D.T.I. Dacarbacina

Contraindicação do D.T.I. Dacarbacina

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de
hipersensibilidade conhecida à Dacarbazina (substância ativa) e/ou
aos demais componentes da formulação.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 2
anos de idade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o D.T.I. Dacarbacina

O frasco-ampola de 200 mg deve ser reconstituído com 19,7 mL de
água para injeção USP (volume final de 20 mL). A solução resultante
apresenta pH de 3 a 4 e contém Dacarbazina (substância ativa) na
concentração de 10 mg/mL. A dose calculada da solução é retirada
com uma seringa e administrada somente por via intravenosa.

A solução reconstituída pode ser diluída posteriormente, com 200
a 500 mL de soro glicosado a 5% ou soro fisiológico 0,9% e
administrada como uma infusão IV, durante um período de 30 (trinta)
a 60 (sessenta) minutos. Infusões rápidas podem causar irritação
venosa. A concentração da solução de Dacarbazina (substância ativa)
infundida não pode ser maior do que 10 mg/mL.

Procedimento para o manuseio adequado e utilização de fármacos
antineoplásicos devem ser considerados. A solução de Dacarbazina
(substância ativa) é quimicamente incompatível com heparina,
hidrocortisona e L-cisteína.

A Dacarbazina (substância ativa) não deve ser administrada por
via oral, subcutânea, ou intramuscular, pois pode causar lesões e
dor intensa nos locais de aplicação.

A reconstituição e o manuseio da Dacarbazina (substância ativa)
devem ser feitos por pessoal especializado na manipulação de
fármacos antineoplásicos, que deverão usar vestimenta apropriada,
como aventais, gorros, máscaras e luvas descartáveis. Deverá
ser designada uma área para reconstituição (preferivelmente sob um
sistema de fluxo laminar vertical) e a superfície de trabalho
deverá ser protegida com papel absorvente descartável. Todos os
itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza
deverão ser classificados de alto risco, devendo ser colocados em
sacolas fechadas e incinerados. Funcionárias grávidas deverão ser
excluídas da manipulação com este fármaco. Se houver contato do
produto com a pele, lavar imediatamente com água e sabão. Se houver
contato com membranas mucosas, lavar a região com água.

Posologia

Melanoma maligno

A dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/dia IV por 10 dias. O
tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 (quatro) semanas.
Uma dosagem recomendada alternativa é de 250 mg/m² dia
IV por 5 (cinco) dias. O tratamento pode ser repetido a cada 3
(três) semanas.

Doença de Hodgkin

A dosagem recomendada de Dacarbazina (substância ativa) no
tratamento da Doença de Hodgkin é 150 mg/m² por 5
(cinco) dias, em combinação com outros fármacos eficazes. O
tratamento pode ser repetido a cada 4 (quatro) semanas. Uma dosagem
recomendada alternativa é de 375 mg/m², em combinação
com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento.
O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas,
contando a partir do dia 1 de tratamento.

Populações especiais

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática leves, não é
necessário ajuste de dose. Em pacientes com insuficiência renal e
hepática combinadas, a eliminação da Dacarbazina (substância ativa)
é prolongada; no entanto, não há reduções de doses validadas.

Uso em pacientes idosos

A Dacarbazina (substância ativa) pode ser usada por pessoas
acima de 65 (sessenta e cinco) anos de idade desde que sejam
observadas as precauções comuns ao produto.

Uso pediátrico (acima de 2 (dois) anos de
idade)

A dosagem recomendada de Dacarbazina (substância ativa) no
tratamento da Doença de Hodgkin na população pediátrica é de 375
mg/m², em combinação com outras doses eficazes, nos dias
1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a
cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de
tratamento.

Precauções do D.T.I. Dacarbacina

A depressão hematopoiética é a toxicidade mais comum com
Dacarbazina (substância ativa) e envolve primariamente os
leucócitos e plaquetas, embora anemia possa ocorrer algumas vezes.
Leucopenia e trombocitopenia podem ser suficientemente graves, para
causar a morte. Uma depressão da medula óssea requer cuidadosa
monitorização das contagens de leucócitos, eritrócitos e
plaquetas.

