoestesia facial. 0,4 2,0
Prurido
generalizado.
0 1,3

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Espasmos
musculares.
2,7 3,3
Artralgia. 1,9 2,0
Espasmos musculares
involuntários.
0,4 1,3

Distúrbios Renais e Urinários

Nefrolitíase. 0 2,6
Disúria. 0,8 2,0
Polaciúria. 0,8 2,0

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das
Mamas

Disfunção erétil. 0,8 1,3

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga. 15,2 14,4
Astenia. 3,5 5,9
Irritabilidade. 3,1 3,3

Investigações

Perda de peso. 7,0 17,0

A dose recomendada para monoterapia em adultos é de 400
mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia

Pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes pediátricos
tratados com topiramato (10 a 16 anos de idade) em estudos duplo-
cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia são apresentadas
na Tabela 4. As reações adversas com incidência gt; 5% na dose
recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência
incluíram perda de peso, parestesia (formigamento), diarreia,
distúrbio de atenção, pirexia (febre), e alopecia (queda de
cabelo).

Classe de Sistema/Órgão

Reação Adversa

Topiramato: 50 mg/dia (N=77) %

Topiramato: 400 mg/dia (N=63) %

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Diminuição do
apetite.
1,3 4,8

Transtornos Psiquiátricos

Bradipsiquismo. 0 4,8
Humor alterado. 1,3 4,8
Depressão. 0 3,2

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia. 3,9 15,9
Distúrbio de
atenção.
3,9 7,9

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Vertigem. 0 3,2

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Epistaxe. 0 3,2

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia. 3,9 9,5
Vômitos. 3,9 4,8

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Alopecia. 0 6,3

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Pirexia. 0 6,3
Astenia. 0 4,8

Investigações

Perda de peso. 7,8 20,6

Circunstância social

Dificuldade de
aprendizado.
0 3,2

A dose recomendada para monoterapia em crianças de 10 anos ou
mais é de 400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de profilaxia de enxaqueca

Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em ≥1% dos pacientes adultos
tratados com topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por
placebo de profilaxia de enxaqueca são apresentadas na Tabela 5. As
reações adversas com incidência gt; 5% na dose recomendada (100
mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram parestesia
(formigamento), fadiga (cansaço), náusea, diarreia, perda de peso,
disgeusia (alteração do paladar), anorexia, diminuição do apetite,
insônia, hipoestesia (dormência), distúrbio de atenção, ansiedade,
sonolência, e transtorno de linguagem expressiva.

A dose recomendada para profilaxia de enxaqueca é de 100
mg/dia.

Outros Dados de Estudos Clínicos

Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em estudos clínicos duplo-cegos
controlados em lt; 1% dos pacientes adultos tratados com o
topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em
pacientes adultos tratados com topiramato são apresentadas a
seguir.

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico

Hipersensibilidade.

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite, acidose
metabólica, polidipsia.

Transtornos Psiquiátricos

Comportamento anormal, anorgasmia, apatia, choro, distração,
distúrbio no desejo sexual, disfemia (gagueira), despertar precoce,
humor elevado, humor eufórico, afeto embotado, alucinação,
alucinação auditiva, alucinação visual, hipomania, insônia inicial,
ausência de fala espontânea, diminuição da libido, apatia, perda de
libido, mania, insônia de manutenção, sensação orgásmica diminuída,
ataque de pânico, distúrbio do pânico, reação de pânico, paranoia,
perseveração, distúrbio de leitura, inquietação, distúrbio do sono,
ideação suicida, tentativa de suicídio, choro excessivo, pensamento
anormal.

Transtornos do Sistema Nervoso

Ageusia, acinesia, anosmia, afasia, apraxia, aura, sensação de
queimação, síndrome cerebelar, distúrbio do ritmo circadiano do
sono, falta de coordenação motora, crises parciais complexas,
convulsões, nível de consciência diminuída, tontura postural,
hipersecreção salivar, disestesia, disgrafia, discinesia, disfasia,
distonia, tremor essencial, formigamento, convulsão do tipo grande
mal, hiperestesia, hipersonia, hipogeusia, hipocinesia, hiposmia,
neuropatia periférica, parosmia, sono de baixa qualidade,
pré-síncope, fala repetitiva, distúrbio sensorial, perda sensorial,
estupor (diminuição da reação aos estímulos do ambiente), síncope,
não responsividade a estímulo.

Distúrbios Oftalmológicos

Distúrbio de acomodação, percepção de profundidade visual
alterada, ambliopia, blefarospasmo, cegueira transitória, cegueira
unilateral, glaucoma, lacrimação aumentada, midríase, cegueira
noturna, fotopsia, presbiopia, escotoma cintilante, escotoma,
acuidade visual reduzida.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Surdez, surdez neurossensorial, surdez unilateral, desconforto
no ouvido, audição comprometida.

Distúrbios Cardíacos

Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitações.

Distúrbios Vasculares

Rubor, ondas de calor, hipotensão ortostática (pressão baixa),
fenômeno de Raynauds.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Disfonia, dispneia de exercício, congestão nasal, hipersecreção
sinusal paranasal.

Distúrbios Gastrintestinais

Desconforto abdominal, dor abdominal inferior, sensibilidade
abdominal, hálito com odor, desconforto epigástrico, flatulência,
glossodinia, hipoestesia oral, dor oral, pancreatite, hipersecreção
salivar.

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Anidrose, dermatite alérgica, eritema, erupção cutânea macular,
descoloração da pele, odor anormal da pele, rosto inchado,
urticária, urticária localizada.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Dor no flanco, fadiga muscular, fraqueza muscular, rigidez
musculoesquelética.

Distúrbios Renais e Urinários

Cálculo uretérico, cálculo urinário, hematúria, incontinência,
urgência urinária, cólica renal, dor renal, incontinência
urinária.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das
Mamas

Disfunção sexual.

Distúrbios Gerais

Calcinose, edema facial, sensação anormal, sensação de estar
bêbado, sensação de nervosismo, mal-estar, frio periférico,
lentidão.

