Dalinvi Bula

Dalinvi

  • Em combinação com bortezomibe e dexametasona, para o tratamento
    de pacientes que receberam pelo menos um tratamento anterior para
    mieloma múltiplo.
  • De maneira isolada, em pacientes que receberam anteriormente
    pelo menos três medicamentos para tratar o mieloma múltiplo,
    incluindo um inibidor de proteassoma (IP) e um agente
    imunomodulador, ou que não responderam ao tratamento com um
    inibidor de proteassoma ou um agente imunomodulador.

Como Dalinvi funciona?

Dalinvi contém uma substância ativa denominada
daratumumabe, que pertence a um grupo de medicamentos denominados
“anticorpos monoclonais”.

Uma das maneiras pela qual os anticorpos monoclonais agem é
através da ligação a células cancerosas específicas em seu
organismo, de forma que elas possam ser destruídas por seu sistema
de defesa.

Contraindicação do Dalinvi

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas que
tiverem alergia a qualquer componente desse produto.

Como usar o Dalinvi

O médico definirá a dose de Dalinvi que você receberá com
base em seu peso corpóreo.

Dalinvi será administrado por um médico ou uma enfermeira, por
infusão intravenosa, durante várias horas.

Terapia Combinada com bortezomibe em Regime de Ciclo de
3 Semanas

A dose recomendada de Dalinvi é de 16 mg/kg de peso corpóreo,
administrado como infusão intravenosa conforme o esquema de dose
apresentado a seguir.

Esquema posológico de Dalinvi com bortezomibe
(regime de ciclo de 3 semanas)

Semanas Esquema
Semanas 1 a 9 Semanal (total de 9 doses)
Semanas 10 a 24a A cada três semanas (total de 5
doses)
Da Semana 25 em diante, até
progressão da doençab
A cada 4 semanas

a A primeira dose do regime de dose a cada 3 semanas
é administrada na Semana 10.
b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é
administrada na Semana 25.

Monoterapia

A dose recomendada de Dalivin é 16 mg/kg de peso corpóreo,
administrada por infusão intravenosa de acordo com o esquema
apresentado na tabela a seguir.

Esquema posológico de Dalivin em
monoterapia

Semanas Esquema
Semanas 1 a 8 Semanal (total de 8 doses)
Semanas 9 a 24a A cada duas semanas (total de 8
doses)
Da Semana 25 em diante, até
progressão da doençab
A cada 4 semanas

A primeira dose do regime de dose a cada 2 semanas é
administrada na Semana 9.
b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é
administrada na Semana 25.

Administração

Dalivin é administrado como uma infusão intravenosa após a
diluição com cloreto de sódio 0,9%. 

Após a diluição, a infusão de Dalivin deve ser administrada por
via intravenosa de acordo com a velocidade apresentada na tabela a
seguir.

O aumento escalonado da velocidade de infusão deve ser
considerado apenas na ausência de reações infusionais.

Velocidade de infusão para a administração de
Dalivin

a Considerar a o escalonamento incremental da
velocidade de infusão apenas na ausência de reações
infusionais.
b O volume de diluição de 500 mL deve ser usado apenas
se nenhuma reação infusional Grau 1 (leve) ou mais for observada
durante as primeiras 3 horas após a primeira infusão. Caso
contrário, continuar a usar o volume de diluição de 1000 mL e as
instruções para a primeira infusão.
c Use uma velocidade inicial modificada para as infusões
subsequentes (ou seja, da terceira infusão em diante) somente se
nenhuma reação infusional Grau 1 (leve) ou mais for observada
durante a velocidade final de infusão de ≥ 100 mL/h nas 2 primeiras
infusões. Caso contrário, continuar a usar as instruções para a
segunda infusão.

Para as reações relacionadas à infusão de qualquer
grau/severidade, seu médico poderá interromper imediatamente a
administração de Dalivin e controlar os sintomas. O controle das
reações relacionadas à infusão pode exigir também, redução da
velocidade da infusão ou descontinuação do Dalivin.

Ajustes de dose

Não é recomendada a redução de dose de Dalivin. Atrasos na dose
podem ser necessários para permitir recuperação da contagem de
células sanguíneas.

Medicamentos administrados antes e depois de cada
infusão

Antes de cada infusão de Dalinvi você receberá medicamentos que
diminuem a chance de ocorrerem reações relacionadas à infusão:
medicamentos para reação alérgica (anti-histamínicos), inflamação
(corticosteroides) e febre (como paracetamol).

Depois de cada infusão você receberá medicamentos por via oral
(como corticosteroides) para diminuir a chance de ocorrência de
reações à infusão.

Pessoas com problemas respiratórios

Se você tiver algum problema respiratório, como asma ou doença
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), você receberá medicamentos para
inalar que auxiliam o seu problema respiratório, medicamentos
que ajudam as vias aéreas do pulmão a se manterem abertas
(broncodilatadores), medicamentos que diminuem o edema e a
irritação no seu pulmão (corticosteroides).

Pessoas portadoras do vírus herpes Zoster

Para as pessoas portadoras do vírus herpes Zoster, o médico
deverá considerar tratamento antiviral para prevenir a reativação
do vírus herpes Zoster dentro de 1 semana após início de Dalivin e
continuar por pelo menos 3 meses de tratamento consecutivos.

Instruções de Uso, Manuseio e Descarte

Dalivin é somente para uso único.

O profissional da saúde deverá preparar a solução para
infusão usando técnicas de assepsia como se segue:

Calcule a dose (mg), o volume total (mL) da solução de Dalinvi e
o número de frascos de Dalinvi a serem utilizados, com base no peso
do paciente.