A toxicidade hematopoiética pode justificar uma suspensão
temporária, ou interrupção da terapia com Dacarbazina (substância
ativa). Toxicidade hepática acompanhada por trombose da veia
hepática e necrose hepatocelular, resultando em morte foi relatada.
A incidência de tais reações foi baixa, aproximadamente 0,01% dos
pacientes tratados. Esta toxicidade foi observada principalmente
quando a Dacarbazina (substância ativa) foi administrada
concomitantemente com outras medicações antineoplásicas;
entretanto, foi também relatada em alguns pacientes tratados
somente com Dacarbazina (substância ativa). Pode ocorrer anafilaxia
após administração de Dacarbazina (substância ativa).
Hospitalização não é sempre necessária; porém, exames laboratoriais
adequados devem estar disponíveis. O extravasamento subcutâneo da
medicação durante a administração I.V. pode resultar em dano ao
tecido e dor de forte intensidade. Dor local, sensação de ardência
e irritação no local de injeção podem ser aliviados por aplicação
local de compressa quente.

A carcinogenicidade da Dacarbazina (substância ativa) foi
estudada em ratos e camundongos. Lesões endocárdicas
proliferativas, incluindo fibrocarcinomas e sarcomas, foram
induzidas pela Dacarbazina (substância ativa) em ratos. Em
camundongos, a administração de Dacarbazina (substância ativa)
resultou na ocorrência de angiossarcomas do baço.

É recomendado que Dacarbazina (substância ativa) seja
administrada sob supervisão de um médico qualificado, com
experiência no uso de agentes quimioterápicos. No tratamento de
cada paciente, o médico deve estudar cuidadosamente a possibilidade
de atingir o benefício terapêutico contra o risco de
toxicidade.

A Dacarbazina (substância ativa) demonstrou ser teratogênica em
ratos quando administrada, em doses 20 (vinte) vezes a dose diária
humana no 12° dia de gestação. A Dacarbazina (substância ativa)
quando administrada em doses 10 (dez) vezes superiores a humana em
ratos machos (2 (duas) vezes por semana por 9 (nove) semanas) não
afetou a libido; contudo, as fêmeas acasaladas tiveram maior
incidência de reabsorção que os controles. Em coelhos, doses
diárias de Dacarbazina (substância ativa) 7 (sete) vezes a dose
diária humana administrada nos 6° – 15° dias de gestação resultaram
em anormalidade no esqueleto do feto. Não existiram estudos
adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A Dacarbazina
(substância ativa) somente deve ser usada durante a gravidez se o
benefício justificar o risco potencial para o feto. Não se sabe se
este fármaco é excretado no leite humano. Devido a vários
medicamentos serem excretados no leite humano e ao potencial para
tumorigenicidade demonstrada pela Dacarbazina (substância ativa) em
estudos em animais, deve ser tomada uma decisão entre continuar a
amamentação, ou descontinuação do fármaco, levando-se em conta a
importância da medicação para a mãe.

Uso na gravidez

Categoria de risco na gravidez: D.

O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano;
no entanto, os benefícios potenciais para a mulher podem,
eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de
doenças graves, ou que ameaçam a vida, e para as quais não existam
outros fármacos mais seguros.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas, sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico
em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sob a capacidade de dirigir ou operar
máquinas

A Dacarbazina (substância ativa) pode influenciar a habilidade
de dirigir e/ou operar máquinas devido a seus efeitos sobre o
sistema nervoso central e por seu potencial de causar náuseas e
vômitos.

Reações Adversas do D.T.I. Dacarbacina

As reações tóxicas mais frequentemente observadas são sintomas
de anorexia, náusea e vômito. Mais de 90% dos pacientes são
afetados com as doses iniciais. Os vômitos persistem por 1 (um) –
12 (doze) horas e são atenuados com fenobarbital e/ou
proclorperazina. Raramente, em casos de náusea, ou vômito,
houve necessidade de descontinuação da terapia. É muito rara a
ocorrência de casos de diarreia.