Investigações

Bicarbonato sanguíneo diminuído, cristais presentes na urina,
teste de marcha em tandem anormal, contagem de leucócitos
diminuída.

Outros dados de Estudos Clínicos 

Pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em estudos clínicos duplo-cegos
controlados em lt; 2% dos pacientes pediátricos tratados com o
topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em
pacientes pediátricos tratados com o topiramato são apresentadas a
seguir.

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Eosinofilia, leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico

Hipersensibilidade.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais

Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite.

Transtornos Psiquiátricos

Raiva, apatia, choro, distração, transtorno de linguagem
importante, insônia inicial, insônia, insônia de manutenção,
alterações de humor, perseveração, distúrbio do sono, ideação
suicida, tentativa de suicídio.

Transtornos do Sistema Nervoso

Distúrbio no ritmo circadiano do sono, convulsão, disartria,
disgeusia, convulsão do tipo grande mal, hipoestesia,
comprometimento mental, nistagmo, parosmia, sono de baixa
qualidade, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras
comprometidas, síncope, tremores.

Distúrbios Oftalmológicos

Diplopia (visão dupla), lacrimação aumentada, visão turva.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Dor de ouvido.

Distúrbios Cardíacos

Palpitações, bradicardia sinusal.

Distúrbios Vasculares

Hipotensão ortostática (pressão baixa).

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Congestão nasal, hipersecreção sinusal paranasal, rinorreia.

Distúrbios Gastrintestinais

Desconforto abdominal, dor abdominal, boca seca, flatulência,
gastrite, doença do refluxo gastroesofágico, sangramento gengival,
glossodinia, pancreatite, parestesia oral, desconforto
estomacal.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Artralgia, rigidez musculoesquelética, mialgia.

Distúrbios Renais e Urinários

Incontinência, urgência urinária, polaciúria.

Distúrbios Gerais

Sensação anormal, hipertermia, mal-estar, lentidão.

Dados Pós-Comercialização

Os eventos adversos primeiramente identificados como reações
adversas durante a experiência pós-comercialização com o topiramato
estão a seguir por categoria de frequência com base nas taxas de
relatos espontâneos.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Infecções e infestações

Nasofaringite.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Edema alérgico.

Transtornos psiquiátricos

Sensação de desespero.

Distúrbios oculares

Sensação anormal nos olhos; glaucoma de ângulo fechado; edema
conjuntival; distúrbio do movimento ocular; edema na pálpebra;
maculopatia, miopia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Tosse.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo

Eritema multiforme; edema periorbital; síndrome de
Stevens-Johnson; necrólise epidérmica tóxica.

Distúrbios do tecido musculoesquelético e
conjuntivo

Inchaço articular; desconforto em membro.

Distúrbios renais e urinários

Acidose tubular renal.

Distúrbios gerais e reações no local da
administração

Edema generalizado; doença do tipo gripe.

Investigações

Aumento de peso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Égide

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Égide age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir
sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Isto pode
causar distúrbios visuais e/ou visão turva. Tais reações podem ser
potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou
operando máquinas.

Certifique-se de que o medicamento não altera seu estado de
alerta antes de você dirigir, operar máquinas ou executar tarefas
que podem ser perigosas, caso você não esteja atento.

Gravidez e Amamentação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Seu médico decidirá se você
poderá tomar Égide. Como qualquer outro anticonvulsivante, há um
risco para o feto se você estiver usando Égide durante a gravidez.
Informar ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Composição do Égide

Cada comprimido revestido contém:

25 mg, 50 mg ou 100 mg de topiramato.

Excipientes:

Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido,
amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose e
macrogol.

Superdosagem do Égide

Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de Égide,
procure imediatamente o seu médico.

Os sinais e sintomas de uma dose excessiva de Égide
são

Convulsão, sonolência, distúrbio da fala, visão borrada,
diplopia (visão dupla), atividade mental prejudicada, letargia,
coordenação anormal, estupor (diminuição da reação aos estímulos do
ambiente), hipotensão (pressão baixa), dor abdominal, agitação,
tontura e depressão.

Acidose metabólica severa também pode ocorrer. Se a ingestão da
dose excessiva for recente, o estômago deve ser esvaziado
imediatamente por lavagem ou por indução do vômito. O carvão
ativado adsorveu o topiramato in vitro. O tratamento deve
ser de suporte.

A hemodiálise é um método eficaz para a retirada do topiramato
do organismo. É importante manter a pessoa bem hidratada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Égide

Para o proposto nesta seção, uma dose sem efeito é definida como
uma alteração ≤ 15%.

Efeitos do Topiramato (substância ativa) sobre outras
drogas antiepilépticas

A associação de Topiramato (substância ativa) a outras drogas
antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico,
fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas
no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns
pacientes, em que a adição de Topiramato (substância ativa) à
fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas
de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma isoforma
específica de uma enzima polimórfica (CYP2C19). Consequentemente
deverá ser realizada monitorização do nível plasmático de fenitoína
em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente
sinais ou sintomas clínicos de toxicidade.

Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com
epilepsia demonstrou que a associação do Topiramato (substância
ativa) à lamotrigina não apresentou efeito na concentração
plasmática de lamotrigina no estado de equilíbrio com doses de
Topiramato (substância ativa) de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a
concentração plasmática de Topiramato (substância ativa) no estado
de equilíbrio não sofreu alteração durante ou após a retirada do
tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre
Topiramato (substância ativa)

A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações
plasmáticas do Topiramato (substância ativa). A adição ou
descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com
Topiramato (substância ativa) poderá requerer um ajuste de dose
deste último. A titulação da dose deverá ser realizada de acordo
com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido
valproico não produzem mudanças clinicamente significativas nas
concentrações plasmáticas de Topiramato (substância ativa)
e, portanto, não exigem ajuste da dose do Topiramato
(substância ativa). Os resultados destas interações estão resumidos
na tabela a seguir.