  • Verifique se a solução de Dalinvi é incolor a amarela. Não use
    se observar a presença de partículas opacas, descoloração ou outras
    partículas estranhas.
  • Usando técnica de assepsia, remova um volume de cloreto de
    sódio 0,9% da bolsa de infusão igual ao volume necessário da
    solução de Dalinvi.
  • Retire a quantidade necessária da solução de Dalinvi e
    transfira para uma bolsa de infusão contendo cloreto de sódio 0,9%
    para obter o volume apropriado. As bolsas de infusão devem ser de
    cloreto de polivinila (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE)
    ou mistura de poliolefinas (PP+PE). Realize a diluição sob
    condições de assepsia apropriadas. Descarte qualquer porção não
    utilizada restante no frasco.
  • Gentilmente, inverta a bolsa para misturar a solução. Não agite
    ou congele.
  • Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados
    visualmente para a presença de material particulado e descoloração
    antes da administração, sempre que a solução e a embalagem
    permitirem. A solução diluída pode desenvolver partículas proteicas
    transparentes a brancas, muito pequenas, pois o daratumumabe é uma
    proteína. Não use se observar partículas opacas, descoloração ou
    partículas estranhas.
  • Uma vez que Dalinvi não contém conservantes, a solução
    diluída deve ser administrada dentro de 15 horas (incluindo o tempo
    da infusão), na temperatura de 15 a 25ºC e luz ambiente.
  • Se não usada imediatamente, a solução diluída pode ser
    armazenada por até 24 horas em condições refrigeradas 2 a 8ºC e
    protegido da luz. Não congelar.
  • Administre a solução diluída por infusão intravenosa usando um
    equipo em linha, estéril, não pirogênico, com regulagem do fluxo e
    filtro de polietersulfona (PES) de baixa ligação à proteína
    (tamanho do poro de 0,22 ou 0,2 μm). Equipos de poliuretano (PU),
    polibutadieno (PBD), PVC, PP ou PE devem ser usados.
  • Não realize a infusão de Dalinvi concomitantemente com outros
    agentes na mesma linha intravenosa.
  • Não armazene nenhuma porção não utilizada da infusão para uso
    posterior. O produto não utilizado ou resíduo do produto deve ser
    descartado de acordo com as exigências locais.

Atenção especial à temperatura de 15 a 25ºC e luz
ambiente para utilização da medicação diluída dentro de no máximo
15 horas (incluindo o tempo da infusão).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Dalinvi?

É muito importante que você receba todas as doses de
Dalinvi para que o tratamento funcione. Se você esquecer da
consulta para receber alguma aplicação de Dalinvi, marque outra
consulta o quanto antes.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Dalinvi

Reações relacionadas à infusão

Antes e depois de cada infusão de Dalinvi você receberá
medicamentos para reduzir a chance de que ocorram reações
relacionadas à infusão. Estas reações podem ocorrer durante a
infusão ou em até 3 dias depois que você recebeu a infusão.

Informe imediatamente ao médico ou à enfermeira se você
apresentar alguma das seguintes reações relacionadas à
infusão:

Congestão nasal, falta de ar, pressão alta (hipertensão), tosse,
irritação da garganta, assim como calafrios, vômito e náusea.

Os sintomas menos comuns são chiado, rinite alérgica, febre,
desconforto no peito, coceira e queda de pressão (hipotensão).

Caso você apresente reações relacionadas à infusão, você pode
receber outros medicamentos, a velocidade da infusão pode ser
diminuída ou ela pode ser interrompida. Quando estas reações
desaparecem ou melhoram a administração do medicamento pode ser
reiniciada.

A ocorrência destas reações é mais provável com a primeira
infusão.

Se você apresentou uma reação relacionada à infusão alguma vez,
a probabilidade que ela ocorra novamente é menor. O médico pode
decidir não usar Dalinvi se você tiver uma reação grave à
infusão.

Diminuição na contagem de neutrófilos e
plaquetas

Seu médico poderá solicitar exames de sangue periódicos durante
o tratamento para verificar a contagem dos neutrófilos (glóbulos
brancos) e plaquetas. Caso você apresente baixa contagem de
neutrófilos, seu médico irá monitorá-lo para sinais de
infecção.

Seu médico poderá aumentar o intervalo da administração de
Dalinvi para permitir a recuperação das contagens das células
sanguíneas.

Transfusões de sangue

Se você precisar receber transfusões de sangue, você fará um
exame de sangue para determinar o seu tipo de sangue.  

Dalinvi pode afetar os resultados deste exame de sangue.

Informe para a pessoa que está fazendo o exame que você está
recebendo Dalinvi.

Interferência em testes laboratoriais (Imunofixação e
Eletroforese)

O daratumumabe pode ser detectado por ensaios de eletroforese de
proteína sérica (SPE) e imunofixação (IFE), que também são usados
para monitorar as imunoglobulinas da doença (Proteína M), o que
pode levar a um resultado SPE e IFE falso positivo em alguns
pacientes.

Dependendo da sua resposta neste teste, seu médico terá que usar
outros métodos para avaliar a profundidade da resposta ao
tratamento.

Crianças e pessoas jovens

Dalinvi não deve ser administrado em crianças ou jovens com
menos de 18 anos de idade, pois não se sabe qual será o seu efeito
nestas pessoas.

Outros medicamentos e Dalinvi

Informe ao profissional da saúde quais os medicamentos você
toma, incluindo medicamentos de venda sob prescrição e sem
prescrição, vitaminas e fitoterápicos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Dalinvi não tem influência ou a influência é mínima sobre a
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Entretanto, fadiga foi relatada pelos pacientes tomando
daratumumabe e isto deve ser considerado antes de dirigir veículos
ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Uso durante a gravidez

Antes de receber o Dalinvi informe ao médico ou à enfermeira se
você está grávida, suspeita que possa estar grávida ou estiver
planejando ficar grávida.

Se você engravidar durante o tratamento com Dalinvi, informe ao
médico ou à enfermeira imediatamente. Você e seu médico decidirão
se o benefício de receber o medicamento é maior que o risco para o
seu bebê.

Prevenção da gravidez

As mulheres que estão em tratamento com Dalinvi devem usar
métodos efetivos para evitar a gravidez durante o tratamento e por
3 meses após o fim do tratamento.

Uso durante a amamentação

Não amamente o seu bebê enquanto estiver recebendo Dalinvi, pois
o medicamento pode passar para o leite da mãe e não se sabe se
afetará o bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos
primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão
devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença
ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce
e tratamento. 

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Dalinvi

Como todos os medicamentos, Dalinvi pode causar efeitos
colaterais embora não em todas as pessoas.

As reações adversas mais frequentes (gt; 20%) individualmente
para cada um dos estudos clínicos foram reações relacionadas à
infusão, fadiga, náusea, diarreia, espasmo muscular, febre, tosse,
falta de ar, neutropenia (diminuição na contagem de glóbulos
brancos), trombocitopenia (diminuição na contagem de plaquetas) e
infecção do trato respiratório superior. Além disso, na combinação
com bortezomibe, foram frequentemente relatados edema periférico e
neuropatia sensorial periférica. As reações adversas graves foram
pneumonia, infecção do trato respiratório superior, influenza,
febre, diarreia, arritmia (fibrilação atrial).

