Dupixent

Contraindicação do Dupixent

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos
excipientes mencionados.

Como usar o Dupixent

Via subcutânea.

Dupixent é administrado por injeção subcutânea na coxa ou no
abdómen, excetuando na área de 5 cm à volta do umbigo. Se for outra
pessoa a administrar a injeção, também pode ser utilizada a região
superior do braço.

Para a dose inicial de 600 mg, administrar duas injeções de 300
mg de Dupixent consecutivamente em locais de injeção
diferentes.

Recomenda-se que vá alternando o local de injeção. Dupixent não
deve ser injetado em pele sensível ao toque, lesionada ou que tenha
equimoses ou cicatrizes.

Os doentes podem autoinjetar Dupixent ou o prestador de cuidados
do doente pode administrar Dupixent, caso o seu profissional de
saúde determine que tal é apropriado. Deve ser proporcionada
formação adequada aos doentes e/ou aos prestadores de cuidados
sobre a preparação e a administração de Dupixent antes de
utilizar.

O tratamento deve ser iniciado por profissionais de saúde com
experiência no diagnóstico e tratamento de dermatite atópica.

Instruções de utilização

As peças da seringa pré-cheia de Dupixent com proteção da agulha
são ilustradas nas respectivas imagens.

Dupixent 300 mg solução injetável em seringa pré-cheia
com proteção da agulha:

Dupixent 300 mg solução injetável em seringa
pré-cheia:

*O dispositivo pode ter uma tampa da agulha mole ou dura.

Atenção: as imagens a seguir serão representadas pela
Solução Injetável com proteção de agulha, mas as etapas também
serão válidas para a Solução Injetável. Caso a informação seja
diferente, será especificado e a etapa de ambas será
explicada.

Informação importante

Este dispositivo é uma seringa pré-cheia de utilização única.
Contém 300 mg de Dupixent para injeção por baixo da pele (injeção
subcutânea).

Não deve tentar administrar a si próprio ou a outra pessoa, a
não ser que tenha recebido formação para tal do seu profissional de
saúde.

• Leia atentamente todas as instruções antes de utilizar a
  seringa;
• Confirme junto do seu profissional de saúde com que frequência
  terá de injetar o medicamento;
• Peça ao seu profissional de saúde para lhe mostrar a forma
  correta de utilizar a seringa antes de injetar pela primeira
  vez;
• Mude de local de injeção para cada injeção;
• Não utilize a seringa se esta tiver caído numa superfície dura
  ou estiver danificada;
• Não utilize a seringa se não tiver a tampa na agulha ou se não
  estiver firmemente encaixada;
• Não toque na haste do êmbolo até estar pronto para
  injetar;
• Não injete através da roupa;
• Não elimine quaisquer bolhas de ar na seringa;
• Para ajudar a evitar lesões acidentais com a agulha, cada
  seringa pré-cheia tem uma proteção da agulha que é ativada
  automaticamente para cobrir a agulha depois de ter aplicado a
  injeção;
• Nunca puxe a haste do êmbolo para trás;
• Não reutilize a seringa.

Como conservar Dupixent

• Mantenha a(s) seringa(s) fora do alcance das crianças;
• Mantenha as seringas não utilizadas na embalagem de origem e
  conserve no frigorífico entre 2°C e 8°C;
• Não conserve Dupixent à temperatura ambiente (lt;25°C) durante
  mais de 14 dias. Se precisar de remover permanentemente a embalagem
  do frigorífico, anote a data de remoção no espaço fornecido na
  embalagem exterior e utilize Dupixent no espaço de 14 dias;
• Não agite a seringa em momento algum;
• Não aqueça a seringa;
• Não congele a seringa;
• Não coloque a seringa exposta diretamente à luz solar.

Passo 1: Retire

Retire a seringa da embalagem segurando pelo meio do corpo da
seringa.

Não tire a tampa da agulha até estar pronto para
injetar.

Não utilize a seringa se esta estiver
danificada.

Passo 2: Prepare

Certifique-se de que tem o seguinte:

• A seringa pré-cheia de Dupixent;
• 1 toalhete com álcool*;
• 1 bola de algodão ou compressa de gaze*;
• Um recipiente para objetos cortantes*.

*Itens não incluídos na embalagem.

Examine o rótulo:

• Verifique o prazo de validade;
• Verifique se tem o medicamento e a dose corretos.

Não utilize a seringa se o prazo de validade tiver
expirado.

Não conserve Dupixent à temperatura ambiente durante
mais de 14 dias.

Passo 3: Inspecione

Examine o medicamento através da janela de visualização na
seringa. Verifique se o líquido é transparente e incolor a amarelo
pálido.

Nota:

poderá ver uma bolha de ar; isto é normal.

Não utilize a seringa se o líquido estiver descorado ou
turvo ou se tiver flocos ou partículas.

Passo 4: Aguarde 45 minutos

Pouse a seringa numa superfície plana durante, pelo menos, 45
minutos e deixe-a atingir a temperatura ambiente naturalmente.

Não aqueça a seringa.

Não coloque a seringa exposta diretamente à luz
solar.

Não conserve Dupixent à temperatura ambiente durante
mais de 14 dias.

Passo 5: Escolha

Selecione o local de injeção.

Pode injetar na coxa ou na barriga (estômago), exceto na área de
5 cm à volta do umbigo.

Se for outra pessoa a aplicar-lhe a injeção, também podem
utilizar a região superior do braço.

Mude de local de injeção para cada injeção.