AED coadministrada

Concentração da AED

Concentração de Topiramato (substância
ativa)

Fenitoína

↔**

↓ (48%)

Carbamazepina (CBZ)

↓ (40%)

Ácido valproico

Lamotrigina

Fenobarbital

NE

Primidona

NE

↔ = sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração lt;
15%).
** = concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
↓ = diminuição das concentrações plasmáticas.
NE = não estudado.
AED = droga antiepiléptica.

Outras interações medicamentosas

Digoxina

Em um estudo de dose única, a administração concomitante de
Topiramato (substância ativa) provocou uma redução de 12% na área
sob a curva de concentração plasmática (ASC) da digoxina. A
importância clínica desta observação não foi determinada. Quando o
Topiramato (substância ativa) for associado ou descontinuado em
pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, recomenda-se
atenção à monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações
séricas de digoxina.

Anticoncepcionais orais

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntárias sadias,
com administração concomitante de contraceptivo oral combinado
contendo 1 mg de noretindrona (NET) e 35 mcg de etinilestradiol
(EE), Topiramato (substância ativa), administrado isoladamente nas
doses de 50 a 200 mg/dia, não foi associado a alterações
estatisticamente significantes na exposição média (ASC) em ambos os
componentes do contraceptivo oral. Em outro estudo, a exposição ao
etinilestradiol apresentou redução estatisticamente significante
com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%, 21% e 30% respectivamente)
quando administrado como terapia adicional em pacientes em uso de
ácido valproico. Em ambos os estudos, Topiramato (substância ativa)
(50 mg/dia a 800 mg/dia) não afetou significantemente a exposição à
noretindrona. Embora, nas doses entre 200-800 mg/dia tenha havido
uma redução dose-dependente na exposição ao etinilestradiol, nas
doses de 50-200 mg/dia, não houve alteração dose-dependente
significativa na exposição ao etinilestradiol. A significância
clínica das alterações observadas não é conhecida. A possibilidade
de redução da eficácia do contraceptivo e aumento no sangramento de
escape deve ser considerada em pacientes em uso de contraceptivos
orais combinados e Topiramato (substância ativa). Deve-se solicitar
a pacientes em uso de contraceptivos orais contendo estrogênios que
relatem qualquer alteração em seus padrões menstruais. A eficácia
contraceptiva pode ser reduzida, mesmo na ausência de sangramento
de escape.

Lítio

Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (18% para
ASC) na exposição sistêmica para o lítio durante a administração
concomitante com Topiramato (substância ativa) 200 mg/dia. Nos
pacientes com transtorno bipolar, a farmacocinética do lítio não
foi afetada durante o tratamento com Topiramato (substância ativa)
em doses de 200 mg/dia; entretanto, foi observado aumento na
exposição sistêmica (26% para ASC) depois de doses do Topiramato
(substância ativa) de até 600 mg/dia. Os níveis do lítio devem ser
monitorados quando coadministrados com Topiramato (substância
ativa).

Risperidona

Os estudos de interação droga-droga conduzidos sob condições de
dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em pacientes com
transtorno bipolar atingiram resultados similares. Quando
administrado concomitantemente com Topiramato (substância ativa) em
doses escalonadas de 100, 250 e 400 mg/dia houve uma redução na
exposição sistêmica (16% e 33% para ASC no estado de equilíbrio nas
doses de 250 e 400 mg/dia, respectivamente) de risperidona
(administrada em doses variando de 1 a 6 mg/dia). Alterações
mínimas na farmacocinética do total de partes ativas (risperidona
mais 9-hidróxirisperidona) e nenhuma alteração para
9-hidróxirisperidona foram observadas. Não houve mudança
clinicamente significativa na exposição sistêmica do total de
partes ativas da risperidona ou do Topiramato (substância ativa);
portanto, não é provável que esta interação tenha significância
clínica.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários
sadios avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da
hidroclorotiazida (25 mg a cada 24 horas) e do Topiramato
(substância ativa) (96 mg a cada 12 horas) quando administrados
isolados ou concomitantemente. Os resultados deste estudo indicaram
que a Cmáx do Topiramato (substância ativa) aumentou 27%
e a ASC aumentou 29% quando a hidroclorotiazida foi associada ao
Topiramato (substância ativa). A significância clínica desta
alteração é desconhecida. A associação de hidroclorotiazida ao
tratamento com Topiramato (substância ativa) pode precisar de um
ajuste da dose do Topiramato (substância ativa). A farmacocinética
da hidroclorotiazida no estado de equilíbrio não foi influenciada
significativamente pela administração concomitante do Topiramato
(substância ativa). Os resultados laboratoriais clínicos indicaram
redução no potássio sérico após administração do Topiramato
(substância ativa) ou da hidroclorotiazida, sendo maior quando a
hidroclorotiazida e o Topiramato (substância ativa) foram
administrados em combinação.

Metformina

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários
sadios avaliou a farmacocinética da metformina e do Topiramato
(substância ativa) no estado de equilíbrio no plasma quando a
metformina foi administrada isolada e quando a metformina e o
Topiramato (substância ativa) foram administrados simultaneamente.
Os resultados do estudo indicaram que a Cmáx média e a
ASC0-12 h média da metformina aumentaram em 18% e 25%,
respectivamente, enquanto que a depuração média diminuiu 20% quando
a metformina foi coadministrada com Topiramato (substância ativa).
O Topiramato (substância ativa) não afetou o Tmáx da
metformina. A significância clínica do efeito do Topiramato
(substância ativa) na farmacocinética da metformina não está clara.
A depuração plasmática oral do Topiramato (substância ativa) parece
ser reduzida quando administrado com metformina. A extensão da
alteração na depuração é desconhecida. A significância clínica do
efeito da metformina na farmacocinética do Topiramato (substância
ativa) não está clara. Quando Topiramato (substância ativa) é
administrado ou retirado em pacientes tratados com metformina,
deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira para um
controle adequado do diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários
sadios avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio do
Topiramato (substância ativa) e da pioglitazona quando
administrados isolada ou concomitantemente. Uma redução de 15% na
ASCt, ss de pioglitazona sem alteração na
Cmáx, ss foi observada. Este achado não foi
estatisticamente significante. Além disso, reduções de 13% na
Cmáx, ss e de 16% na ASCt, ss do
hidróxi-metabólito ativo foram observadas, assim como uma redução
de 60% tanto na Cmáx, ss como na ASCt, ss do
ceto-metabólito ativo foram observadas. A significância clínica
destes achados é desconhecida. Quando Topiramato (substância ativa)
é associado ao tratamento com pioglitazona ou pioglitazona é
associada ao tratamento com Topiramato (substância ativa), deve-se
dar atenção especial à monitorização rotineira dos pacientes para
um controle adequado do diabetes.