A lista a seguir compila as reações adversas que
ocorreram nos pacientes que receberam 16 mg/kg de
Dalinvi:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Infecções e infestações:

Pneumonia, infecção do trato respiratório superior.

Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático:

Neutropenia (diminuição na contagem de glóbulos brancos),
trombocitopenia (diminuição na contagem de plaquetas), anemia
(diminuição na contagem de glóbulos vermelhos), linfopenia
(diminuição na contagem de linfócitos).

Distúrbios do sistema nervoso:

Neuropatia sensorial periférica, cefaleia (dor de cabeça).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino:

Tosse, dispneia (falta de ar).

Distúrbios gastrintestinais:

Diarreia, náusea, vômito.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo:

Espasmo muscular.

Distúrbios gerais e condições no local da
administração:

Fadiga, febre, inchaço nas extremidades.

Danos, envenenamento e complicações no
procedimento:

Reações relacionadas à infusão

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Infecções e infestações:

Influenza.

Distúrbios cardíacos:

Fibrilação atrial (arritmia cardíaca).

Reações relacionadas à infusão

Informe imediatamente ao médico ou à enfermeira se você
apresentar alguma das reações relacionadas à infusão mencionada a
seguir, durante o tratamento ou em até 3 dias após a infusão.

Você pode precisar de outros medicamentos ou pode ser necessário
diminuir a velocidade ou interromper a aplicação.

As seguintes reações severas podem ocorrer após a infusão:
chiado no peito, dificuldade para respirar, inchaço na garganta ou
inchaço dos pulmões, diminuição nas concentrações de oxigênio no
sangue, aumento da pressão sanguínea.

Outras reações relacionadas à infusão foram nariz entupido,
tosse, calafrios, irritação da garganta, vômito e náusea. Informe
imediatamente ao médico ou à enfermeira se você apresentar alguma
destas reações.

Infecções

A pneumonia foi a infecção severa mais comumente relatada nos
estudos clínicos do medicamento. Descontinuações de tratamento
foram relatadas em 2% a 5% dos pacientes.

Infecções fatais foram relatadas em 0,8% a 2% dos pacientes
entre os estudos, principalmente devido à pneumonia e sepse.

Reativação do vírus herpes Zoster

Em estudos de terapia isolada com daratumumabe, o herpes Zoster
foi relatado em 3% dos pacientes.

No estudo de terapia combinada, o herpes Zoster foi relatado em
5% versus 3% nos grupos DVd (tratamento combinado de
daratumumabe/bortezomibe/dexametasona) e Vd (tratamento combinado
de bortezomibe e dexametasona), respectivamente.

Imunogenicidade

Como todo tratamento com proteínas, há um potencial de
imunogenicidade. Em estudos clínicos em pacientes com mieloma
múltiplo tratados com Dalinvi, nenhum dos 111 pacientes avaliáveis
no regime isolado e 1 (0,4%) dos 234 pacientes em terapia de
combinação, apresentaram resultado positivo para anticorpos
anti-daratumumabe. Portanto, a incidência de desenvolvimento de
anticorpo não pode ser determinada com confiança.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Dalinvi

Cada frasco-ampola contém

100 mg de daratumumabe em 5,0 mL de solução.

Excipientes:

ácido acético glacial, manitol, polissorbato 20, acetato de
sódio tri-hidratado, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Cada frasco-ampola contém

400 mg de daratumumabe em 20,0 mL de solução.

Excipientes:

ácido acético glacial, manitol, polissorbato 20, acetato de
sódio tri-hidratado, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Superdosagem do Dalinvi

Este medicamento será administrado por um médico ou
enfermeira.

Caso você receba uma dose acima do recomendado, o médico irá
examiná-lo para a presença de efeitos colaterais, cujos sintomas
deverão ser tratados imediatamente. Não há antidoto específico para
uma dose excessiva de Dalinvi.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Dalinvi

Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa.

Avaliações de farmacocinética clínica da pomalidomida,
talidomida e bortezomibe indicaram que não há interação
medicamentosa clinicamente relevante quando Daratumumabe
(substância ativa) é usado em combinação a esses tratamentos.

Efeito de Daratumumabe em exames
laboratoriais

Interferência com teste indireto de antiglobulina (teste
indireto de Coombs)

O Daratumumabe (substância ativa) se liga ao CD38 nas hemácias e
interfere com testes de compatibilidade, incluindo a triagem de
anticorpos e prova cruzada. Os métodos de mitigação da
interferência de Daratumumabe (substância ativa) incluem tratar as
hemácias da reação com ditiotreitol (DTT) para quebrar a ligação ao
Daratumumabe (substância ativa) ou genotipagem. Uma vez que o
sistema de grupo sanguíneo Kell também é sensível ao tratamento com
DTT, unidades K-negativas devem ser fornecidas após exclusão ou
identificação de alo-anticorpos usando hemácias tratadas com
DTT.

Se for necessária transfusão de emergência, podem ser
administradas hemácias ABO/RhD compatíveis, sem realização de prova
cruzada, de acordo com as boas práticas locais de transfusão.

Interferência com Testes de Eletroforese de Proteínas
Séricas e Imunofixação

O Daratumumabe (substância ativa) pode ser detectado por ensaios
de eletroforese de proteína sérica (SPE) e imunofixação (IFE)
usados para monitorar as imunoglobulinas monoclonais da doença
(Proteína M). Isto pode levar a um resultado SPE e IFE falso
positivo para pacientes com proteína de mieloma IgG Kappa,
impactando na avaliação inicial de resposta completa (RC) conforme
critério do Grupo de Trabalho Internacional de Mieloma (IMWG). Em
pacientes com resposta parcial muito boa persistente (RPMB), onde
há suspeita de interferência de Daratumumabe (substância ativa),
considere o uso de um teste de IFE específico de Daratumumabe
(substância ativa) validado para distinguir o Daratumumabe
(substância ativa) de qualquer proteína M endógena remanescente no
soro do paciente, para facilitar a determinação de resposta
completa (RC).