Não injete em pele sensível ao toque, lesionada ou que
tenha nódoas negras ou cicatrizes.

Passo 6: Limpe

Lave as mãos. Limpe o local de injeção com um toalhete com
álcool.

Deixe a pele secar antes de injetar.

Não volte a tocar no local de injeção nem sopre para
secar antes da injeção.

Passo 7: Retire

Segure na seringa pelo meio do corpo da seringa com a agulha a
apontar para longe de si e retire a tampa da agulha.

Não volte a colocar a tampa da agulha.

Não toque na agulha.

Injete o medicamento imediatamente após retirar a tampa da
agulha.

Passo 8: Prega

Faça uma prega de pele no local de injeção, conforme ilustrado
na figura.

Passo 9: Insira

Insira a agulha completamente na prega de pele num ângulo de
aproximadamente 45°.

Passo 10: Empurre

Diminua a pressão na prega.

Empurre a haste do êmbolo lenta e uniformemente o máximo
possível, até a seringa estar vazia.

Nota:

Vai sentir alguma resistência. É normal.

Passo 11: Retire

Continue a pressionar o êmbolo e retire a agulha da pele com o
mesmo ângulo com que foi inserido.

Não volte a colocar a tampa da agulha.

Passo 12: Solte

Assim que a agulha estiver fora da pele, levante o polegar do
êmbolo, o que puxa a agulha para dentro da proteção da agulha.

Pressione levemente o local de injeção com uma bola de algodão
ou uma compressa de gaze, se vir algum sangue.

Não friccione a pele após a injeção.

Passo 13: Elimine

Elimine a seringa e a tampa da agulha num recipiente para
objetos cortantes.

Não volte a colocar a tampa da agulha.

Manter sempre o recipiente fora do alcance das crianças.

Posologia do Dupixent

A dose recomendada de Dupixent para doentes adultos é uma dose
inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida por 300 mg
administrados em semanas alternadas sob a forma de injeção
subcutânea.

Dupixent pode ser utilizado com ou sem corticosteroides tópicos.
Poderão ser utilizados inibidores da calcineurina tópicos, mas
devem ser reservados apenas para as áreas problemáticas, tais como
a face, o pescoço e as áreas intertriginosas e genitais.

Caso uma dose seja esquecida, administrar a dose logo que
possível. Em seguida, retomar a dosagem à hora marcada
habitual.

Deve ser ponderada a descontinuação do tratamento em doentes que
não apresentam resposta após 16 semanas de tratamento. Alguns
doentes com resposta parcial inicial podem, posteriormente,
melhorar com a continuação do tratamento para além das 16
semanas.

Populações especiais

Doentes idosos (≥65 anos)

Não é recomendado qualquer ajuste posológico para os doentes
idosos.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com
insuficiência renal ligeira ou moderada. Estão disponíveis dados
muito limitados sobre doentes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

Não estão disponíveis dados sobre doentes com insuficiência
hepática.

Peso corporal

Não é recomendado qualquer ajuste posológico para o peso
corporal.

Doentes pediátricos

A segurança e eficácia de Dupixent em crianças com menos de 18
anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados
disponíveis.

Precauções do Dupixent

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos
biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado
devem ser registados de forma clara.

Hipersensibilidade

Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade sistémica (imediata
ou retardada), a administração de Dupixent deve ser descontinuada
imediatamente e deve ser iniciada uma terapêutica adequada. Foram
comunicados casos muito raros de doença do soro/reações do tipo
doença do soro em ensaios clínicos, após a administração de
Dupixent.

Infeção helmíntica

Os doentes com infeções helmínticas conhecidas foram excluídos
de participar em estudos clínicos. O Dupixent pode influenciar a
resposta imune contra as infeções helmínticas ao inibir a
sinalização IL-4/IL-13. Os doentes com infeções helmínticas
preexistentes devem ser tratados antes de iniciarem o Dupixent. Se
os doentes contraírem a infeção enquanto estão a receber tratamento
com Dupixent e não responderem ao tratamento anti helmintíco, o
tratamento com Dupixent deve ser descontinuado até resolução da
infeção.

Acontecimentos relacionados com
conjuntivite

Os doentes tratados com Dupixent que desenvolvam conjuntivite
que não se resolve após tratamento padrão devem ser submetidos a
exame oftalmológico.

Asma comórbida

A segurança e eficácia de Dupixent no tratamento da asma não
foram estabelecidas. Os doentes com asma comórbida não devem
ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar os
respetivos médicos. Os doentes com asma comórbida devem ser
cuidadosamente monitorizados após a descontinuação de Dupixent.

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por
dose de 300 mg, ou seja, é essencialmente “isento de sódio”.

Reações Adversas do Dupixent

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes foram reações no local de
injeção, conjuntivite, blefarite e herpes oral.

Em estudos de monoterapia, a proporção de doentes que
descontinuaram o tratamento devido a acontecimentos adversos foi de
1,9% no grupo de placebo, de 1,9% no grupo de Dupixent 300 mg Q2W e
de 1,5% no grupo de Dupixent 300 mg QW. No estudo com CST
concomitantes, a proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 7,6% no grupo de
placebo + CST, de 1,8% no grupo de Dupixent 300 mg Q2W + CST e de
2,9% no grupo de Dupixent 300 mg QW + CST.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança de Dupixent foi avaliada em quatro estudos
aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo e num
estudo de intervalo de dose em doentes com dermatite atópica
moderada a grave. Nestes 5 estudos, 1.689 participantes foram
tratados com injeções subcutâneas de Dupixent, com ou sem
corticosteroides tópicos (CST) concomitantes. No total, foram
tratados 305 doentes com Dupixent durante, pelo menos, 1 ano.