Gliburida

Um estudo de interação droga-droga conduzido nos pacientes com
diabetes tipo 2 avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio
da gliburida (5 mg/dia) isolada e concomitantemente com Topiramato
(substância ativa) (150 mg/dia). Houve uma redução de 25% na ASC24h
da gliburida durante a administração do Topiramato (substância
ativa). A exposição sistêmica dos metabólitos ativos,
4-trans-hidróxi-gliburida (M1) e 3-cis-hidróxi-gliburida (M2),
também foram reduzidas em 13% e 15%, respectivamente. A
farmacocinética no estado de equilíbrio do Topiramato (substância
ativa) não foi afetada pela administração concomitante da
gliburida. Quando o Topiramato (substância ativa) é adicionado à
terapia da gliburida ou a gliburida é adicionada a terapia do
Topiramato (substância ativa), deve-se dar atenção especial à
monitorização rotineira dos pacientes para um controle adequado do
diabetes.

Interação com álcool e depressores do SNC

Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração
concomitante de Topiramato (substância ativa) e álcool ou outras
drogas depressoras do SNC. Recomenda-se que Topiramato (substância
ativa) não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas
ou com outros medicamentos depressores do SNC.

Outras Formas de Interação

Agentes que predispõem à nefrolitíase

Topiramato (substância ativa) pode aumentar o risco de
nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que
predispõem à nefrolitíase. Durante o tratamento com Topiramato
(substância ativa), tais agentes deverão ser evitados, uma vez que
eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação
de cálculo renal.

Ácido valproico

A administração concomitante do Topiramato (substância ativa) e
do ácido valproico foi associada com hiperamonemia com ou sem
encefalopatia nos pacientes que toleraram uma ou outra droga
isolada. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais cessaram com
a descontinuação de uma ou outra droga. Esta reação adversa não é
devido a uma interação farmacocinética.

Hipotermia, definida como queda não intencional da temperatura
corpórea para lt;35º C, foi relatada em associação com o uso
concomitante de Topiramato (substância ativa) e ácido valproico
(VPA), ambos em conjunto com hiperamonemia e na ausência de
hiperamonemia. Esse evento adverso em pacientes usando
concomitantemente Topiramato (substância ativa) e valproato pode
ocorrer após o início do tratamento com Topiramato (substância
ativa) ou após o aumento da dose diária de Topiramato (substância
ativa).

Medicamentos anticoagulantes antagonistas de vitamina
K

Respostas diminuídas do Tempo de Protrombina / Razão Normalizada
Internacional (TP / RNI) foram relatadas após administração
concomitante de Topiramato (substância ativa) com medicamentos
anticoagulantes antagonistas de vitamina K. Monitore cuidadosamente
a RNI durante administração concomitante de terapia com Topiramato
(substância ativa) e medicamentos anticoagulantes antagonistas de
vitamina K.

Estudos adicionais de interação medicamentosa
farmacocinética

Estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a farmacocinética
potencial da interação medicamentosa entre o Topiramato (substância
ativa) e outros agentes. As alterações na Cmáx ou na
ASC, como resultado das interações, estão descritas a seguir. A
segunda coluna (concentração do fármaco concomitante) descreve o
que acontece com a concentração do fármaco concomitante listado na
primeira coluna quando Topiramato (substância ativa) é associado. A
terceira coluna (concentração do Topiramato (substância ativa))
menciona como a coadministração do fármaco listado na primeira
coluna modifica a concentração do Topiramato (substância
ativa).

Resumo dos resultados dos estudos clínicos adicionais de
interação medicamentosa farmacocinética

Fármaco concomitante

Concentração do fármaco
concomitantea

Concentração do Topiramato (substância
ativa)a

Amitriptilina

↔ 20% de aumento na
Cmáx e na ASC do metabólito nortriptilina

NE

Di-hidroergotamina (oral e
subcutânea)

Haloperidol

31% de aumento na ASC do metabólito
reduzido

NE

Propranolol

17% de aumento na Cmáx para
4- hidróxipropranolol (50 mg de Topiramato (substância ativa) a
cada 12 horas)

9% e 16% de aumento na
Cmáx, 9% e 17% de aumento na ASC (40 mg e 80 mg de
propranolol a cada 12 horas, respectivamente)

Sumatriptana (oral e subcutâneo)

NE

Pizotifeno

Diltiazem

25% de diminuição na ASC
do diltiazem e 18% de diminuição na DEA, e ↔ para DEM*

20% de aumento na ASC

Venlafaxina

Flunarizina

16% de aumento na ASC
(50 mg de Topiramato (substância ativa) a cada 12
horas)b

 

a Os valores % são as variações na média da
Cmáx ou ASC do tratamento em relação à monoterapia.
↔ = sem efeito sobre a Cmáx e ASC (alteração lt; 15%) do
componente originário.
NE = não estudado.
*DEA = Des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem.
b A ASC da flunarizina aumentou 14% em indivíduos com
uso isolado de flunarizina. O aumento na exposição pode ser
atribuído ao acúmulo durante o estado de equilíbrio.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Interação Alimentícia do Égide

Topiramato (substância ativa) pode ser administrado com ou sem
alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Ação da Substância Égide

Resultados de Eficácia


Estudos clínicos em epilepsia

Os resultados de experimentações clínicas controladas
estabeleceram a eficácia de Topiramato (substância ativa)
comprimidos e Topiramato (substância ativa) cápsulas como
monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais
velhos) com epilepsia, terapia adjuvante em adultos e pacientes
pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises
convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos
pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas
com a Síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