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Dalinvi®

Ação da Substância Dalinvi

Resultados de Eficácia


Mieloma Múltiplo recém diagnosticado

Terapia de combinação com bortezomibe, melfalana e
prednisona (VMP) para pacientes inelegíveis ao transplante autólogo
de células-tronco

O estudo clínico MMY3007, um estudo aberto, randomizado,
controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com
Daratumumabe (substância ativa) em combinação com bortezomibe,
melfalana e prednisona (D-VMP) ao tratamento com VMP em pacientes
com mieloma múltiplo recém diagnosticado. Daratumumabe (substância
ativa) foi administrado na dose de 16 mg/kg IV 1 vez por semana no
ciclo 1 (total de 6 doses), em seguida, a cada 3 semanas do ciclo 2
a 9 (total de 16 doses) e, em seguida, a cada 4 semanas, até a
progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O bortezomibe foi
administrado através de injeção subcutânea a uma dose de 1,3 mg/m2
de área de superfície corporal duas vezes por semana nas semanas 1,
2, 4 e 5 no primeiro ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 doses), seguido
de uma vez por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 por mais 8 ciclos de
6 semanas (ciclos 2-9; 4 doses por ciclo). A melfalana na dose de 9
mg/m2 e prednisona 60 mg/m2 foram administrados oralmente nos dias
1 a 4 de cada um dos 9 ciclos de 6 semanas (ciclos 1-9). No braço
de D-VMP, em todas as infusões de Daratumumabe (substância ativa),
a dexametasona foi administrada como pré-medicação.

Nos dias em que a administração de prednisona coincidia com
Daratumumabe (substância ativa)(dia 1 do ciclo), aprednisona foi
substituída por dexametasona.

Um total de 706 pacientes foram randomizados, sendo 350
pacientes no braço D VMP e 356 no braço VMP. As características
basais demográficas e da doença eram semelhantes entre os dois
grupos de tratamento. A mediana de idade dos pacientes foi de 71
anos (variação de 40 a 93 anos), com 30% dos pacientes ≥75 anos de
idade. A maioria era branca (85%), do sexo feminino (54%), 25% dos
pacientes tinham performance status de acordo com o Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 50% dos pacientes tinham
ECOG de 1 e 25% tinham um ECOG de 2.

Os pacientes tinham mieloma do tipo IgG/IgA/cadeia leve em
64%/22%/10% das instâncias, 19% tinham estágio ISS I, 42% tinham
estágio ISS II e 38% tinham estágio ISS III da doença. A eficácia
foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (SLP) com base no
critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG). O
estudo MMY3007 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de
progressão no braço D-VMP em comparação ao braço VMP; a mediana de
sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço D-VMP e
foi de 18,1 meses no braço VMP (hazard ratio [HR]=0,5; IC
95%: 0,38-0,65, valor de p lt; 0,0001), representando uma redução
de 50% no risco de progressão da doença ou morte para os pacientes
tratados com D-VMP.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de
Progressão no Estudo MMY3007

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3007 são
apresentados na Tabela 1, a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia adicionais do Estudo
MMY3007a

 

D-VMP (n=350)

VMP (n=356)

Resposta global (RCr+RC+RPMB+RP);
n(%)

318 (90,9)

263 (73,9)

Valor de pb

lt; 0,0001

Resposta completa rigorosa (RCr)
n(%)

63 (18,0)

25 (7,0)

Resposta completa (RC) n(%)

86 (24,6)

62 (17,4)

Resposta parcial muito boa (RPMB)
n(%)

100 (28,6)

90 (25,3)

Resposta parcial (RP)
n(%)
69 (19,7) 86 (24,2)
Taxa de DRM negativa (IC
95%)c (%)
22,3 (18,0-27,0) 6,2 (3,9-9,2)
Odds ratio (IC
95%)d
4,36 (2,64-7,21)
Valor de
pe
lt; 0,0001

D-VMP = daratumumabe-bortezomibe-melfalana-prednisona; VMP =
bortezomibe melfalana-prednisona; DRM = doença residual mínima; IC
= intervalo de confiança.
a Baseado na população com intenção de tratar.
b Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran
Mantel-Haenszel.
c Baseado no limite de 10-5.
d É utilizada uma estimativa de Mantel-Haenszel do odds
ratio comum para tabelas estratificadas. Um odds ratio gt;
1 indica um vantagem para D-VMP.
e Valor de p calculado a partir do teste exato de
Fisher.

Nos respondedores, o tempo mediano para resposta foi de 0,79
meses (intervalo: 0,4 a 15,5 meses) no grupo DVMP e 0,82 meses
(intervalo: 0,7 a 12,6 meses) no grupo VMP. A mediana de duração da
resposta não foi alcançada no grupo D-VMP e foi de 21,3 meses
(intervalo: 18,4; não estimável) no grupo VMP.

Mieloma Múltiplo recidivado / refratário

Terapia de combinação com bortezomibe

O estudo clínico MMY3004, um estudo aberto, randomizado,
controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg
de Daratumumabe (substância ativa) em combinação com o bortezomibe
e dexametasona (DVd) ao tratamento com bortezomibe e dexametasona
(Vd) em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um
tratamento prévio. O bortezomibe foi administrado através de
injeção subcutânea ou infusão intravenosa em uma dose de 1,3 mg/m2
de área de superfície corporal, duas vezes por semana por duas
semanas (Dias 1, 4, 8 e 11) em ciclos de tratamento repetidos de 21
dias (3 semanas), por um total de 8 ciclos. A dexametasona foi
administrada por via oral a uma dose de 20 mg nos Dias 1, 2, 4, 5,
8, 9, 11 e 12 dos 8 ciclos de bortezomibe (80 mg/semana para 2 de
cada 3 semanas de cada ciclo de bortezomibe) ou uma dose reduzida
de 20mg/semana para pacientes gt; 75 anos, IMC lt; 18,5, com
diabetes melitus mal controlada ou intolerância prévia ao
tratamento com esteroides. Nos dias de infusão de Daratumumabe
(substância ativa), a dose de 20 mg de dexametasona foi
administrada como uma medicação pré-infusão. Para os pacientes em
dose reduzida de dexametasona, a dose completa de 20 mg foi
administrada como uma medicação pré-infusão de Daratumumabe
(substância ativa).