Listadas na Tabela 1 estão as reações adversas
observadas em estudos clínicos, apresentadas por classe de sistema
de órgãos e frequência, utilizando as seguintes
categorias:

• Muito frequentes (≥ 1/10);
• Frequentes (≥ 1/100, lt; 1/10);
• Poucos frequentes (≥ 1/1.000, lt; 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000, lt; 1/1.000);
• Muito raras (lt; 1/10.000).

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são
apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 – Lista de reações adversas:

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipersensibilidade

Foram comunicados casos muito raros de doença do soro/reações do
tipo doença do soro após a administração de Dupixent.

Eczema herpético

Foi comunicado eczema herpético em lt; 1% dos grupos de Dupixent
e em lt; 1% do grupo de placebo nos estudos de monoterapia de 16
semanas. No estudo de Dupixent + CST de 52 semanas, foi comunicado
eczema herpético em 0,2% do grupo de Dupixent + CST e em 1,9% do
grupo de placebo + CST.

Eosinofilia

Foi comunicada eosinofilia transitória em lt; 2% dos doentes
tratados com Dupixent.

Infeções

Nos estudos clínicos de monoterapia de 16 semanas, foram
comunicadas infeções graves em 1,0% dos doentes tratados com
placebo e em 0,5% dos doentes tratados com Dupixent. No estudo
CHRONOS de 52 semanas, foram reportadas infeções graves em 0,6% dos
doentes tratados com placebo e em 0,2% dos doentes tratados com
Dupixent.

Herpes zóster

Foi comunicado herpes zóster em lt; 0,1% nos grupos de Dupixent
e em lt; 1% no grupo de placebo, nos estudos de monoterapia de 16
semanas. No estudo de Dupixent + CST de 52 semanas, foi comunicado
herpes zóster em 1% no grupo de Dupixent + CST e em 2% no grupo de
placebo + CST.

Imunogenicidade

Como todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para
imunogenicidade com Dupixent.

As respostas de AAF não foram, de forma geral, associadas a um
impacto na exposição, na segurança ou na eficácia de Dupixent.

No estudo de 52 semanas, aproximadamente 3% dos doentes do grupo
de placebo e 2% dos doentes do grupo de Dupixent apresentaram
respostas de anticorpos antifármaco (AAF) que duraram mais de 12
semanas. Entre estes doentes, 0,7% a tomar placebo e 0,2% dos
tratados com Dupixent também apresentaram respostas de anticorpos
neutralizantes, que não foram, de forma geral, associadas a perda
de eficácia.

Na exposição agrupada global, menos de 0,1% dos doentes
apresentaram respostas de AAF com titulação elevada associadas a
exposição e eficácia reduzidas. Além disso, houve um doente com
doença do soro e um com reação do tipo doença do sono (lt;0,1%)
associadas a titulações elevadas de AAF.

Notificação de suspeitas de reações
adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a
autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma
monitorização contínua da relação benefício-risco do
medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer
suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de
notificação mencionado no Apêndice V.

População Especial do Dupixent

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de dupilumab em
mulheres grávidas, é limitada. Os estudos em animais não indicam
efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade
reprodutiva. Dupixent só deve ser utilizado durante a gravidez se o
potencial benefício justificar o risco potencial para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se dupilumab é excretado no leite humano ou se é
absorvido sistemicamente após a ingestão. Tem de ser tomada uma
decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação
da terapêutica com Dupixent tendo em conta o benefício da
amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a
mulher.

Fertilidade

Os estudos em animais não demonstraram compromisso da
fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas

Os efeitos de Dupixent sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas são nulos ou desprezáveis.

Composição do Dupixent

Apresentação

Solução injetável (injetável)

Dupixent 300 mg solução injetável em seringa pré-cheia.

Composição

Cada seringa pré-cheia de utilização única
contém:

300 mg de dupilumab em 2 mL de solução (150 mg/mL).

Superdosagem do Dupixent

Não existe tratamento específico para a sobredosagem de
Dupixent. No caso de sobredosagem, monitorizar o doente quanto a
sinais ou sintomas de reações adversas e instituir imediatamente um
tratamento sintomático apropriado.

Interação Medicamentosa do Dupixent

A segurança e eficácia da utilização concomitante de Dupixent
com vacinas vivas não foram estudadas.

As respostas imunes à vacinação foram avaliadas num estudo em
que doentes com dermatite atópica foram tratados uma vez por
semana, durante 16 semanas, com 300 mg de dupilumab.

Após 12 semanas de administração de dupilumab os doentes foram
vacinados com uma vacina DTPa (dependente dos linfócitos T) e uma
vacina meningocócica polissacárida (independente dos linfócitos T)
e as respostas imunes foram avaliadas 4 semanas mais tarde. As
respostas de anticorpos com a vacina do tétano e a vacina
meningocócica polissacárida foram semelhantes nos doentes tratados
com dupilumab e nos doentes tratados com placebo. Não foram
observadas interações adversas entre as duas vacinas não-vivas e
dupilumab no estudo.

Por conseguinte, os doentes a receber Dupixent podem receber
vacinações concomitantes com vacinas inativas ou não-vivas.

