Detrusitol Bula

Detrusitol


Como o Detrusitol funciona?

Detrusitol relaxa o músculo da bexiga, possibilitando
diminuir a frequência urinária (“segurar” a urina por mais tempo
antes de ir ao banheiro e aumentar a quantidade de urina que sua
bexiga pode suportar). O efeito do tratamento pode ser esperado
dentro de 4 semanas.

Contraindicação do Detrusitol

Detrusitol é contraindicado a pacientes que apresentam
hipersensibilidade (alergia) à tolterodina ou a qualquer componente
da fórmula, a pacientes com retenção urinária (dificuldade de
urinar) ou gástrica (diminuição do tempo de esvaziamento do
estômago) ou com glaucoma não controlado de ângulo estreito
(aumento da pressão dentro dos olhos).

Como usar o Detrusitol

Adultos (incluindo idosos) 

A dose diária total de Detrusitol recomendada é de 4mg. A dose
de Detrusitol é de 2mg, 2 vezes ao dia. A dose diária total pode
ser reduzida para 2mg, baseada na tolerância individual.

Uso em pacientes com insuficiência
renal (diminuição de função dos rins)

A dose diária total recomendada de Detrusitol é de 2mg (por
ex. comprimidos de 1mg, 2 vezes ao dia) para pacientes com
insuficiência renal.

Uso em pacientes com insuficiência
hepática (diminuição de função do fígado)

A dose diária total recomendada de Detrusitol é de 2mg (por ex.
comprimidos de 1mg, 2 vezes ao dia) para pacientes com
insuficiência hepática.

Uso em potentes inibidores
do CYP3A4 

A dose diária total recomendada de Detrusitol é de 2mg (por ex.
comprimidos de 1mg, 2 vezes ao dia) para pacientes recebendo
tratamento concomitante com cetoconazol (antifúngico) ou outro
potente inibidor do CYP3A4 (medicamentos que alteram a função do
fígado).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Detrusitol?

Caso você esqueça de tomar Detrusitol no horário
estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima
dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando
normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste
caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses
esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Detrusitol

Detrusitol deve ser usado durante a gravidez somente se o
benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o
feto. Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após seu término.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Se
você não observou qualquer efeito, imediato ou não, com o
medicamento, consulte seu médico.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Detrusitol

Informe ao seu médico se você apresenta

Insuficiência renal ou hepática (diminuição da função dos rins
ou do fígado). Detrusitol pode causar efeitos antimuscarínicos de
leves a moderados, tais como boca seca, dispepsia (má digestão) e
diminuição do lacrimejamento.

Informe ao seu médico o aparecimento de reações
desagradáveis como

Bronquite (inflamação nos brônquios que se manifesta com falta
de ar, tosse seca e chiado no peito), reações alérgicas, confusão,
tontura, dor de cabeça, sonolência, visão anormal (incluindo
acomodação anormal), olhos secos, vertigem (tontura), pele
ruborizada (vermelhidão), boca seca, dor abdominal, constipação
(prisão de ventre), dispepsia, flatulência (excesso de gases no
estômago ou intestinos), refluxo gastroesofágico (conteúdo do
estômago que volta para o esôfago), pele eca, disúria (dificuldade
ou dor para urinar), retenção urinária, dor no peito, fadiga
(cansaço), aumento de peso.

Durante a pós-comercialização foram observados os
seguintes eventos

Reações anafilactóides (reações alérgicas graves),
desorientação, alucinações, distúrbio de memória, taquicardia
(aceleração dos batimentos cardíacos), palpitações, diarréia,
angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa,
geralmente de origem alérgica), edema periférico (inchaço nas
extremidades do corpo). Foram relatados casos de piora dos sintomas
de demência (por ex., confusão, desorientação, delírio) após o
início do tratamento com Detrusitol em pacientes tomando inibidores
da colinesterase (como o donepezil, a rivastigmina e a galantamina)
para o tratamento da demência.