Ajustes de dose para bortezomibe e dexametasona foram feitos
conforme orientações presentes nas bulas desses produtos.

Um total de 498 pacientes foram randomizados, sendo 251
pacientes no braço DVd e 247 no braço Vd. As características basais
demográficas e da doença eram semelhantes entre os braços de
Daratumumabe (substância ativa) e do grupo controle. A mediana de
idade dos pacientes foi de 64 anos (variação de 30 a 88 anos), 12%
tinham ≥ 75 anos de idade, 57% eram homens; 87% caucasianos, 5%
asiáticos e 4% afro-americanos.

Os pacientes haviam recebido uma mediana de 2 linhas de
tratamentos prévios e 61% dos pacientes tinham recebido transplante
autólogo de células tronco (TACT). Sessenta e nove porcento (69%)
dos pacientes haviam recebido previamente inibidores de proteassoma
(66% receberam bortezomibe) e 76% dos pacientes receberam agentes
imunomoduladores (42% receberam lenalidomida). No nível basal, 32%
dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento e as
proporções de pacientes refratários a qualquer tratamento
específico prévio estavam bem equilibradas entre os grupos de
tratamento. Trinta e três porcento (33%) dos pacientes eram
refratários somente aos agentes imunomoduladores e 28% eram
refratários a lenalidomida. A eficácia foi avaliada pela sobrevida
livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho
Internacional em Mieloma (IMWG).

O estudo MMY3004 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de
progressão no braço DVd em comparação ao braço Vd. A mediana de
sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço DVd e foi
de 7,2 meses no braço Vd [HR (IC de 95%): 0,39 (0,28; 0,53); valor
de p lt; 0,0001], representando uma redução de 61% no risco de
progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com DVd
versus Vd.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de
Progressão no Estudo MMY3004

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3004 são
apresentados na Tabela 2, a seguir.

Tabela 2: Resultados de eficácia adicionais do Estudo
MMY3004

Número de pacientes com resposta avaliável

DVd (n=240)

Vd (n=234)

Resposta global (RCr+RC+RPMB+RP)
n(%)

199 (82,9)

148 (63,2)

Valor de pa

lt; 0,0001

Resposta completa rigorosa (RCr)

11 (4,6)

5 (2,1)

Resposta completa (RC)

35 (14,6)

16 (6,8)

Resposta parcial muito boa (RPMB)

96 (40,0)

47 (20,1)

Resposta parcial
(RP)
57 (23,8) 80 (34,2)
Mediana de tempo para
resposta [meses (variação)]
0,9 (0,8-1,4) 1.6 (1,5-2,1)
Mediana de duração de
resposta [meses (IC de 95%)]
NE (11,5-NE) 7,9 (6,7-11,3)
Taxa de DRM negativa (IC
de 95%)b (%)
13,5 (9,6-18,4) 2,8 (1,1-5,8)
Odds ratio (IC
de 95%)c
5,37 (2,33-12,37)
Valor de
pd
0,000006

DVd = Daratumumabe (substância ativa)- bortezomibe-dexametasona;
Vd = bortezomibe dexametasona; DRM= doença residual mínima; IC =
intervalo de confiança; NE = inestimável.
a Valor de p calculado a partir do teste Qui-quadrado de
Cochran Mantel-Haenszel.
b Baseado na população com Intenção de Tratar e limite
de 10-4.
c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de
probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade gt; 1 indica uma
vantagem favorável ao DVd.
d Valor de p calculado a partir de teste Qui-quadrado de
razão de semelhança.

A mediana de Sobrevida Global (SG) não foi atingida para ambos
os grupos de tratamento. Com uma mediana global de acompanhamento
de 7,4 meses (IC de 95%: 0,0; 14,9), o hazard ratio para SG foi de
0,77 (IC de 95%: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Monoterapia

A eficácia e a segurança de Daratumumabe (substância ativa) em
monoterapia para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo
refratário ou recidivado, para os quais a terapia prévia incluiu um
inibidor de proteassoma e agente imunomodulador, foram demonstradas
em dois estudos abertos.

No estudo MMY2002, 106 pacientes com mieloma múltiplo refratário
ou recidivado receberam 16 mg/kg de Daratumumabe (substância ativa)
até a progressão da doença. A idade mediana dos pacientes era 63,5
anos (variação de 31 a 84 anos), 49% eram do sexo masculino e 79%
eram caucasianos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 5
linhas anteriores de tratamento. Oitenta por cento (80%) dos
pacientes haviam recebido previamente um transplante autólogo de
células tronco (TACT). Os tratamentos anteriores incluíram
bortezomibe (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) e
carfilzomibe (50%). No momento basal, 97% dos pacientes eram
refratários à última linha de tratamento, 95% eram refratários a
ambos, um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, 77%
aos agentes alquilantes, 63% à pomalidomida e 48% ao carfilzomibe.
Os resultados de eficácia baseados na avaliação do Comitê de
Revisão Independente (CRI) são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Avaliados pelo CRI no
estudo MMY2002

Desfecho de Eficácia

Daratumumabe (substância ativa) 16 mg/kg
N=106

Taxa de resposta
global1 (TRG: RCr+RC+RPMB+RP) [n(%)] IC de 95% (%)
31 (29,2)
(20,8-38,9)
Resposta completa
rigorosa (RCr) [n (%)]
3 (2,8)
Resposta completa (RC)
[n]
0
Resposta parcial muito
boa (RPMB) [n (%)]
10 (9,4)
Resposta parcial (RP) [n
(%)]
18 (17,0)
Taxa de Benefício
Clínico (TRG+RM) [n(%)]
36 (34,0)
Mediana da duração da
resposta [meses (IC de 95%)]
7,4 (5,5-NE)
Mediana do tempo para
resposta [meses (intervalo)]
1 (0,9-5,6)

1 Desfecho primário de eficácia (critérios do Grupo
de Trabalho Internacional em Mieloma).
IC = intervalo de confiança; NE = não estimável; RM = resposta
mínima.

A taxa de resposta global (TRG) no estudo MMY2002 foi similar
independentemente do tipo de tratamento antimieloma anterior. Com
uma mediana de seguimento de 9 meses, a sobrevida global (SG) não
foi alcançada. A taxa de sobrevida global em 12 meses foi de 65%
(IC de 95%: 51,2-75,5).