Num estudo clínico de doentes com DA, os efeitos de dupilumab na
FC de substratos do CYP foram avaliados. Os dados coligidos deste
estudo não indicaram efeitos clinicamente relevantes do dupilumab
na atividade das enzimas CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 ou
CYP2C9.

Ação da Substância Dupixent

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Código ATC:

ainda não foi atribuído.

Mecanismo de ação

Dupilumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humano
recombinante do tipo IgG4 que inibe a sinalização da interleucina-4
e da interleucina-13. Dupilumabe (substância ativa) inibe a
sinalização da IL-4 através do recetor de Tipo I (IL-4R

α

/

γ

c) e a sinalização da IL-4 e da IL-13 através do recetor de Tipo
II (IL-4R

α

/IL-13R

α

).

A IL-4 e a IL-13 são citocinas essenciais de tipo 2 (incluindo
Th2) envolvidas na dermatite atópica.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos clínicos, o tratamento com Dupilumabe (substância
ativa) foi associado a decréscimos das concentrações, em relação ao
início do estudo, de biomarcadores da imunidade de tipo 2, tais
como a quimiocina reguladora da actividade do timo (TARC/CCL17), a
IgE total sérica e IgE alergénio específica sérica. Foi observada
uma redução da lactato desidrogenase (LDH), um biomarcador
associado à intensidade e atividade da doença da DA, com o
tratamento com Dupilumabe (substância ativa).

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e a segurança de Dupilumabe (substância ativa) em
monoterapia e com corticosteroides tópicos concomitantes foram
avaliadas em três estudos pivotal, aleatorizados, em dupla
ocultação, controlados por placebo (Solo 1, Solo 2 e Chronos) em
2.119 doentes com idade igual ou superior a 18 anos com dermatite
atópica (DA) moderada a grave, definida por uma pontuação ≥ 3 na
escala Investigator’s Global Assessment (IGA), uma
pontuação ≥ 16 na escala Eczema Area and Severity Index
(EASI) e um envolvimento mínimo da área de superfície corporal
(ASC) de ≥ 10%. Os doentes elegíveis incluídos nos três estudos
tinham tido respostas inadequadas anteriores a medicação
tópica.

No três estudos os doentes receberam 1) uma dose inicial de 600
mg de Dupilumabe (substância ativa) (duas injeções de 300 mg) no
Dia 1, seguida por 300 mg a cada duas semanas (Q2W); 2) uma dose
inicial de 600 mg de Dupilumabe (substância ativa) no Dia 1,
seguida por 300 mg uma vez por semana (QW); ou 3) placebo
correspondente. O Dupilumabe (substância ativa) foi administrado
por injeção subcutânea (SC) em todos os estudos.

Caso fosse necessário controlar sintomas intoleráveis de
dermatite atópica, era permitido aos doentes receberem tratamento
de resgate (que incluía esteroides tópicos de potência mais elevada
ou imunossupressores sistémicos), segundo o critério do
investigador. Os doentes que receberam tratamento de resgate foram
considerados não respondedores.

O estudo Solo 1 incluiu 671 doentes (224 para o placebo, 224
para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W e 223 para Dupilumabe
(substância ativa) 300 mg QW) e tinha um período de tratamento de
16 semanas.

O estudo Solo 2 incluiu 708 doentes (236 para o placebo, 233
para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W e 239 para Dupilumabe
(substância ativa) 300 mg QW) e tinha um período de tratamento de
16 semanas.

O estudo Chronos incluiu 740 doentes (315 para placebo +
corticosteroides tópicos (CST), 106 para Dupilumabe (substância
ativa) 300 mg Q2W + CST e 319 para Dupilumabe (substância ativa)
300 mg QW + CST) e tinha um período de tratamento de 52 semanas. Os
doentes receberam Dupilumabe (substância ativa) ou placebo com
utilização concomitante de CST começando no início do estudo com um
regime padronizado.

Os doentes também tinham permissão para utilizar inibidores da
calcineurina tópicos (ICT).

Endpoints

Nos três estudos principais, os endpoints coprimários
eram a proporção de doentes com IGA 0 ou 1 (“pele limpa” ou “quase
limpa”) com uma redução de ≥ 2 pontos numa escala IGA de 0 a 4 e a
proporção de doentes com melhoria de, pelo menos, 75% na EASI
(EASI-75) entre o início do estudo e a Semana 16. Outros resultados
avaliados incluíram a proporção de doentes com melhoria de, pelo
menos, 50% e 90% na EASI (EASI-50 e EASI-90, respetivamente), uma
redução do prurido tal como medida pela escala de classificação
numérica (Numerical Rating Scale, NRS) do prurido máximo e
a alteração percentual na escala SCORing Atopic Dermatitis
(SCORAD) entre o início do estudo e a Semana 16. Os
endpoints secundários adicionais incluíam a alteração
média entre o início do estudo e a Semana 16 nas escalas
Patient Oriented Eczema Measure (POEM), Dermatology
Life Quality Index (DLQI) e Hospital Anxiety and
Depression Scale (HADS). No estudo Chronos a eficácia também
foi avaliada na Semana 52.

Características no início do estudo

Nos estudos de monoterapia (Solo 1 e Solo 2), em todos os grupos
de tratamento, a média da idade era de 38,3 anos, o peso médio era
de 76,9 kg, 42,1% eram do sexo feminino, 68,1% eram caucasianos,
21,8% eram asiáticos e 6,8% eram negros. Nestes estudos, 51,6% dos
doentes tinham uma pontuação IGA de 3 (DA moderada) no início do
estudo, 48,3% dos doentes tinham uma pontuação IGA de 4 (DA grave)
no início do estudo e 32,4% dos doentes tinham recebido
anteriormente imunossupressores sistémicos. No início do estudo, a
pontuação EASI média era de 33,0, a NRS do prurido média semanal
era de 7,4, a pontuação SCORAD média era de 67,8, a pontuação POEM
média era de 20,5, a pontuação DLQI média era de 15,0 e a pontuação
HADS total média era de 13,3.