Propõe-se a restrição ao paciente da ingestão de alimentos por 4
(quatro) – 6 (seis) horas, antes do tratamento. A rápida tolerância
a esses sintomas sugere que um mecanismo do SNC possa estar
envolvido, e geralmente estes sintomas diminuem após o primeiro, ou
segundo dia. Alguns pacientes experimentam sintomas semelhantes à
gripe, com febre a 39°C, mialgias e mal-estar. Estes sintomas
geralmente ocorrem após administração de uma dose única elevada;
podem persistir por vários dias e podem acontecer com tratamentos
sucessivos.

Alopecia, rubor facial e parestesia facial foram observados.
Foram relatados poucos casos de anormalidades nos testes de função
renal (achado anormal de exame químico do sangue, não
especificado), ou hepática em seres humanos, após a administração
de Dacarbazina (substância ativa). Raramente, podem ocorrer reações
de fotossensibilidade. Entretanto, estas anormalidades foram
constatadas mais frequentemente nos estudos em animais. Eritemas e
exantema urticariforme foram observados com menor frequência, após
administração de Dacarbazina (substância ativa).

Os efeitos adversos da Dacarbazina (substância ativa) são
apresentados em ordem de gravidade decrescente na tabela
abaixo:

Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também à
empresa através do seu serviço de atendimento.

Interação Medicamentosa do D.T.I.
Dacarbacina

Existem relatos de que a Dacarbazina (substância ativa),
bem como outros antineoplásicos, podem afetar o comportamento de
vários fármacos, incluindo

Digoxina, anticoagulantes orais, fenitoína, suxametônio,
diminuição de resposta a vacinas. A Dacarbazina (substância ativa)
reduz os efeitos da levodopa.

Por meio de efeito sinérgico, a Dacarbazina (substância
ativa) aumenta o risco de depressão da medula óssea, quando
administrada concomitantemente com

Paclitaxel, teniposídeo, topotecana e vinorelbina. Recomenda-se
cautela quando Dacarbazina (substância ativa) for administrada com
algum desses medicamentos.

A Dacarbazina (substância ativa) é metabolizada pelo citocromo
P450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1), o que deve ser levado em
consideração se outros fármacos metabolizados por essas enzimas
hepáticas forem co-administrados.

Também deve ser evitado o consumo de erva de São João durante o
tratamento com Dacarbazina (substância ativa) (pode causar
fotossensibilidade).

Ação da Substância D.T.I. Dacarbacina

Resultados de eficácia

Melanoma maligno

A eficácia da Dacarbazina (substância ativa) no tratamento do
melanoma metastático foi avaliada em vários estudos clínicos.
Segundo a revisão de Serrone e cols, a monoterapia com
Dacarbazina (substância ativa) determina uma taxa de resposta
objetiva de aproximadamente 20%, com uma duração de resposta
mediana de 5 (cinco) a 6 (seis) meses e taxas de resposta completa
de 5%.

No estudo de Middleton e cols. a Dacarbazina
(substância ativa) na dose inicial de 250 mg/m²/dia
durante 5 (cinco) dias a cada 21 (vinte e um) dias foi administrada
a 149 (cento e quarenta e nove) pacientes ≥ 18 (dezoito) anos de
idade portadores de melanoma metastático avançado cirurgicamente
irressecável. Os pacientes deveriam ter doença mensurável e
performance status (OMS) ≤ 2. Foram excluídos pacientes
que já haviam recebido tratamento prévio para doença metastática
(exceto radioterapia local), ou que apresentavam metástases em
sistema nervoso central (SNC). Na população com intenção de
tratamento (ITT), o tempo de sobrevida mediano foi de 6,4 meses e o
tempo de sobrevida livre de progressão mediano foi de 1,5 meses.
Resposta completa (RC), parcial (RP) e estabilização da doença
foram observadas, respectivamente, em 2,7%, 9,4% e 15,8% dos
pacientes tratados.