No estudo GEN501, 42 pacientes com mieloma múltiplo refratário
ou recidivado receberam 16 mg/kg de Daratumumabe (substância ativa)
até a progressão da doença. A mediana da idade dos pacientes era 64
anos (intervalo de 44 a 76 anos), 64% eram do sexo masculino e 76%
eram caucasianos. Os pacientes no estudo haviam recebido uma
mediana de 4 linhas anteriores de tratamento. Setenta e quatro por
cento dos pacientes havia recebido TACT anteriormente. Os
tratamentos anteriores incluíram bortezomibe (100%), lenalidomida
(95%), pomalidomida (36%) e carfilzomibe (19%). No momento basal
76% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento,
64% eram refratários a um inibidor de proteassoma e um agente
imunomodulador, 60% eram refratários aos agentes alquilantes, 36% à
pomalidomida e 17% ao carfilzomibe.

O tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe (substância ativa)
resultou em taxa de resposta global de 36%, com 5% de resposta
completa e 5% de resposta parcial muito boa. A mediana do tempo
para resposta foi de 1 mês (variação: 0,5 a 3,2 meses). A mediana
da duração da resposta não foi alcançada (IC de 95%: 5,6 meses, não
estimável). Com uma mediana de seguimento de 10 meses, a mediana da
sobrevida global não foi atingida. A taxa de sobrevida global de 12
meses foi de 77% (IC de 95%: 58,0-88,2).

Terapia de combinação com lenalidomida

O estudo clínico MMY3003, um estudo aberto, randomizado,
controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg
de Daratumumabe (substância ativa) em combinação com lenalidomida e
baixa dose de dexametasona (DRd), ao tratamento com lenalidomida e
baixa dose de dexametasona (Rd), em pacientes com mieloma múltiplo
que haviam recebido pelo menos um tratamento prévio. A lenalidomida
[25 mg, uma vez ao dia, nos Dias 1-21 em ciclos repetidos de 28
dias (4 semanas)] foi administrada com baixa dose de dexametasona
oral ou 40 mg/semana por via intravenosa [ou uma dose reduzida de
20 mg/semana para pacientes com mais de 75 anos de idade ou índice
de massa corpórea (IMC) lt; 18,5]. Nos dias de infusão de
Daratumumabe (substância ativa), 20 mg de dexametasona foram
administradas como medicação pré-infusão. Os ajustes de dose para a
lenalidomida e dexametasona foram feitos conforme orientações
descritas em bula desses medicamentos. O tratamento continuou em
ambos os braços até a progressão da doença ou toxicidade
inaceitável.

Um total de 569 pacientes foram randomizados, sendo 286 para o
braço DRd e 283 para o braço Rd. A demografia basal da população e
características da doença foram semelhantes entre os braços de
Daratumumabe (substância ativa) e do grupo controle. A idade
mediana do paciente foi de 65 anos (variação de 34 a 89 anos), 11%
tinham ≥ 75 anos, 59% eram homens; 69% caucasianos, 18% asiáticos e
3% afro-americanos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 1
linha de tratamento prévio. Sessenta e três porcento (63%) dos
pacientes tinham recebido transplante autólogo de células tronco
(TACT). A maioria dos pacientes (86%) receberam previamente um
inibidor de proteassoma (IP), 55% dos pacientes haviam recebido
previamente um agente imunomodulador (IMiD), incluindo 18% dos
pacientes que tinham recebido lenalidomida previamente e 44% dos
pacientes haviam recebido tratamento prévio com inibidores de
proteassoma e agentes imunomoduladoes. No nível basal, 27% dos
pacientes eram refratários a última linha de tratamento. Dezoito
porcento (18%) dos pacientes eram refratários somente a inibidor de
proteassoma e 21% eram refratários ao bortezomibe. A eficácia foi
avaliada pela sobrevida livre de progressão (PFS) com base no
critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).

O estudo MMY3003 demonstrou uma melhora na PFS no braço DRd,
quando comparado ao braço Rd. A mediana de PFS não foi atingida no
braço DRd e foi de 18,4 meses no braço Rd [hazard ratio (HR) =
0,37; IC de 95%: 0,27; 0,52; p lt; 0,0001] representando 63% de
redução no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes
tratados com DRd.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de
Progressão no Estudo MMY3003

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3003 são
apresentados na Tabela 4, a seguir.

Tabela 4: Resultados de eficácia adicionais do Estudo
MMY3003

Número de pacientes com resposta avaliável

DRd (n=281)

Rd (n=276)

Resposta global (sCR+CR+VGPR+PR)
n(%)

261 (92,9)

211 (76,4)

Valor de pa

lt; 0,0001

Resposta completa rigorosa (sCR)

51 (18,1)

20 (7,2)

Resposta completa (CR)

70 (24,9)

33 (12,0)

Resposta parcial muito boa (VGPR)

92 (32,7)

69 (25,0)

Resposta parcial
(PR)
48 (17,1) 89 (32,2)
Mediana de tempo para a
resposta [meses (IC de 95%)]
1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9)
Mediana de duração da
resposta [meses (IC de 95%)]
NE (NE, NE) 17,4 (17,4; NE)
Taxa de MRD negativa (IC
de 95%)b (%)
29,0 (23,8; 34,7) 7,8 (4,9; 11,5)
Razão de probabilidade
com IC de 95%c
4,85 (2,93; 8,03)
Valor de
pd
lt;0,000001

DRd = Daratumumabe (substância ativa)-lenalidomida-dexametasona;
Rd = lenalidomida dexametasona; MRD= doença residual mínima; IC =
intervalo de confiança; NE = não estimável.
a Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran
Mantel-Haenszel.
b Baseado na população com Intenção de Tratar (ITT) e
limite de 10-4.
c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de
probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade gt; 1 indica uma
vantagem favorável ao DRd.
d Valor de p é a partir de teste Qui-quadrado de razão
de semelhança.

Com uma mediana global de acompanhamento de 13,5 meses, a razão
de risco para a Sobrevida Global (OS) foi de 0,64 (IC de 95%: 0,40;
1,01; p = 0,0534). A taxa de OS de 18 meses foi de 86% (IC de 95%:
79,9; 90,5) para os pacientes no braço DRd versus 76% (IC
de 95%: 79,9; 90,5) no grupo Rd.