No estudo com CST concomitantes (Chronos), em todos os grupos de
tratamento, a média da idade era de 37,1 anos, o peso médio era de
74,5 kg, 39,7% eram do sexo feminino, 66,2% eram caucasianos, 27,2%
eram asiáticos e 4,6% eram negros. Neste estudo, 53,1% dos doentes
tinham uma pontuação IGA de 3 no início do estudo, 46.9% dos
doentes tinham uma pontuação IGA de 4 no início do estudo e 33,6%
dos doentes tinham recebido anteriormente imunossupressores
sistémicos. No início do estudo, a pontuação EASI média era de
32,5, a NRS do prurido média semanal era de 7,3, a pontuação SCORAD
média era de 66.4, a pontuação POEM média era de 20,1, a pontuação
DLQI média era de 14,5 e a pontuação HADS total média era de
12,7.

Resposta clínica

Estudos de monoterapia de 16 semanas (Solo 1 e Solo
2):

No Solo 1 e Solo 2, entre o início do estudo e a Semana 16, uma
proporção significativamente superior de doentes aleatorizados para
Dupilumabe (substância ativa) alcançou uma resposta IGA de 0 ou 1,
EASI-75 e/ou uma melhoria ≥ 4 pontos na NRS do prurido comparado
com o placebo (ver Tabela 2).

Uma proporção significativamente superior de doentes
aleatorizados para Dupilumabe (substância ativa) alcançou uma
melhoria rápida na NRS do prurido comparado com o placebo (definida
como uma melhoria ≥ 4 pontos logo na Semana 2; p lt; 0,01) e a
proporção de doentes com resposta na NRS do prurido continuou a
aumentar ao longo do período de tratamento. A melhoria na NRS do
prurido ocorreu em conjunto com a melhoria dos sinais objetivos de
dermatite atópica.

A Figura 1 e a Figura 2 mostram a alteração percentual média
desde o início do estudo na EASI e a alteração percentual média
desde o início do estudo na NRS, respetivamente, até à Semana
16.

Tabela 2 – Resultados da eficácia da monoterapia
com Dupilumabe (substância ativa) na Semana 16 (CAC):

MQ = mínimos quadrados; EP= erro padrão.
^a O conjunto de análise completo (CAC) inclui todos os
doentes aleatorizados.
^b Respondedor foi definido como sendo um doente com IGA
0 ou 1 (“pele limpa” ou “quase limpa”) com uma redução gt; 2 pontos
numa escala IGA de 0 a 4.
^c Os doentes que receberam tratamento de resgate ou com
dados em falta foram considerados não respondedores.
^d Uma proporção significativamente superior de doentes a
receber Dupilumabe (substância ativa) teve uma melhoria na NRS do
prurido ≥ 4 pontos comparado com o placebo na Semana 2 (p
lt;0,01).
^e Valor p lt;0,0001.

Figura 1 – Alteração percentual média desde o
início do estudo na EASI no Solo 1^a e no Solo
2^a (CAC)^b:

MQ = mínimos quadrados.
^a Nas análises principais dos endpoints da
eficácia, os doentes que receberam tratamento de resgate ou com
dados em falta foram considerados não respondedores.
^b O conjunto de análise completo (CAC) inclui todos os
doentes aleatorizados.

Figura 2 – Alteração percentual média desde o
início do estudo na NRS no Solo 1^a e no Solo
2^a (CAC)^b:

MQ = mínimos quadrados.
^a Nas análises principais dos endpoints da
eficácia, os doentes que receberam tratamento de resgate ou com
dados em falta foram considerados não respondedores.
^b O conjunto de análise completo (CAC) inclui todos os
doentes aleatorizados.

Os efeitos do tratamento em subgrupos (peso, idade, sexo, raça e
tratamento de fundo, incluindo imunossupressores) no Solo 1 e Solo
2 foram consistentes com os resultados da população global do
estudo.

Estudo com CST concomitantes de 52 semanas
(Chronos)

No Chronos, uma proporção significativamente superior de doentes
aleatorizados para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W + CST
alcançou uma resposta IGA de 0 ou 1, EASI-75 e/ou uma melhoria ≥ 4
pontos na NRS do prurido, entre o início do estudo e a Semana 16 e
a Semana 52, comparado com placebo + CST.

Uma proporção significativamente superior de doentes
aleatorizados para Dupilumabe (substância ativa) + CST alcançou uma
melhoria rápida na NRS do prurido comparado com o placebo + CST
(definida como uma melhoria ≥ 4 pontos logo na Semana 2; p lt;
0,05) e a proporção de doentes com resposta na NRS do prurido
continuou a aumentar ao longo do período de tratamento. A melhoria
na NRS do prurido ocorreu em conjunto com a melhoria dos sinais
objetivos de dermatite atópica.

A Figura 3 e a Figura 4 mostram a alteração percentual média
desde o início do estudo na EASI e a alteração percentual média
desde o início do estudo na NRS, respetivamente, até à Semana 52 no
estudo Chronos.