Informe ao seu médico qualquer eventual

Sensibilidade ao tartarato de tolterodina ou a outro componente
da fórmula, bem como se você tem dificuldade na passagem da urina e
pequeno fluxo urinário ou se você tem distúrbios gastrintestinais
(do estômago e do intestino) que afetem a passagem e a digestão do
alimento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Detrusitol

Gravidez e lactação

Informe ao seu médico se está amamentando, pois o uso de
Detrusitol durante o período de lactação deve
ser evitado, uma vez que ainda não estão disponíveis dados
sobre a excreção (saída) deste fármaco no leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Capacidade de dirigir máquinas

Uma vez que Detrusitol pode causar visão turva, vertigem,
tontura ou sonolência, sintomas que podem interferir nas
habilidades físicas ou psíquicas necessárias para a realização de
tarefas potencialmente arriscadas como dirigir veículos e operar
máquinas, recomenda-se cautela ao paciente que estiver sob
tratamento com este medicamento.

Composição do Detrusitol

Cada comprimido revestido de Detrusitol 1mg contém 1mg
de tartarato de tolterodina:

Equivalente a 0,68mg de tolterodina base.

Excipientes:

celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico diidratado,
amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, sílica coloidal
anidra, hipromelose, ácido esteárico e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de Detrusitol 2mg contém 2mg
de tartarato de tolterodina:

Equivalente a 1,37mg de tolterodina base.

Excipientes:

celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico diidratado,
amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, sílica coloidal
anidra, hipromelose, ácido esteárico e dióxido de titânio.

Superdosagem do Detrusitol

A dose máxima de Detrusitol administrada a voluntários foi de
12,8mg de tolterodina, como dose única. Os efeitos adversos mais
graves observados foram distúrbios de acomodação visual
(dificuldade de enxergar) e dificuldades de micção (urinar).

A superdosagem com tolterodina pode potencialmente resultar em
efeitos antimuscarínicos centrais (como confusão, alucinações,
pesadelos) graves e devem ser tratados adequadamente.

No caso de superdosagem de tolterodina, medidas de suporte
padrão para gerenciar o prolongamento do intervalo QT (manter o
funcionamento do coração normalizado) devem ser adotadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Detrusitol

É possível a ocorrência de interações farmacocinéticas com
outros fármacos que sofram metabolização ou que inibam o citocromo
P450 2D6 (CYP2D6) ou CYP3A4.

O tratamento concomitante com fluoxetina não resulta em
interação clinicamente significante.

O cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, aumenta
significativamente as concentrações plasmáticas de tolterodina
quando coadministrado aos metabolizadores fracos (por ex. pessoas
sem a rota metabólica CYP2D6). Para pacientes que utilizam
cetoconazol ou outros inibidores CYP3A4, a dose diária total
recomendada é de 2 mg.

Os estudos clínicos realizados não demonstraram qualquer
interação com varfarina ou anticoncepcionais orais
(etinilestradiol/levonorgestrel) combinados.

Um estudo clínico com fármacos marcadores para as principais
isoenzimas P450 não evidenciou qualquer inibição da atividade do
CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2 pela tolterodina.

Ação da Substância Detrusitol

Resultados de eficácia

Tolterodina (substância ativa) 4 mg foi avaliado para o
tratamento de bexiga hiperativa com sintomas de incontinência de
urgência e frequência urinária em um estudo randomizado,
placebo-controlado, multicêntrico, duplo-cego, de Fase 3, de 12
semanas. Um total de 507 pacientes recebeu Tolterodina (substância
ativa) 4 mg uma vez ao dia de manhã e 508 receberam placebo.

A maioria dos pacientes era caucasiana (95%) e do sexo feminino
(81%), com uma idade média de 61 anos (variando entre 20 a 93
anos).

No estudo, 654 pacientes (42%) tinham entre 65 e 93 anos de
idade. O estudo incluiu pacientes conhecidamente responsivas a
Tolterodina (substância ativa) de liberação imediata e outros
medicamentos anticolinérgicos, entretanto, 47% dos pacientes nunca
tinha recebido tratamento medicamentoso prévio para bexiga
hiperativa.

Na entrada no estudo 97% dos pacientes teve pelo menos 5
episódios de incontinência de urgência por semana e 91% dos
pacientes tinha 8 ou mais micções por dia.

O endpoint primário de eficácia foi a alteração no número médio
de episódios de incontinência por semana na Semana 12 a partir da
linha de base. Os endpoints secundários de eficácia
incluíram a alteração no número médio de micções por dia e do
volume médio por micção na Semana 12 a partir da linha de base.