Referências:

1. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel
K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple
Myeloma. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):754-66.
2. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with
daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med.
2015;373(13):1207-1219.
3. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in
patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an
open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet.
2016;387(10027):1551-1560.
4. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab,
Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med.
2016 Oct 6;375(14):1319-1331.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Dalinvi®

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Daratumumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
(mAb) humano IgG1κ que se liga à proteína CD38 expressa em nível
alto na superfície de células em diversas doenças hematológicas
malignas, incluindo células tumorais de mieloma múltiplo, assim
como outros tipos de células e tecidos em vários níveis. A proteína
CD38 tem várias funções tais como adesão mediada por receptor,
sinalização e atividade enzimática.

O Daratumumabe (substância ativa) mostrou ser um inibidor
potente do crescimento in vitro de células tumorais que
expressam CD38.

Com base nos estudos in vitro, o Daratumumabe
(substância ativa) pode utilizar várias funções efetoras,
resultando em morte de células tumorais mediada imunologicamente.
Estes estudos sugerem que o Daratumumabe (substância ativa) pode
induzir a lise de células tumorais através de citotoxicidade
dependente do complemento (CDC), citotoxicidade mediada por células
dependente de anticorpo (ADCC) e fagocitose celular dependente de
anticorpo (ADCP) em neoplasias que expressam CD38. Um conjunto de
células supressoras derivadas da linhagem mieloide (CD38+MDSCs),
células T reguladoras (CD38+Tregs) e célula B
(CD38+Bregs) são diminuídas por Daratumumabe (substância
ativa). As células T (CD3+, CD4+ e CD8+) são também conhecidas por
expressar CD38 dependendo do estágio de desenvolvimento e do nível
de ativação. Aumentos significativos na contagem absoluta de
células T CD4+ e CD8+ e as porcentagens de linfócitos também foram
observadas no tratamento com Daratumumabe (substância ativa) no
sangue periférico total e medula óssea. O sequenciamento de DNA da
célula T-receptora verificou que a clonalidade de células T estava
aumentada no tratamento com Daratumumabe (substância ativa),
indicando um efeito imunomodulador, o que pode contribuir com a
resposta clínica.

O Daratumumabe (substância ativa) induziu apoptose in
vitro
após ligação cruzada mediada por Fc. Além disso,
Daratumumabe (substância ativa) modulou a atividade enzimática por
CD38, inibindo a atividade da enzima ciclase e simulando a
atividade da hidrolase. A significância desses efeitos in
vitro
no cenário clínico e as implicações para o crescimento
tumoral não são bem compreendidas.

Efeitos farmacodinâmicos

Célula natural killer (NK) e contagem de
células T:

As células NK são conhecidas por expressarem níveis altos de
CD38 e são sensíveis à lise celular mediada pelo Daratumumabe
(substância ativa). Reduções nas contagens absolutas e nas
porcentagens do total de células NK (CD16+CD56+) e células NK
ativadas (CD16+CD56dim) no sangue total periférico e na
medula óssea foram observadas com o tratamento com Daratumumabe
(substância ativa). No entanto, níveis basais de células NK não
mostraram uma associação com a resposta clínica.

Eletrofisiologia cardíaca:

Daratumumabe (substância ativa), como toda proteína grande,
possui baixa probabilidade de interações diretas em canais de íons.
Não há evidências nos estudos pré-clínicos ou estudos clínicos
sugerindo que Daratumumabe (substância ativa) possui potencial para
atrasar a repolarização ventricular.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Daratumumabe (substância ativa) após a
administração intravenosa de Daratumumabe (substância ativa) em
monoterapia foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo
refratário ou recidivado em doses de 0,1 mg/kg a 24 mg/kg. Um
modelo de farmacocinética da população do Daratumumabe (substância
ativa) foi desenvolvido para descrever as características
farmacocinéticas do Daratumumabe (substância ativa) e avaliar a
influência de covariáveis na disposição do Daratumumabe (substância
ativa) em pacientes com mieloma múltiplo. A análise da
farmacocinética populacional incluiu 223 pacientes recebendo
Daratumumabe (substância ativa) em monoterapia em dois estudos
clínicos (150 pacientes receberam 16 mg/kg).

Nos coortes de 1 mg/kg a 24 mg/kg, as concentrações séricas de
pico (Cmáx) após a primeira dose aumentaram
aproximadamente em proporção à dose e o volume de distribuição foi
consistente com a distribuição inicial no compartimento plasmático.
Os aumentos da ASC foram mais que proporcionais à dose e a
depuração diminuiu com o aumento da dose. Estas observações sugerem
que o CD38 pode sofrer saturação com doses mais altas, depois do
que o impacto na depuração da ligação alvo é minimizado e a
depuração do Daratumumabe (substância ativa) se aproxima da
depuração linear da IgG1 endógena. A depuração também diminuiu com
doses múltiplas, o que pode estar relacionado a redução da carga do
tumor.

A meia-vida terminal aumenta com o aumento da dose e com a
administração repetida. A meia-vida terminal média [desvio padrão
(DP)] estimada do Daratumumabe (substância ativa) após a primeira
dose de 16 mg/kg foi de 9 (4,3) dias. Com base na análise da
farmacocinética populacional, a meia-vida média (DP) associada com
a eliminação linear não específica foi aproximadamente 18 (9) dias;
esta é a meia-vida terminal que pode ser esperada com depuração
mediada pela saturação completa do alvo e a administração repetida
do Daratumumabe (substância ativa).

Ao final da administração semanal para o esquema de monoterapia
e a dose de 16 mg/kg recomendados, a Cmáx sérica média
(DP) foi de 915 (410,3) mcg/mL, aproximadamente 2,9 vezes maior que
após a primeira infusão. A concentração sérica média (DP) pré-dose
(mínima) ao final da administração semanal foi de 573 (331,5)
mcg/mL.

Com base na análise da farmacocinética populacional de
Daratumumabe (substância ativa) em monoterapia, o Daratumumabe
(substância ativa) atinge o estado de equilíbrio em aproximadamente
5 meses em cada período de 4 semanas de tratamento (por volta da
21ª infusão) e a razão média (DP) da Cmáx no estado de
equilíbrio para a Cmáx após a primeira dose foi 1,6
(0,5). O volume central médio (DP) de distribuição é 56,98 (18,07)
mL/kg.