Dentre os pacientes respondedores (RC e RP), o tempo de
sobrevida global mediano foi de 20 (vinte) meses. Vários estudos
avaliaram regimes de quimioterapia, ou bioquimioterapia, contendo
Dacarbazina (substância ativa). Legha e cols. analisaram a
atividade antitumoral e a toxicidade do regime, contendo cisplatina
(20 mg/m²/d por 4 (quatro) dias), vimblastina (1,6
mg/m²/d por 4 (quatro) dias) e Dacarbazina (substância
ativa) (800 mg/m² IV no dia 1 (um)) em combinação com
intérferon alfa (5 x 10⁶ U/ m²/d SC
(subcutâneo) por 5 dias) e interleucina-2 (9 x 10⁶
UI/m²/d IV (intravenoso) por infusão contínua, por 4
(quatro) dias), repetidos a intervalos de 21 (vinte e um) dias, em
53 (cinquenta e três) pacientes portadores de melanoma metastático
com lesões mensuráveis, performance status (ECOG) ≤ 2 e sem
metástases sintomáticas em SNC. A resposta foi avaliada após dois
ciclos, e os pacientes que responderam continuaram o tratamento até
um total de seis ciclos. Onze pacientes (21%) alcançaram RC e 23
(vinte e três) pacientes (43%) alcançaram RP, totalizando 64% de
resposta objetiva global, a qual teve duração mediana de 6,5 meses.
Considerando-se todos os pacientes, o tempo mediano para progressão
da doença foi de 5 (cinco) meses e a sobrevida mediana foi de 11,8
meses.

Eton e cols. realizaram um estudo clínico de fase III
para comparar os efeitos da quimioterapia com cisplatina, na dose
de 20 mg/m², nos dias 1-4 e 22-25, vimblastina na dose
de 2 mg/m² nos dias 1-4 e 22-25 e Dacarbazina
(substância ativa) 800 mg/m² nos dias 1 e 22 (CVD), com
aqueles da bioquimioterapia sequencial, que consistia no regime CVD
(com vimblastina na dose de 1,5 mg/m²) mais
interleucina-2 administrada como infusão contínua em 24 (vinte e
quatro) horas, na dose de 9 MUI/m², nos dias 5-8, 17-20
e 26-29 e intérferon alfa-2b, na dose de 5 MU/m² SC, nos
dias 5-9, 17-21 e 26-30. Cada curso de tratamento consistia de dois
ciclos de 21 (vinte e um) dias de quimioterapia dados em um período
de 6 (seis) semanas. Os pacientes foram avaliados a cada 6 (seis)
semanas e aqueles com evidência de redução tumoral repetiam o
tratamento. Dentre os 190 (cento e noventa) pacientes incluídos, 91
(noventa e um) foram avaliáveis para o regime de bioquimioterapia e
92 (noventa e dois) para o regime de quimioterapia. As taxas de
resposta foram de 48% para a bioquimioterapia e 25% para a
quimioterapia (p=0,001), enquanto o tempo para progressão mediano
foi de 4,9 e 2,4 meses, e a sobrevida mediana foi de 11,9 e 9,2
meses, respectivamente. Naqueles pacientes que apresentaram RC ou
RP ao tratamento, a sobrevida mediana foi de 18,7 meses no grupo
que recebeu bioquimioterapia e 15,4 meses no grupo que recebeu
quimioterapia.