Os pacientes tratados com Tolterodina (substância ativa)
experimentaram uma redução estatisticamente significativa do número
de incontinência urinária por semana a partir da baseline para a
última avaliação (Semana 12), em comparação com placebo, bem como
uma redução da frequência urinária diária e um aumento de volume
médio de urina por micção.

Mudanças semanais na baseline de episódios de inconsistênicia,
frequência urinária e volume de micção entre placebo e Tolterodina
(substância ativa) estão resumidos na Tabela 1.

Foi estudado um total de 710 pacientes pediátricos (486
receberam Tolterodina (substância ativa) cápsulas de liberação
prolongada, 224 receberam placebo) entre 5-10 anos de idade com
frequência urinária e incontinência de urgência em dois estudos de
Fase 3, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlado, de 12
semanas de duração.

A porcentagem de pacientes com infecções do trato urinário foi
mais alta em pacientes tratados com Tolterodina (substância ativa)
cápsulas de liberação prolongada (6,6%) do que em pacientes que
receberam placebo (4,5%). Comportamento agressivo, anormal e
hiperativo e distúrbios de atenção ocorreram em 2,9% das crianças
tratadas com Tolterodina (substância ativa) cápsulas de liberação
prolongada em comparação com 0,9% das crianças tratadas com
placebo.

No programa de Fase III, o endpoint primário foi a redução dos
episódios de incontinência por semana e os secundários foram as
reduções na frequência de micções a cada 24 horas e aumento do
volume médio por micção. Esses parâmetros são apresentados na
tabela seguinte.

Tabela 1. Efeito do tratamento com Tolterodina
(substância ativa) cápsulas de liberação prolongada 4 mg/dia após
12 semanas, comparado com placebo. Alteração absoluta e alteração
percentual em relação aos valores basais. A diferença do tratamento
de Tolterodina (substância ativa) cápsula de liberação prolongada
vs. placebo, alteração média estimada dos mínimos quadrados e 95%
de intervalo de confiança

* Intervalo de confiança de 97,5% de acordo com Bonferroni.

Após 12 semanas de tratamento, 23,8% (121/507) dos pacientes no
grupo de Tolterodina (substância ativa) cápsulas de liberação
prolongada e 15,7% (80/508) no grupo placebo, relataram que não
apresentaram ou apresentaram problemas mínimos de bexiga.

O efeito da Tolterodina (substância ativa) foi analisado em
pacientes, através de avaliação urodinâmica nos valores basais e,
dependendo dos resultados urodinâmicos, eles foram alocados em
grupos urodinâmicos positivos (urgência motora) ou negativos
(urgência sensorial).

Dentro de cada grupo, os pacientes foram randomizados para
receber Tolterodina (substância ativa) ou placebo. O estudo não
proporcionou evidências convincentes que a Tolterodina (substância
ativa) teve efeitos comparando-se ao placebo em pacientes com
urgência sensorial.

O efeito da Tolterodina (substância ativa) comprimidos de
liberação imediata 2 mg, 2 vezes ao dia e 4 mg, 2 vezes ao dia,
sobre o intervalo QT foi avaliado em um estudo cruzado de 4 modos,
duplo-cego, placebo-e-ativo-controlado (moxifloxacino 400 mg/dia)
em voluntários saudáveis do sexo masculino (n=25) e feminino (n=23)
com idade entre 18-55 anos.

Houve uma representação aproximadamente igual de metabolizadores
extensos e metabolizadores fracos da CYP2D6.

A dose de 4 mg, 2 vezes ao dia, de Tolterodina (substância
ativa) de liberação imediata (duas vezes a dose mais alta
recomendada) foi escolhida porque esta dose resulta em uma
exposição à Tolterodina (substância ativa) semelhante à observada
com a coadministração da Tolterodina (substância ativa) 2 mg, duas
vezes ao dia, com inibidores potentes da CYP3A4 em pacientes que
são metabolizadores fracos da CYP2D6.

A Tabela 2 resume a alteração média dos valores basais para o
estado de equilíbrio no intervalo QT corrigido (QTcF de Friderick e
o QTcP população-específica) em relação ao placebo no tempo do pico
das concentrações da Tolterodina (substância ativa) (1 hora) e do
moxifloxacino (2 horas).