Tabela 3 – Resultados da eficácia de Dupilumabe
(substância ativa) com CST concomitantesa na Semana 16 e na Semana
52 no Chronos:

MQ = mínimos quadrados; EP = erro padrão.
^a Todos os doentes estavam a fazer terapêutica de fundo
com corticosteroides tópicos e era permitido aos doentes utilizarem
inibidores da calcineurina tópicos.
^b O conjunto de análise completo (CAC) inclui todos os
doentes aleatorizados. O CAC da Semana 52 inclui todos os doentes
aleatorizados, pelo menos, um ano antes da data de cutoff da
análise principal.
^c Respondedor foi definido como sendo um doente com IGA
0 ou 1 (“pele limpa” ou “quase limpa”) com uma redução ≥ 2 pontos
numa escala IGA de 0 a 4.
^d Os doentes que receberam tratamento de resgate ou com
dados em falta foram considerados não respondedores.
^e Uma proporção significativamente superior de doentes a
receber Dupilumabe (substância ativa) teve uma melhoria na NRS do
prurido ≥ 4 pontos comparado com o placebo na Semana 2 (p lt;
0,05).
^f Valor p lt; 0,0001.
^g Valor p = 0,0015.
^h Valor p = 0,0003.
ⁱ Valor p = 0,0005.

Figura 3 – Alteração percentual média desde o
início do estudo na EASI no Chronosa (CAC Semana
52)^b:

MQ = mínimos quadrados.
^a Nas análises primárias dos endpoints da
eficácia, os doentes que receberam tratamento de resgate ou com
dados em falta foram considerados não respondedores.
^b O CAC da Semana 52 inclui todos os doentes
aleatorizados, pelo menos, um ano antes da data de cutoff da
análise primária.

Figura 4 – Alteração percentual média desde o
início do estudo na NRS no Chronosa (CAC Semana
52)^b:

MQ = mínimos quadrados
^a Na análise primária dos endpoints da
eficácia, os doentes que receberam tratamento de resgate ou com
dados em falta foram considerados não respondedores.
^b O CAC da Semana 52 inclui todos os doentes
aleatorizados, pelo menos, um ano antes da data de cutoff da
análise principal.

Os efeitos do tratamento em subgrupos (peso, idade, sexo, raça e
tratamento de fundo, incluindo imunossupressores) no Chronos foram
consistentes com os resultados da população global o estudo.

Resposta clínica em doentes não controlados
adequadamente com, intolerantes a ou para quem o tratamento com
ciclosporina era desaconselhável (estudo CAFE)

O estudo CAFE avaliou a eficácia de Dupilumabe (substância
ativa) comparado com placebo durante um período de tratamento de 16
semanas, administrado com CST concomitantes, em doentes adultos com
DA que não estavam controlados adequadamente com, ou eram
intolerantes a ciclosporina oral, ou quando este tratamento era
contraindicado ou clinicamente desaconselhável nesse momento.

Foi incluído um total de 325 doentes, dos quais 210 doentes
tinham sido anteriormente expostos à ciclosporina e 115 doentes
nunca tinham sido expostos à ciclosporina porque o tratamento com
ciclosporina era clinicamente desaconselhável. A média da idade era
de 38,4 anos, 38,8% eram do sexo feminino e, no início do estudo, a
pontuação EASI média era de 33,1, a ASC média era de 55,7, a NRS do
prurido média semanal era de 6,4, a pontuação SCORAD média era de
67,2 e a pontuação DLQI média era de 13,8.

O endpoint primário foi a proporção de doentes com
EASI-75 na Semana 16.

Os endpoints primários e secundários para o estudo CAFE
de 16 semanas estão resumidos na Tabela 4.

Tabela 4 – Resultados dos endpoints principais
e secundários no estudo CAFE:

No subgrupo de doentes que se assemelhava à população do estudo
CAFE dentro do estudo Chronos de 52 semanas, 69,6% dos doentes
tratados com Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W alcançaram
EASI-75 vs 18,0% dos doentes tratados com placebo na Semana 16, e
52,4% dos doentes tratados com Dupilumabe (substância ativa) 300 mg
Q2W vs 18,6% dos doentes tratados com placebo na Semana 52. Neste
subgrupo, a alteração percentual na NRS do prurido desde o início
do estudo foi de -51,4% vs -30,2% na Semana 16 e de -54,8% vs
-30,9% na Semana 52, para os grupos de Dupilumabe (substância
ativa) 300 mg Q2W e placebo, respetivamente.

Manutenção e durabilidade da resposta (estudo Solo
Continue)

Para avaliar a manutenção e a durabilidade da resposta, os
participantes tratados com Dupilumabe (substância ativa) durante 16
semanas nos estudos Solo 1 e Solo 2, que alcançaram IGA de 0 ou 1
ou EASI-75 foram realaetorizados para o estudo Solo Continue para
um tratamento adicional de 36 semanas com Dupilumabe (substância
ativa) ou placebo, resultando num tratamento do estudo cumulativo
de 52 semanas. Os endpoints foram avaliados nas Semanas 51
ou 52.

Os endpoints de avaliação co-primários foram a
diferença entre o início do estudo (semana 0) e a semana 36 na
variação percentual no EASI do início dos estudos Solo 1 e Solo 2 e
a percentagem de doentes com EASI-75 na semana 36 em doentes com
EASI-75 no início do estudo.