Atkins e cols. randomizaram 395 (trezentos e
noventa e cinco) pacientes portadores de melanoma metastático
progressivo com doença mensurável e com performance status (ECOG)
lt; 2 para receber o regime CVD (cisplatina 20 mg/m²/d
nos dias 1-4; vimblastina 1,2 mg/m²/d nos dias 1-4;
Dacarbazina (substância ativa) 800 mg/m² no dia 1;
n=195) isoladamente, ou em combinação com interleucina-2 (9
MUI/m² nos dias 1-4) e intérferon alfa-2b (5
MU/m² nos dias 1-5, 8, 10 e 12; n=200) a cada 21 (vinte
e um) dias por um máximo de quatro ciclos. A resposta tumoral foi
avaliada após os ciclos 2 (dois) e 4 (quatro) e, a seguir, a cada 3
(três) meses. A taxa de resposta foi de 19,5% no grupo que recebeu
bioquimioterapia, e 13,8% no grupo CVD (p=0,140). A sobrevida livre
de progressão mediana foi significativamente mais longa com o
regime de bioquimioterapia que com o regime CVD (4,8
versus 2,9 meses; p=0,015), embora isso não tenha se
traduzido em vantagem na sobrevida global mediana (9,0
versus 8,7 meses), ou na porcentagem de pacientes vivos
após 1 (um) ano (41% versus 36,9%).

Doença de Hodgkin

A eficácia da Dacarbazina (substância ativa), como parte do
regime ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e Dacarbazina
(substância ativa)), foi avaliada em vários estudos clínicos, no
tratamento da Doença de Hodgkin. Duggan e
cols. compararam o regime que alterna os esquemas
MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABV
(MOPP/ABV) com o regime ABVD (doxorrubicina 25 mg/m²,
bleomicina 10 mg/m², vimblastina 6 mg/m², e
Dacarbazina (substância ativa) 375 mg/m² nos dias 1 e
15) isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin avançada. Um
total de 856 (oitocentos e cinquenta e seis) pacientes com doença
histologicamente confirmada nos estadios III2A, IIIB, ou IV, ou que
haviam experimentado recidiva após radioterapia foram randomizados
para uma das duas modalidades de tratamento. As taxas de remissão
completa (76% versus 80%), sobrevida livre de falência em
5 (cinco) anos (63% versus 66%) e sobrevida global em 5
(cinco) anos (82% versus 81%) foram semelhantes entre os
grupos ABVD e MOPP/ABV, respectivamente. Uma vez que o regime
MOPP/ABV foi associado com maior incidência de toxicidade aguda
pulmonar e hematológica (efeitos adversos de outras drogas
antineoplásicas), síndrome mielodisplásica e leucemia, os autores
concluíram que o regime ABVD deveria ser considerado o regime
padrão no tratamento da doença de Hodgkin avançada.

Straus e cols. tiveram como objetivo determinar se
a combinação de quimioterapia e radioterapia (terapia combinada)
era superior à quimioterapia isoladamente em portadores de Doença
de Hodgkin nos estadios IA, IB, IIA, IIB e IIIA sem massa tumoral.
Os pacientes foram randomizados para receber seis ciclos do regime
ABVD a cada 28 (vinte e oito) dias isoladamente ou seguido de
radioterapia (3600 cGy). Dos 69 (sessenta e nove) pacientes
avaliáveis em cada grupo, 94% alcançaram remissão completa. Em 60
(sessenta) meses, a duração da remissão completa e sobrevida global
no grupo de terapia combinada versus ABVD isoladamente
foram 91% versus 87% e 97% versus 90%,
respectivamente, não se evidenciando diferenças estatisticamente
significativas entre as duas modalidades de tratamento.

Bonadonna e cols. compararam o tratamento com
quatro ciclos do regime ABVD seguido por irradiação nodal subtotal,
ou por radioterapia da área envolvida em 136 (cento e trinta e
seis) pacientes, com doença de Hodgkin nos estadios IA, IB e IIA.
Remissão completa foi alcançada em 100% e 97% dos pacientes, e as
taxas de sobrevida global foram de 96% e 94%, respectivamente. Os
autores concluíram que o regime ABVD seguido por radioterapia da
área envolvida pode ser considerado uma modalidade de tratamento
efetiva e segura na Doença de Hodgkin inicial.