O intervalo QT foi medido manualmente e automaticamente, e são
apresentados os dados de ambos. O motivo da diferença entre a
leitura automática e manual do intervalo QT não é conhecido.

Tabela 2. Alteração média (IC) do intervalo QTc dos
valores basais para o estado de equilíbrio (4º dia de
administração) no Tmáx (em relação ao
placebo)

1 No Tmáx de 1 h: Intervalo de Confiança
95%.
2 No Tmáx de 2 h: Intervalo de Confiança
90%.
3 O efeito sobre o intervalo QT com 4 dias de
administração de moxifloxacino neste estudo QT pode ser maior que o
tipicamente observado nos estudos QT.

O efeito QT da Tolterodina (substância ativa) comprimidos de
liberação imediata pareceu ser maior para 8 mg/dia (duas vezes a
dose terapêutica) em comparação com 4 mg/dia. O efeito da
Tolterodina (substância ativa) 8 mg/dia não foi tão grande quanto o
observado após quatro dias de administração terapêutica com o
controle ativo de moxifloxacino.

Aparentemente, ocorreu um maior aumento do intervalo QTc nos
metabolizadores fracos do que nos metabolizadores extensos após o
tratamento com a Tolterodina (substância ativa) neste estudo.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Tolterodina (substância ativa) é um antagonista competitivo
específico dos receptores muscarínicos que apresenta maior
seletividade in vivo pela bexiga urinária do que pelas
glândulas salivares. Um dos metabólitos da Tolterodina (substância
ativa) (derivado 5-hidroximetil) apresenta perfil farmacológico
semelhante ao do fármaco inalterado.

Nos metabolizadores rápidos, esse metabólito contribui
significativamente para a ação terapêutica do fármaco.

O efeito do tratamento pode ser esperado dentro de 4
semanas.

Propriedades Farmacocinéticas

As cápsulas de liberação prolongada de Tolterodina (substância
ativa) possuem uma absorção mais lenta do que comprimidos de
liberação imediata de Tolterodina (substância ativa). Como
resultado, a concentração sérica máxima foi observada 4 horas (2-6)
após a administração das cápsulas.

A meia-vida aparente da Tolterodina (substância ativa) em
cápsulas é cerca de 6 horas em metabolizadores rápidos e cerca de
10 horas em metabolizadores lentos (sem CYP2D6).

Concentrações do estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 4
dias após a administração das cápsulas. Não há efeito dos alimentos
na biodisponibilidade das cápsulas.

Absorção

Após a administração oral, a Tolterodina (substância ativa)
sofre metabolismo de primeira passagem catalisado pela CYP2D6 no
fígado, resultando na formação do derivado 5-hidroximetil, um
metabólito importante farmacologicamente equipotente. A
biodisponibilidade absoluta da Tolterodina (substância ativa) é de
17% em metabolizadores extensos, maioria dos pacientes, e de 65% em
metabolizadores fracos (sem CYP2D6).

Distribuição

 A Tolterodina (substância ativa) e seu metabólito
5-hidroximetil ligam-se principalmente à alfa-1-ácido
glicoproteína. As frações livres são de 3,7% e 36%,
respectivamente. O volume de distribuição da Tolterodina
(substância ativa) é de 113 L.

Metabolismo

A Tolterodina (substância ativa) é amplamente metabolizada pelo
fígado após administração oral. A principal via metabólica é
mediada pela enzima polimórfica CYP2D6 e leva a formação do
metabólito 5-hidroximetil.

Um metabolismo adicional resulta na formação do ácido
5-carboxílico e dos metabólitos N-desalquilados do ácido
5-carboxílico, os quais respondem por 51% e 29% dos metabólitos
recuperados na urina, respectivamente.

Um subgrupo (cerca de 7%) da população não apresenta atividade
da CYP2D6. A via identificada do metabolismo para estes indivíduos
(metabolizadores fracos) é a desalquilação via CYP3A4 à Tolterodina
(substância ativa) N-desalquilada, a qual não contribui para o
efeito clínico.

O restante da população é denominado como metabolizadores
extensos. O clearance sistêmico da Tolterodina (substância
ativa) em metabolizadores extensos é de cerca de 30 L/h. Nos
metabolizadores fracos, o clearance reduzido resulta em
concentrações séricas de Tolterodina (substância ativa)
significativamente mais altas (cerca de 7 vezes) e são observadas
concentrações desprezíveis do metabólito 5-hidroximetil.