A efetividade do Topiramato (substância ativa) como monoterapia
em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com
epilepsia recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos
randomizados, duplo-cego e de grupos paralelos. O estudo EPMN-106
foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram
um diagnóstico novo de epilepsia (de início parcial ou
generalizado) ou um diagnóstico de epilepsia recorrente enquanto
não estavam fazendo uso de drogas antiepilépticas (AEDs). Os
pacientes foram randomizados para receber o Topiramato (substância
ativa) 50 mg/dia ou o Topiramato (substância ativa) 400 mg/dia. Os
pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a
primeira crise parcial ou crise tônico-clônica generalizada, até o
término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último
paciente, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A
avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre os
grupos de dose do Topiramato (substância ativa) com respeito ao
tempo para a primeira crise parcial ou crise generalizada
tônico-clônica durante a fase duplo-cega. A comparação das curvas
da sobrevida de KaplanMeier do tempo para a primeira crise
favoreceu o Topiramato (substância ativa) 400 mg/dia sobre o
Topiramato (substância ativa) 50 mg/dia (p=0,0002, teste log-rank).
A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu
precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente
significativa tão precocemente quanto duas semanas pós-randomização
(p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação,
os pacientes no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do
Topiramato (substância ativa) de 100 mg/dia. O grupo de maior dose
também foi superior ao grupo com menor dose com respeito à
proporção dos pacientes que permaneceram sem crise convulsiva,
baseado nas estimativas de KaplanMeier, para um mínimo de 6 meses
da terapia (82,9% contra 71,4%; p = 0,005), e para um mínimo de 1
ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação das taxas
de risco para o tempo até a primeira crise convulsiva foi de 0,516
(intervalo de confiança de 95%, 0,364 a 0,733). Os efeitos do
tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva
foram consistentes ao longo dos vários subgrupos definidos pela
idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise
convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico e uso de drogas
antiepilépticas na linha de base.

No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de
15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n=48) foram
convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com
Topiramato (substância ativa) 100 mg/dia ou 1000 mg/dia. O grupo de
dose alta foi estatisticamente superior ao grupo de dose baixa para
as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose
conseguiram monoterapia comparado a 17% do grupo de baixa dose com
a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p
= 0,005). O tempo médio de retirada foi significativamente maior no
grupo de alta dose (p = 0,002). As avaliações globais do
investigador e do paciente da resposta clínica favoreceram
estatisticamente o grupo de alta dose (lt; 0,002).

No estudo EPMN-104, pacientes adultos e pediátricos (de idades
6-85 anos) com epilepsia recentemente diagnosticada (n=252) foram
randomizados em grupos de baixas-doses (25 ou 50 mg/dia) ou altas
doses (200 ou 500 mg/dia) baseado em seu peso corpóreo. No geral,
54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de
baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase
duplo-cego (p = 0,022). O grupo de alta dose também foi superior ao
grupo de baixa dose com respeito à distribuição de frequência das
crises convulsivas (p=0,008) e à diferença no tempo até a primeira
crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas
estratificadas do Topiramato (substância ativa) (p=0,015).

No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com
epilepsia recentemente diagnosticada (n = 613) foram randomizados
para receber 100 ou 200 mg/dia de Topiramato (substância ativa) ou
do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato).
Topiramato (substância ativa) foi tão eficaz quanto a carbamazepina
ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes;
os intervalos de confiança de 95% para a diferença entre os dois
grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando
que não houve diferença estatisticamente significativa entre os
grupos. Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em
relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo
tempo de retirada, proporção de pacientes livres de crises
convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.

Pacientes (n = 207; 32 com idade lt; 16 anos) que completaram a
fase duplo-cega do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão
de longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo
Topiramato (substância ativa) por 2 a 5 anos. Nestes estudos, a
eficácia mantida foi demonstrada com administração de longo prazo
de Topiramato (substância ativa) como monoterapia. Não houve
mudança significativa na dose durante o período de extensão e
nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia de Topiramato
(substância ativa) diminuiu com exposição continuada.

Terapia com adição de Topiramato (substância
ativa)

Estudo controlado em pacientes com Crises Convulsivas de
Início Parcial

Adultos com Crises Convulsivas de Início
Parcial

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adicional para adultos com crises convulsivas de início parcial foi
estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados,
duplo-cegos, controlados por placebo, dois comparando diversas
doses do Topiramato (substância ativa) e do placebo e quatro
comparando uma única dose com placebo em pacientes com um histórico
de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização
secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) em adição aos comprimidos de
Topiramato (substância ativa) ou placebo. Em cada estudo, os
pacientes foram estabilizados em doses ótimas de suas concomitantes
AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas. Os
pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de
crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização
secundária, durante a fase basal (12 crises convulsivas para a fase
12 semanas, 8 para a fase basal 8 semanas, ou 3 para a fase basal
de 4 semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou a
uma dose específica de Topiramato (substância ativa) comprimidos
além do seu outro antiepiléptico.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a
droga ativa começando com 100 mg por dia; a dose foi então
aumentada por incrementos de 100 ou 200 mg/dia semanalmente ou em
semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a
menos que a intolerância impedisse os aumentos. No sexto estudo
(119), doses iniciais de 25 ou 50 mg/dia do Topiramato (substância
ativa) foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50
mg/dia até que a dose alvo de 200 mg/dia fosse atingida. Após a
titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8, ou 12 semanas
de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada
dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são
apresentadas na Tabela 1.

Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos com Crises
Convulsivas de Início Parcial

A efetividade do Topiramato (substância ativa) como um
tratamento adjuvante para pacientes pediátricos de 2-16 anos com
crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em um estudo
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo,
comparando Topiramato (substância ativa) e o placebo nos pacientes
com uma história de crises convulsivas de início parcial com ou sem
generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além dos comprimidos de Topiramato
(substância ativa) ou placebo. Neste estudo, os pacientes foram
estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos
concomitantes durante a fase basal de 8 semanas. Os pacientes que
experimentaram ao menos seis crises convulsivas de início parcial,
com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram
atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topiramato
(substância ativa) comprimidos em adição a suas outras AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25
ou 50 mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150 mg/dia em
semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400 mg/dia
baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg
fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos.
Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de
estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva
Tônico-Clônica Generalizada Primária

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adjuvante para crise convulsiva tônico-clônica generalizada
primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi
estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplocego,
controlado por placebo, comparando uma única dosagem do Topiramato
(substância ativa) e do placebo.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além do Topiramato (substância ativa)
ou placebo. Os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de
seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase basal de 8
semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três crises
convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias durante a fase
basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou
Topiramato (substância ativa) além do seu outro AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50
mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a
150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400
mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6
mg/kg por dia fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse
os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de
12-semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome de
Lennox-Gastaut

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adjuvante para crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut
foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dose do
Topiramato (substância ativa) com o placebo em pacientes de dois
anos de idade ou mais velhos.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além de Topiramato (substância ativa)
ou placebo. Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises
por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em doses
ótimas de suas AEDs concomitantes durante a fase basal de quatro
semanas. Acabando a fase basal, os pacientes foram atribuídos de
forma randomizada ao placebo ou Topiramato (substância ativa) além
de suas outras AEDs. A droga ativa foi titulada começando a 1
mg/kg/dia por semana; a dose foi então aumentada para 3 mg/kg/dia
por uma semana e depois para 6 mg/kg/dia. Após a titulação, os
pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização. As
medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem
de “drop attack” (queda brusca sem perda de consciência) e uma
avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.

Em todos os estudos com adição de Topiramato (substância ativa)
(“add-on”) foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da
condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais
medianas nas taxas de crise convulsiva e as taxas de respondedores
(fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de
tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como
descrito acima, uma melhora global na severidade da crise
convulsiva foi avaliada também nos estudos em Lennox-Gastaut.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em estudo duplo-cego,
placebo-controlado, “add-on” de crises epilépticas

Protocolo

Resultado de Eficácia

Placebo

Dosagem alvo de Topiramato (substância ativa)
(mg/dia)

200

400

600

800

1000

≈ 6 mg/kg/dia *

Crise Convulsiva de Início Parcial

 

Estudo em Adultos

YD

N 45 45 45 46
  % Redução Mediana 11,6 27,2a 47,5b 44,7c

  % Respondedores 18 24 44d 46d

YE

N 47 48 48 47

  % Redução Mediana 1,7 40,8c 41,0c 36,0c

  % Respondedores 9 40c 41c 36d

Y1

N 24 23

  % Redução Mediana 1,1 40,7c

  % Respondedores 8 35d

Y2

N 30 30

  % Redução Mediana -12,2 46,4f

  % Respondedores 10 47c

Y3

N 28 28

  % Redução Mediana -20,6 24,3c

  % Respondedores 0 43c

119

N 91 168

  % Redução Mediana 20,0 44,2c

  % Respondedores 24 45c

Estudos em paciente pediátricos

 

YP

N 45 41
  % Redução Mediana 10,5 33,1d
  % Respondedores 20   39

Crise Convulsiva TônicoClônica Generalizada Primária
h

 

YTC

N 40 39
  % Redução Mediana 9,0 56,7d
  % Respondedores 20 56c

Síndrome de Lennox-Gastaut i

 

YL

N 49 46
  % Redução Mediana -5,1 14,8d
  % Respondedores 14 28g

Melhora na Severidade das
Crisesj

28 52d

Comparação com o placebo:

a p = 0,080;
b p lt; 0,010;
c p lt; 0,001;
d p lt; 0,050;
e p = 0,065;
f p lt; 0,005;
g p = 0,071;
h % Redução Mediana e % respondedores são relatadas por
crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária;
i % Redução Mediana e % respondedores são relatadas para
“drop attack”, por exemplo, crise tônica ou atônica;
j Porcentagem de pacientes que apresentaram melhora
mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base;
* Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no
protocolo (lt; 9,3 mg/kg/dia) foram baseados no peso pacientes para
aproximar a de 6 mg/kg por dia, esta dosagem corresponde à dosagem
em mg/dia de 125, 175, 225, e 400 mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do
Topiramato (substância ativa) nestes estudos não mostraram
diferença em função do gênero, etnia, idade, taxa basal de crise
convulsiva, ou do antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca

O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia de
Topiramato (substância ativa) na profilaxia da enxaqueca incluiu
dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos,
controlados por placebo, de grupos paralelos conduzidos na América
do Norte (MIGR-001 e MIGR-002). O desfecho primário de eficácia foi
a redução de frequência de cefaleias na enxaqueca, medida pela
mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca da fase basal para
a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com
Topiramato (substância ativa) comparado ao placebo na população com
intenção de tratamento (ITT).

Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar
doses de Topiramato (substância ativa) 50 (N=233), 100 (N=244) e
200 mg/dia (N=228), mostraram uma redução percentual mediana no
período de enxaqueca médio mensalmente medido de 35%, 51% e 49%,
respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo (N=229). As
doses de 100 e 200 mg/dia de Topiramato (substância ativa) foram
estatisticamente melhores do que o placebo. De maneira especial,
27% dos pacientes que receberam Topiramato (substância ativa) 100
mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na frequência de
enxaquecas, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de
redução.

Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que
Topiramato (substância ativa) 100 mg/dia foi comparável em termos
de eficácia ao propranolol 160 mg/dia. Não houve diferenças
estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho
primário de eficácia.

Referências

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tonic-clonic seizures. Neurology 1999; 52:1330-1337.
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treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia 1996;
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14.MIGR-001: Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, et al. Topiramate
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JAMA 2004; 291(8):965-973.
16.MIGR-003: Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlof C, et al. Topiramate
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with propranolol as an active control. J Neurol 2004;
251(8):943-950.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacocinéticas

As formulações em comprimido e cápsula são bioequivalentes.

Em comparação ao perfil farmacocinético de outras drogas
antiepilépticas, o Topiramato (substância ativa) apresenta uma
meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração
predominantemente renal, ausência de ligação significante a
proteínas e de metabólitos ativos clinicamente significantes.