Engert e cols. compararam a terapia combinada (dois
ciclos de ABVD seguidos por radioterapia estendida) com a
radioterapia estendida isoladamente em 650 (seiscentos e cinquenta)
pacientes com Doença de Hodgkin recém-diagnosticada nos estádios IA
a IIB. Após um período de observação mediano de 87 (oitenta e sete)
meses, não houve diferenças entre os dois grupos de tratamento, na
taxa de RC (95% e 94%, respectivamente) e na sobrevida global (92%
e 94%, respectivamente); porém, houve mais recidivas nos pacientes
tratados apenas com radioterapia (22%) em relação aos que receberam
terapia combinada (3%), o que demonstrou que esta última é mais
eficaz que a radioterapia isolada.

Os resultados do tratamento para Linfoma de Hodgkin em pediatria
com esquemas quimioterápicos que incluem a Dacarbazina (substância
ativa) tem se mostrado animadores.

Weiner e cols. conduziram um estudo randomizado
empregando 8 ciclos de MOPP (mostarda nitrogenada, vincristina,
procarbazina e prednisona) e ABVD (doxorrubicina, bleomicina,
vimblastina e Dacarbazina (substância ativa)), associado ou não a
radioterapia em baixas doses, em 183 crianças e adolescentes com
estadios IIB, IIIA2, IIIB e IV. A remissão completa foi obtida em
90% dos casos após o término dos oito ciclos de quimioterapia. A
sobrevida livre de eventos e a sobrevida global estimadas em 5 anos
foi de 79% e 92%, respectivamente. A sobrevida livre de eventos em
5 anos para o grupo que recebeu apenas quimioterapia foi de 79%,
enquanto para aqueles que receberam também radioterapia foi de 80%,
sugerindo que, com o advento da quimioterapia MOPP- ABVD, a
radioterapia em baixas doses não melhora a SLE e a SG nesses
pacientes.

Estudo retrospectivo brasileiro avaliou 69 crianças entre 2 e 18
anos (mediada de 11 anos) com doença de Hodgkin. Até 1996, a
terapia utilizada era adriamicina, bleomicina, vimblastina e
Dacarbazina (substância ativa) / vincristina, procarbazina,
prednisona e adriamicina (ABVD/OPPA). Após 1996, a terapia
utilizada foi ABVD. A sobrevida global com resposta completa foi de
94,2%, a SLE foi de 87% e a duração mediana de seguimento de 82
meses (12-332 meses).

A tabela a seguir compila os resultados do tratamento do linfoma
de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando
Dacarbazina (substância ativa).

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Embora o mecanismo de ação exato da Dacarbazina (substância
ativa) seja desconhecido, existem três hipóteses prováveis:

1. Inibição da síntese de DNA pela ação como um análogo de
   purina;
2. Ação como um agente alquilante;
3. Interação com grupos SH.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de Dacarbazina (substância
ativa), o volume de distribuição excede o conteúdo total de água
corpórea, o que sugere a localização em alguns tecidos corpóreos,
provavelmente o fígado. A curva de desaparecimento no plasma é
bifásica, com uma meia vida inicial de 19 (dezenove) minutos e uma
meia-vida terminal de 5 (cinco) horas. Em um paciente com
disfunções hepática e renal, as meias-vidas foram aumentadas para
55 (cinquenta e cinco) minutos e 7,2 horas, respectivamente.

A excreção cumulativa média de Dacarbazina (substância ativa)
inalterada na urina é 40% da dose injetada em 6 (seis) horas. A
Dacarbazina (substância ativa) está mais sujeita à secreção tubular
renal do que à filtração glomerular. Em concentrações terapêuticas,
a Dacarbazina (substância ativa) não se liga apreciavelmente às
proteínas plasmáticas. No homem, a Dacarbazina (substância ativa) é
amplamente degradada. Além da Dacarbazina (substância ativa)
inalterada, 5-aminoimidazol-4- carboxamida (AIC) é o maior
metabólito da Dacarbazina (substância ativa) excretado na
urina.

Dti-Dacarbacina, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.