Duas análises adicionais de farmacocinética populacional foram
conduzidas em pacientes com mieloma múltiplo que receberam
Daratumumabe (substância ativa) em vários esquemas de combinação
(n= 1035). Os perfis de concentração versus tempo de
Daratumumabe (substância ativa) foram semelhantes seguindo a
monoterapia e a terapia de combinação. A meia-vida terminal média
estimada associada a uma depuração linear na terapia de combinação
foi de aproximadamente 22-23 dias.

Com base na análise da farmacocinética populacional, o peso
corpóreo foi identificado como uma covariável estatisticamente
significante para a depuração do Daratumumabe (substância ativa).
Portanto, o tratamento de acordo com o peso corpóreo é uma
estratégia posológica apropriada para os pacientes com mieloma
múltiplo.

A simulação da farmacocinética de Daratumumabe (substância
ativa) foi realizada para todos os esquemas de dosagem
recomendados, utilizando parâmetros individuais de farmacocinética
de pacientes com mieloma múltiplo (n=1309). Os resultados da
simulação confirmaram que a dose única e a dose dividida para a
primeira dose fornecem farmacocinética similar, com exceção do
perfil farmacocinético no primeiro dia do tratamento.

Populações especiais

Idade e gênero

Com base nas análises da farmacocinética populacional em
pacientes recebendo monoterapia ou várias terapias de combinação, a
idade (variação: 31 a 93 anos) não teve efeito clinicamente
importante na farmacocinética do Daratumumabe (substância ativa) e
a exposição do Daratumumabe (substância ativa) foi similar entre os
pacientes mais novos (idade lt; 65 anos, n=515) e mais velhos
(idade ≥65 anos até lt;75 anos, n=562; idade ≥ 75 anos, n= 181
pacientes).

Nas análises da farmacocinética populacional, o gênero não
afetou a exposição ao Daratumumabe (substância ativa) em um grau de
relevância clínica.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais de Daratumumabe (substância
ativa) em pacientes com insuficiência renal. Análises de
farmacocinética populacional foram realizadas com base em dados
preexistentes da função renal em pacientes recebendo Daratumumabe
(substância ativa) em monoterapia ou várias terapias de combinação,
incluindo 381 pacientes com função renal normal [depuração da
creatinina (DC) ≥ 90 mL/min], 480 com insuficiência renal leve (DC
lt;90 mL/min e ≥ 60 mL/min), 376 com insuficiência renal moderada
(DC lt;60 mL/min e ≥ 30 mL/min) e 20 com insuficiência renal grave
ou no estágio final da doença renal (DC lt;30 mL/min). Não foram
observadas diferenças clinicamente importantes na exposição ao
Daratumumabe (substância ativa) entre os pacientes com
insuficiência renal e aqueles com função renal normal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais de Daratumumabe (substância
ativa) em pacientes com insuficiência hepática. Foram realizadas
análises da farmacocinética populacional dos pacientes tratados com
Daratumumabe (substância ativa) em monoterapia ou várias terapias
de combinação, incluiu 1081 pacientes com função hepática normal
[bilirrubina total (BT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ o
limite superior da normalidade (LSN)] e 159 pacientes com
insuficiência hepática leve (BT 1,0x a 1,5x LSN ou AST gt; LSN) e 7
pacientes com insuficiência hepática moderada (BT gt; 1,5x a 3,0x
LSN; n=6), oua grave (BT gt; 3,0x LSN; n=1). Nenhuma diferença
clinicamente significativa na exposição ao Daratumumabe (substância
ativa) foi observada entre os pacientes com insuficiência hepática
e aqueles com função hepática normal.

Raça

Com base nas análises da farmacocinética populacional de
Daratumumabe (substância ativa) em monoterapia ou várias terapias
de combinação, a exposição ao Daratumumabe (substância ativa) foi
semelhante entre os indivíduos brancos (n=1046) e não-brancos
(n=212).

Informação não clínica

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos em animais para estabelecer o
potencial carcinogênico do Daratumumabe (substância ativa). Em
geral, estudos rotineiros de genotoxicidade e carcinogenicidade não
são aplicáveis a medicamentos biológicos, pois proteínas grandes
não se difundem para o interior das células e não podem interagir
com o DNA ou o material cromossômico.

Toxicologia reprodutiva

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os
potenciais efeitos do Daratumumabe (substância ativa) sobre a
reprodução ou o desenvolvimento.

Fertilidade

Não foram realizados estudos em animais para determinar os
potenciais efeitos sobre a fertilidade em machos ou fêmeas.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Dalinvi®

Cuidados de Armazenamento do Dalinvi

Conservar sob refrigeração em temperatura entre 2°C e 8°C. Não
congelar. Proteger da luz.

Após diluição

Uma vez que as soluções de daratumumabe não contêm conservantes,
a menos que o método de abertura/diluição exclua o risco de
contaminação microbiológica, o produto deve ser utilizado
imediatamente.

Se não usado imediatamente, a solução pode ser armazenada em um
refrigerador (entre 2°C e 8°C), protegido da luz, por até 24 horas
antes do uso, seguidos por 15 horas (incluindo o tempo da infusão)
a temperatura entre 15°C a 25°C e luz ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, a solução diluída pode ser mantida sob
refrigeração (2°C a 8°C), protegida da luz, por até 24 horas antes
de usar.

Atenção especial à temperatura de 15 a 25°C e luz
ambiente para utilização da medicação diluída dentro de no máximo
15 horas (incluindo o tempo da infusão).

Aspecto físico

Dalinvi é uma solução concentrada incolor a amarela, sem
conservantes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Dalinvi

MS – 1.1236.3414

Farm. Resp.:

Marcos R. Pereira – CRF/SP nº 12.304

Registrado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Av. Presidente Juscelino Kubitschek, 2.041
São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Dalinvi 100mg

Fabricado por:

Cilag A.G. Schaffhausen – Suíça

OU

Fabricado por:

Vetter Pharma-Fertigung GmbH amp; Co. KG Ravensburg –
Alemanha

Embalado (emb. secundária) por:

Cilag A.G.
Schaffhausen – Suíça

Dalinvi 400 mg

Fabricado por:

Vetter Pharma-Fertigung GmbH amp; Co. KG Ravensburg –
Alemanha

Embalado (emb. secundária) por:

Cilag A.G.
Schaffhausen – Suíça

Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Dalinvi, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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