O Topiramato (substância ativa) não é um indutor potente de
enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser
administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de
rotina de níveis plasmáticos. Em estudos clínicos, não houve
relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou
eventos adversos.

Absorção

O Topiramato (substância ativa) é rapidamente e bem absorvido.
Após a administração oral de 100 mg de Topiramato (substância
ativa) a voluntários sadios, o pico médio de concentração
plasmática (Cmáx) foi de 1,5 µg/mL, obtido num período
de 2 a 3 horas (Tmáx). Com base na recuperação da
radioatividade na urina, a extensão média de absorção de uma dose
oral de 100 mg de Topiramato (substância ativa) marcado com 14C foi
de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do Topiramato (substância
ativa) não é afetada de forma clinicamente significante pela
ingestão de alimentos.

Distribuição

A ligação de Topiramato (substância ativa) à proteínas
plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade
de ligação do Topiramato (substância ativa) aos eritrócitos,
saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 µg/mL. O volume
de distribuição variou de forma inversamente proporcional à
dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55
L/kg, para uma única dose entre 100 a 1.200 mg. Um efeito do gênero
sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em
mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi
atribuída à maior porcentagem de gordura corpórea em pacientes do
sexo feminino, sem consequência clínica.

Biotransformação

Em voluntários sadios, o Topiramato (substância ativa) não sofre
biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado
em até 50% em uso adicional com indutores reconhecidos de enzimas
relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos,
formados por hidroxilação, hidrólise e glicuronidação, foram
identificados, caracterizados e isolados no plasma, urina e fezes
de humanos. Cada metabólito representa menos de 3% da
radioatividade total excretada após a administração do Topiramato
(substância ativa) marcado com 14C. Dois metabólitos, que conservam
a maior parte da estrutura química do Topiramato (substância
ativa), foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade
anticonvulsivante.

Eliminação

Em humanos, a principal via de eliminação do Topiramato
(substância ativa) inalterado e de seus metabólitos é a renal (no
mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de Topiramato
(substância ativa) marcado com 14C foi excretada inalterada na
urina, em quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100
mg de Topiramato (substância ativa), duas vezes ao dia, a depuração
renal média foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min,
respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal do
Topiramato (substância ativa). Este achado é comprovado por estudos
conduzidos em ratos, onde o Topiramato (substância ativa) foi
associado à probenecida, tendo sido observado um aumento
significante da depuração renal do Topiramato (substância ativa).
De modo geral, a depuração plasmática do Topiramato (substância
ativa) em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a
administração oral.

O Topiramato (substância ativa) apresenta baixa variação
interindividual nas concentrações plasmáticas e, portanto,
apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do
Topiramato (substância ativa) é linear, com a depuração plasmática
permanecendo constante e a área sob a curva de concentração
plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma
faixa posológica de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes
com função renal normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a
administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao
dia, a voluntários sadios, a Cmáx média foi de 6,76
mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática média após a
administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de Topiramato
(substância ativa), duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21
horas.

Uso com outras drogas antiepiléticas (AEDs)

O uso concomitante de Topiramato (substância ativa), em doses
múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou
carbamazepina, demonstrou aumentos proporcionais à dose nas
concentrações plasmáticas do Topiramato (substância ativa).

Populações especiais

Insuficiência Renal

As depurações plasmática e renal do Topiramato (substância
ativa) diminuíram em pacientes com insuficiência renal moderada e
severa (CLCR lt; 70 mL/min). Como resultado,
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio mais elevadas são
esperadas para uma determinada dose de Topiramato (substância
ativa) administrada, em pacientes com insuficiência renal, em
comparação às obtidas em pacientes com função renal normal.
Adicionalmente, pacientes com insuficiência renal irão necessitar
de um tempo maior para atingir o estado de equilíbrio em cada dose.
Em pacientes com insuficiência renal moderada e severa, é
recomendada a administração de metade da dose usual de início e de
manutenção. 

O Topiramato (substância ativa) pode ser removido do plasma, com
eficácia, por hemodiálise. Um período prolongado de hemodiálise
pode provocar queda da concentração de Topiramato (substância
ativa) a níveis abaixo dos necessários para manter o efeito contra
as crises. Para evitar quedas rápidas na concentração plasmática de
Topiramato (substância ativa) durante a hemodiálise, uma dose
suplementar de Topiramato (substância ativa) pode ser requerida. O
ajuste real deve levar em consideração: 1) a duração do período de
diálise, 2) a taxa de depuração do sistema de diálise a ser
utilizado, e 3) a depuração renal efetiva de Topiramato (substância
ativa) no paciente em diálise.

Idosos

A depuração plasmática do Topiramato (substância ativa)
permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença
renal subjacente.

Insuficiência Hepática

A depuração plasmática do Topiramato (substância ativa) diminuiu
numa média de 26% em pacientes com insuficiência hepática moderada
a severa. Portanto, o Topiramato (substância ativa) deve ser
administrado com cautela em pacientes com insuficiência
hepática.

Crianças de até 12 anos de idade

A farmacocinética do Topiramato (substância ativa) é linear
tanto em crianças, como em adultos em terapia “add on”, com taxa de
depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de
equilíbrio com aumentos proporcionais à dose. No entanto, crianças
têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta.
Consequentemente, concentrações plasmáticas de Topiramato
(substância ativa) para a mesma dose em mg/kg podem ser menores em
crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos,
drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Propriedades Farmacodinâmicas

O Topiramato (substância ativa) é classificado como
monossacarídeo sulfamato-substituído. O mecanismo preciso pelo qual
o Topiramato (substância ativa) exerce seus efeitos
anti-convulsivante e na profilaxia da enxaqueca é desconhecido.
Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios
identificaram três propriedades que podem contribuir para a
eficácia antiepiléptica do Topiramato (substância ativa).
Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização
contínua de neurônios foram bloqueados temporariamente pelo
Topiramato (substância ativa), sugerindo um bloqueio dos canais de
sódio dependentes de voltagem. O Topiramato (substância ativa)
aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA)
ativa receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA de
induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que o Topiramato
(substância ativa) potencializa a atividade desse neurotransmissor
inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista
benzodiazepínico e o Topiramato (substância ativa) não aumentou a
duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos
que modulam receptores GABAA.