O metabólito 5-hidroximetil é farmacologicamente ativo e
equipotente à Tolterodina (substância ativa).

Devido a diferenças nas características de ligação proteica da
Tolterodina (substância ativa) e do metabólito 5-hidroximetil, a
exposição (AUC) da Tolterodina (substância ativa) livre em
metabolizadores fracos é semelhante à exposição combinada de
Tolterodina (substância ativa) livre e do metabólito 5-hidroximetil
em pacientes com atividade da CYP2D6 que receberam o mesmo esquema
posológico.

A segurança, a tolerabilidade e a resposta clínica são
semelhantes independentemente do fenótipo.

Excreção

A excreção da radioatividade após administração de
[14C]-Tolterodina (substância ativa) é de aproximadamente 77% na
urina e de 17% nas fezes. Menos de 1% da dose é recuperada como
fármaco inalterado e cerca de 4%, como metabólito
5-hidroximetil.

O metabólito carboxilado e o desalquilado correspondente,
respondem por aproximadamente 51% e 29% da recuperação urinária,
respectivamente.

A farmacocinética é linear no intervalo posológico
terapêutico.

Grupos Específicos de Pacientes

Insuficiência Hepática

Observa-se uma exposição 2 vezes maior de Tolterodina
(substância ativa) livre e do metabólito 5-hidroximetil em
portadores de cirrose hepática.

Insuficiência Renal

A exposição média de Tolterodina (substância ativa) livre e de
seu metabólito 5-hidroximetil é duplicada em pacientes com
insuficiência renal grave (clearance de inulina GFR ≤ 30
mL/min). Os níveis plasmáticos dos outros metabólitos foram
acentuadamente aumentados (até 12 vezes) nestes pacientes.

A relevância clínica do aumento da exposição destes metabólitos
é desconhecida. Não existem dados sobre insuficiência renal leve a
moderada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos realizados não demonstraram efeitos clinicamente
significantes no que diz respeito à toxicidade, genotoxicidade e
carcinogenicidade, exceto no que se relaciona à ação farmacológica
da Tolterodina (substância ativa).

Os estudos de reprodução foram realizados em camundongos e
coelhos.

Em camundongos, não houve efeito da Tolterodina (substância
ativa) sobre a fertilidade ou função reprodutiva. A Tolterodina
(substância ativa) produziu morte e malformações embrionárias em
exposições plasmáticas (Cmáx ou AUC) 20 ou 7 vezes mais
altas do que as observadas em humanos tratados.

Não foi observado efeito de malformação em coelhos, embora os
estudos tenham sido conduzidos em exposições plasmáticas 20 ou 3
vezes mais altas (Cmáx ou AUC) que as esperadas em
humanos tratados.

Redução do peso fetal, embrioletalidade e aumento da incidência
de malformações fetais foram observados em camundongos fêmeas
prenhas tratadas com altas doses de Tolterodina (substância
ativa).

A Tolterodina (substância ativa), bem como seus metabólitos
ativos humanos prolonga a duração do potencial de ação (90% de
repolarização) em fibras de Purkinje caninas (23 – 123 vezes os
níveis terapêuticos) e bloqueiam a corrente de K+ em canais hERG
(ether-a-go-go-related gene) de genes humanos clonados
(0,8 – 14,7 vezes os níveis terapêuticos).

Em cães, foi observado prolongamento do intervalo QT após a
aplicação da Tolterodina (substância ativa) e de seus metabólitos
humanos (5,1 – 62,7 vezes os níveis terapêuticos).

Cuidados de Armazenamento do Detrusitol

Detrusitol deve ser conservado em temperatura ambiente
(entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características do produto

Comprimido revestido branco, redondo, biconvexo.

Dizeres Legais do Detrusitol

MS – 1.0216.0172

Farmacêutico Responsável:

José Cláudio Bumerad 
CRF-SP n° 43746

Fabricado e Embalado por:

Pfizer Italia S.r.L.
Ascoli Piceno – Itália.

Registrado, Importado e Distribuído por:

Laboratórios Pfizer LTDA.
Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555
CEP 07112-070 – Guarulhos – SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69

Venda sob prescrição médica.

Detrusitol, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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