Os doentes que continuaram com o mesmo esquema de dose recebido
nos estudos Solo 1 e Solo 2 (300 mg Q2W ou 300 mg QW) evidenciaram
o efeito ótimo na manutenção da resposta clínica, enquanto a
eficácia dos outros regimes de dose diminuiu de forma dependente da
dose.

Os endpoints primários e secundários para o estudo Solo
Continue de 52 semanas estão resumidos na tabela 5.

Tabela 5 – Resultados dos endpoints primários e
secundários no estudo Solo Continue:

^†Plt;0,05.
*Plt;0,01.
**Plt;0,001.
***P≤0,0001.

No Solo Continue observou-se uma tendência emergente do
tratamento para aumento da positividade ADA com intervalos de
dosagem aumentados.

ADA emergente do tratamento:

QW: 1,2%; Q2W: 4,3%; Q4W: 6,0%; Q8W: 11,7%.

Respostas ADA com duração superior a 12
semanas:

QW: 0,0%; Q2W: 1,4%; Q4W: 0,0%; Q8W: 2,6%.

Qualidade de vida/Resultados reportados pelo
doente

Nos dois estudos de monoterapia (Solo 1 e Solo 2), o grupo de
Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W e o grupo de 300 mg QW
melhoraram significativamente os sintomas reportados pelo doente e
o impacto da DA no sono e na qualidade de vida relacionada com a
saúde, tal como medido pelas pontuações nas escalas POEM e DLQI
total, respetivamente, às 16 semanas comparado com o placebo. Uma
proporção significativamente maior de doentes dos grupos de
Dupilumabe (substância ativa) teve reduções clinicamente
significativas nas pontuações POEM e DLQI total (cada uma definida
como uma melhoria ≥ 4 pontos) entre o início do estudo e a Semana
16 comparado com o grupo do placebo. Além disso, os sintomas de
ansiedade e depressão, tal como medidos pela pontuação HADS total,
foram significativamente reduzidos nos grupos de Dupilumabe
(substância ativa) comparado com o placebo às 16 semanas. Num
subconjunto de doentes com pontuações nas subescalas HADS-ansiedade
e HADS-depressão ≥ 8 no início do estudo (o valor de
cut-off para ansiedade ou depressão), uma proporção maior
de doentes nos grupos de Dupilumabe (substância ativa) alcançou
pontuações de HADS-ansiedade e HADS-depressão lt; 8 na Semana 16
comparado com o placebo.

Tabela 6 – Resultados adicionais do
endpoint secundário da monoterapia com Dupilumabe
(substância ativa) na Semana 16:

MQ = mínimos quadrados; EP = erro padrão.
^a Valor p lt; 0,0001.
^b Valor p lt; 0,001.

No estudo com CST concomitantes (Chronos), o grupo de Dupilumabe
(substância ativa) 300 mg Q2W + CST e o grupo de 300 mg QW + CST
melhoraram significativamente os sintomas reportados pelo doente e
o impacto da DA no sono e na qualidade de vida relacionada com a
saúde, tal como medido pelas pontuações nas escalas POEM e DLQI
total, respetivamente, às 52 semanas comparado com o placebo + CST.
Uma proporção significativamente maior de doentes dos grupos de
Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W + CST e 300 mg QW + CST
teve reduções clinicamente significativas nas pontuações POEM e
DLQI total (cada uma definida como um melhoria ≥ 4 pontos) entre o
início do estudo e a Semana 52 comparado com o grupo do placebo +
CST. Além disso, Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W + CST e
300 mg QW + CST reduziram a ansiedade e a depressão, tal como
medido pela pontuação HADS total às 52 semanas comparado com
placebo + CST. Numa análise post-hoc de um subconjunto de doentes
com pontuações nas subescalas HADSansiedade ou HADS-depressão ≥ 8
no início do estudo (o valor de cutoff para ansiedade ou
depressão), uma proporção maior de doentes nos grupos de Dupilumabe
(substância ativa) 300 mg Q2W + CST e 300 mg QW + CST alcançou
pontuações de HADS-ansiedade e HADS-depressão lt; 8 na Semana 52
comparado com o placebo + CST (ver Tabela 7).

Tabela 7 – Outros resultados do endpoint
secundário de Dupilumabe (substância ativa) com CST concomitantes
na Semana 16 e na Semana 52 no estudo Chronos:

MQ = mínimos quadrados; EP = erro padrão.
^a Valor p lt; 0,0001.
^b Valor p lt; 0,001.
^c Valor p lt; 0,05.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de
apresentação dos resultados dos estudos com Dupilumabe (substância
ativa) para dermatite atópica em um ou mais subgrupos da população
pediátrica.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após uma dose subcutânea (SC) única de 75-600 mg de Dupilumabe
(substância ativa), a mediana do tempo até à concentração sérica
máxima (tmax) foi de 3-7 dias. Calcula-se que a biodisponibilidade
absoluta de Dupilumabe (substância ativa) após uma dose SC seja de
64%, conforme determinado por uma análise de farmacocinética (FC)
populacional.

As concentrações de estado estacionário foram alcançadas na
Semana 16, após a administração de uma dose inicial de 600 mg e de
uma dose de 300 mg em semanas alternadas. Nos ensaios clínicos, as
concentrações mínimas no estado estacionário médias ±DP variaram
entre 73,3±40,0 mcg/ml e 79,9±41,4 mcg/ml para uma dose de 300 mg
dose administrada em semanas alternadas.

Distribuição

Foi calculado um volume de distribuição para o Dupilumabe
(substância ativa) de cerca de 4,6 l pela análise de FC
populacional, indicando que o Dupilumabe (substância ativa) é
distribuído principalmente no sistema vascular.