Como o perfil antiepiléptico do Topiramato (substância ativa)
difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um
subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O Topiramato
(substância ativa) antagoniza a capacidade do cainato em ativar o
subtipo AMPA/cainato (ácido
alfa-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor
aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito
aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de
receptor NMDA. Estes efeitos do Topiramato (substância ativa) são
dependentes da concentração, em uma faixa de 1 mcM a 200 mcM, com
atividade mínima observada entre 1mcM e 10 mcM.

Além disso, o Topiramato (substância ativa) inibe algumas
isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito
mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da
anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da
atividade antiepiléptica do Topiramato (substância ativa).

Em estudos experimentais, o Topiramato (substância ativa)
apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em
crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de
epilepsia em roedores (MES), que incluem crises tônicas e crises
semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia espontânea
(SER), e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento
da amígdala ou isquemia global. O Topiramato (substância ativa) é
apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas
induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista de receptor
GABAA.

Estudos realizados em camundongos submetidos à administração
concomitante de Topiramato (substância ativa) e carbamazepina ou
fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica,
enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade
anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de
uso adicional, não foi verificada nenhuma correlação entre
concentrações plasmáticas de vale do Topiramato (substância ativa)
e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em
humanos.

Para a monoterapia em pacientes recém diagnosticados com
epilepsia ou para conversão à monoterapia em pacientes com
epilepsia, a ação terapêutica foi observada dentro de duas semanas
de tratamento.

Na terapia adjuvante em adultos e crianças com convulsões
parciais ou generalizadas tônico-clônicas, a ação terapêutica foi
observada nas primeiras quatro semanas de tratamento. Para a
profilaxia de enxaqueca em adultos, a ação terapêutica foi
observada dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Dados pré-clínicos de segurança

A exposição aguda e em longo prazo ao Topiramato (substância
ativa) foi bem tolerada em camundongos, ratos, cães e coelhos.
Hiperplasia das células epiteliais gástricas foi observada apenas
em roedores e foi reversível em ratos após 9 semanas sem
tratamento.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os tumores de músculo liso originados na bexiga urinária foram
observados apenas em camundongos (doses orais até 300 mg/kg por 21
meses) e parecem ser exclusivos para a espécie. Uma vez que não
existe contraprova em humanos, eles não foram considerados
clinicamente relevantes. Tais achados não ocorreram no estudo
de carcinogenicidade em ratos (doses orais até 120 mg/kg/dia
por 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos do
Topiramato (substância ativa) observados nestes estudos podem estar
relacionados com a indução fraca de enzimas de metabolização de
drogas ou inibição fraca da anidrase carbônica.

Em uma bateria de testes de mutagenicidade “in vitro” e
in vivo”, o Topiramato (substância ativa) não demonstrou
potencial genotóxico.

Fertilidade

Apesar da toxicidade materna e paterna com apenas 8 mg/kg/dia,
nenhum efeito foi observado sobre a fertilidade em ratos machos ou
fêmeas com até 100 mg/kg/dia.

Toxicologia reprodutiva e de
desenvolvimento

Em estudos pré-clínicos, o Topiramato (substância ativa)
apresentou efeitos teratogênicos nas espécies estudadas
(camundongos, ratos e coelhos). Em camundongos, os pesos e a
ossificação dos fetos foram reduzidos com 500 mg/kg/dia em
associação com toxicidade materna. Os números gerais de malformação
fetal em camundongo estavam aumentados para todos os grupos
tratados com o fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia), mas nenhuma
diferença significante ou relação doseresposta foram observadas
para as malformações globais ou específicas, sugerindo que outros
fatores, tais como toxicidade materna, podem estar envolvidos.

Em ratos, toxicidade materna e embrio-fetal (pesos reduzidos
e/ou ossificação do esqueleto) relacionada à dose foram observadas
para 20 mg/kg/dia com efeitos teratogênicos (defeitos de membros e
dedos) em 400 mg/kg/dia e acima. Em coelhos, toxicidade materna
relacionada à dose foi observada com 10 mg/kg/dia, com toxicidade
embrio-fetal (letalidade aumentada) com 35 mg/kg/dia e efeitos
teratogênicos (malformações de costela e vertebral) com 120
mg/kg/dia. Os efeitos teratogênicos observados em ratos e coelhos
foram semelhantes àqueles observados com inibidores da anidrase
carbônica, os quais não foram associados à malformação em
humanos.

Os efeitos sobre o crescimento também foram indicados pelos
pesos menores ao nascimento e durante a lactação para filhotes de
ratas tratadas com 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e a
lactação. Em ratos, o Topiramato (substância ativa) cruza a
barreira placentária.

Em ratos jovens, a administração oral diária de Topiramato
(substância ativa) em doses até 300 mg/kg/dia durante o período de
desenvolvimento correspondendo à infância e adolescência resultou
em toxicidade semelhante àquela em animais adultos (consumo
reduzido de ração com ganho de peso reduzido, hipertrofia
hepatocelular centrolobular e hiperplasia urotelial leve na bexiga
urinária). Não houve efeitos relevantes sobre o crescimento (tíbia)
ou densidade mineral (fêmur) de ossos longos, desenvolvimento
pré-desmame e reprodutivo, desenvolvimento neurológico (incluindo
avaliações da memória e do aprendizado), acasalamento e fertilidade
ou parâmetros de histerotomia.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Cuidados de Armazenamento do Égide

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C
a 30°C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Os comprimidos de Égide são circulares, revestidos, lisos, de
coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se
poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Égide

MS n°: 1.0033.0158

Farmacêutica responsável:

Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP n°: 25.125

Registrado por:

Libbs Farmacêutica Ltda. Rua Josef Kryss, 250
São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da
receita.

Egide, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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