Biotransformação

Não foram realizados estudos específicos do metabolismo, porque
o Dupilumabe (substância ativa) é uma proteína. É de esperar que o
Dupilumabe (substância ativa) se degrade em péptidos pequenos e
aminoácidos individuais.

Eliminação

A eliminação do Dupilumabe (substância ativa) é mediada por vias
paralelas lineares e não lineares. Para concentrações mais
elevadas, a eliminação do Dupilumabe (substância ativa) ocorre
principalmente através de uma via proteolítica não saturável, ao
passo que, para concentrações mais baixas, predomina a eliminação
saturável não linear mediada pelo alvo, a subunidade

α

do IL-4R.

Após a última dose de estado estacionário, a mediana do tempo
para as concentrações de Dupilumabe (substância ativa) ficarem
abaixo do limite de deteção inferior, calculada pela análise de FC
populacional, foi de 10 semanas para o regime de 300 mg Q2W e de 13
semanas para o regime de 300 mg QW.

Linearidade / não linearidade

Devido a uma depuração não linear, a exposição ao Dupilumabe
(substância ativa), medida pela área sob a curva da
concentração-tempo, aumenta com a dose de uma forma superior a
proporcional à dose, após doses SC únicas variando entre 75 mg e
600 mg.

Populações especiais

Sexo:

Não se constatou que o sexo estivesse associado a qualquer
impacto clinicamente significativo na exposição sistémica ao
Dupilumabe (substância ativa), determinada pela análise da FC
populacional.

Doentes idosos:

Dos 1.472 doentes com dermatite atópica expostos a Dupilumabe
(substância ativa) num estudo de Fase 2 de intervalo de dose ou em
estudos de Fase 3 controlados por placebo, um total de 67 tinha
idade igual ou superior a 65 anos. Embora não tenham sido
observadas diferenças em termos de segurança ou eficácia entre os
doentes mais velhos e os mais jovens, o número de doentes com idade
igual ou superior a 65 anos não é suficiente para determinar se
estes respondem de forma diferente dos doentes mais jovens.

Não se constatou que a idade estivesse associada a qualquer
impacto clinicamente significativo na exposição sistémica ao
Dupilumabe (substância ativa), determinada pela análise da FC
populacional. Contudo, apenas foram incluídos 61 doentes com mais
de 65 anos de idade nesta análise.

Raça:

Não se constatou que a raça estivesse associada a qualquer
impacto clinicamente significativo na exposição sistémica ao
Dupilumabe (substância ativa), determinada pela análise da FC
populacional.

Compromisso hepático:

Não é de esperar que o Dupilumabe (substância ativa), sendo um
anticorpo monoclonal, sofra eliminação hepática significativa. Não
foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da
insuficiência hepática na farmacocinética do Dupilumabe (substância
ativa).

Compromisso renal:

Não é de esperar que o Dupilumabe (substância ativa), sendo um
anticorpo monoclonal, sofra eliminação renal significativa. Não
foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da
insuficiência renal na farmacocinética do Dupilumabe (substância
ativa). A análise da FC populacional não identificou a
insuficiência renal ligeira ou moderada como tendo uma influência
clinicamente significativa na exposição sistémica ao Dupilumabe
(substância ativa). Estão disponíveis dados muito limitados sobre
doentes com insuficiência renal grave.

Peso corporal:

As concentrações mínimas de Dupilumabe (substância ativa) eram
inferiores em indivíduos com peso corporal mais elevado, sem
impacto significativo na eficácia.

Doentes pediátricos:

A farmacocinética de Dupilumabe (substância ativa) em doentes
pediátricos não foi estudada.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser
humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose
repetida (incluindo endpoints farmacológicos da segurança)
e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

O potencial mutagénico de Dupilumabe (substância ativa) não foi
avaliado; contudo, não é de esperar que os anticorpos monoclonais
alterem o ADN ou os cromossomas.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Dupilumabe
(substância ativa). Uma avaliação das evidências disponíveis
relacionadas com a inibição da IL-4R

α

e de dados de toxicologia animal com anticorpos substitutos não
sugerem um potencial carcinogénico acrescido para o Dupilumabe
(substância ativa).

Durante um estudo de toxicologia reprodutiva realizado em
macacos, utilizando um anticorpo substituto específico para a
IL-4R

α

de macaco, não foram observadas anomalias fetais para dosagens
que saturam a IL 4R

α

.

Um estudo avançado do desenvolvimento pré e pós-natal não
revelou efeitos adversos nas progenitoras nem nas crias até 6 meses
pós-parto/pós-nascimento.

Estudos de fertilidade realizados em ratinhos macho e fêmea
utilizando um anticorpo substituto contra o IL-4R

α

não demonstraram compromisso da fertilidade.

Cuidados de Armazenamento do Dupixent

O período sem refrigeração não deve exceder um máximo de 14 dias
a uma temperatura inferior a 25^ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Conservar no frigorífico. Não congelar.

Características físicas

Solução transparente a ligeiramente opalescente, incolor a
amarelo pálido, isenta de partículas visíveis.

Dizeres Legais do Dupixent

Sanofi-Aventis Groupe

54, rue La Boétie
75008 Paris
França

Fabricante

Sanofi Winthrop Industrie
1051 Boulevard Industriel,
76580 Le Trait
França

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brüningstrasse 50
Industriepark Hoechst
65926 Frankfurt Am Main
Alemanha

Dupixent, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.