Codex Bula

Codex

É indicado para o alívio de dores de intensidade leve.

30 mg

É indicado para o alívio de dores de grau moderado a intenso,
como nas decorrentes de traumatismo (entorses, luxações, contusões,
distensões, fraturas), pós-operatório, pós-extração dentária,
neuralgia, lombalgia, dores de origem articular e condições
similares.

Como o Codex funciona?


Codex é uma combinação de dois analgésicos, codeína e
paracetamol, que proporciona alívio de dores de intensidade leve a
intensa.

Contraindicação do Codex

Não utilize Codex se você apresenta alergia conhecida ao
paracetamol, fosfato de codeína ou a qualquer um dos outros
componentes do medicamento.

Produtos contendo codeína são contraindicados para o tratamento
da dor pós-operatória em crianças que foram submetidas à
tonsilectomia e/ou adenoidectomia.

Codex é contraindicado em metabolizadores ultrarrápidos de
CYP2D6 que convertem a codeína no seu metabólito ativo mais rápida
e completamente que outras pessoas. Esses indivíduos podem
apresentar sinais de overdose / toxicidade incluindo sintomas tais
como confusão, respiração superficial ou sonolência extrema, o que
pode ser fatal.

Codex é contraindicado em mães amamentado.

Como usar o Codex

A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a
resposta do paciente.

De modo geral, de acordo com o processo doloroso,
recomenda-se:

7,5 mg

1 comprimido a cada 4 horas.

30 mg

1 comprimido a cada 4 horas.

Em adultos, nas dores de grau mais intenso (como por exemplo, as
decorrentes de determinados pós-operatórios, traumatismos graves,
neoplasias) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, não
ultrapassando o máximo de 8 comprimidos de Codex 7,5 mg ou Codex 30
mg em um período de 24 horas.

A dose diária máxima para adultos é de:

Fosfato de codeína

240 mg, a cada 24 horas.

Paracetamol

4.000 mg, a cada 24 horas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Codex?


Você pode tomar a dose deste medicamento assim que lembrar,
desde que siga as orientações quanto ao uso e que não exceda a dose
recomendada para cada dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Codex

Metabolizadores ultrarrápidos de codeína

Estes indivíduos convertem codeína em seu metabólito ativo,
morfina, mais rápida e completamente do que outras pessoas. Esta
conversão rápida resulta em níveis sanguíneos de morfina maiores do
que os esperados. Mesmo na posologia indicada, os indivíduos que
são metabolizadores ultrarrápidos podem ter depressão respiratória
fatal ou de ameaça à vida ou apresentar sinais de superdose (tais
como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial).

Depressão respiratória e morte ocorreram em crianças que
receberam codeína no período pós-operatório de tonsilectomia e/ou
adenoidectomia e apresentavam evidência de serem metabolizadores
ultrarrápidas de codeína.

Crianças que são metabolizadores ultrarrápidos de codeína com
apneia obstrutiva do sono quando tratadas com codeína para dor após
tonsilectomia e/ou adenoidectomia podem ser particularmente
sensíveis aos efeitos depressores respiratórios da codeína. A
codeína é contraindicada em metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6
e para o tratamento de dor pós-operatória em todos os pacientes
pediátricos que foram submetidos à tonsilectomia e/ou
adenoidectomia.

A codeína é um agente opioide. Pode ocorrer tolerância,
dependência psicológica e física com o uso prolongado e/ou de doses
altas.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes em risco para
efeitos aditivos no sistema nervoso central (SNC), distúrbios
convulsivos, lesões na cabeça e em condições na qual a pressão
intracraniana está elevada.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com diminuição
da reserva brônquica, asma brônquica, edema pulmonar, doença
obstrutiva das vias aéreas, depressão respiratória aguda ou
distúrbios obstrutivos do intestino e em pacientes com risco de
íleo paralítico.

O uso de codeína em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos
que apresentam problemas respiratórios não é recomendado.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com
comprometimento renal e hepático.

O uso deste medicamento deve ser descontinuado no primeiro sinal
de toxicidade por codeína incluindo sintomas como confusão,
respiração superficial e sonolência extrema os quais podem ser
fatais, e auxílio médico rápido deve ser buscado o mais rápido
possível.

Advertência de superdose de paracetamol

Administrar mais do que a dose recomendada (superdose) pode
causar dano hepático. Em caso de superdose, procure auxílio médico
imediatamente. Um cuidado médico rápido é fundamental para adultos,
assim como para crianças, mesmo se você não perceber nenhum sinal
ou sintoma.

Reações cutâneas sérias, como pustulose exantemática
generalizada aguda, Síndrome de Stevens Johnson e necrólise
epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em pacientes
recebendo paracetamol. Pacientes devem ser informados sobre os
sinais de reações cutâneas graves, e o uso do medicamento deve ser
descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou
qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Advertência sobre o uso de álcool

Pacientes alcoólatras devem perguntar aos seus médicos se eles
podem fazer uso de paracetamol ou outro analgésico ou antipirético
(produtos para adultos).

Não utilizar nenhum outro produto contendo paracetamol.

Para produtos contendo um sulfito como
excipiente

Este produto contém um sulfito que pode causar reações do tipo
alérgicas incluindo sintomas anafiláticos e episódios asmáticos de
risco à vida ou de menor gravidade em determinadas pessoas
susceptíveis. A prevalência geral de sensibilidade ao sulfito na
população geral é desconhecida e provavelmente baixa. A
sensibilidade ao sulfito é observada mais frequentemente em pessoas
asmáticas do que em não asmáticas.

Gravidez e amamentação

Não há estudos clínicos adequados e bem controlados da
combinação de codeína e paracetamol em gestantes ou lactantes. A
combinação de codeína e paracetamol não deve ser utilizada durante
a gravidez a menos que o potencial benefício do tratamento para a
mãe supere os possíveis riscos ao feto em desenvolvimento. A
combinação de codeína e paracetamol é contraindicada em mulheres
amamentando.

Gravidez

Codeína:

A codeína atravessa a placenta. Recém-nascidos que foram
expostos à codeína no útero podem desenvolver síndrome de
abstinência (síndrome de abstinência neonatal) após o parto.
Infarto cerebral foi relatado neste contexto.

Paracetamol:

Quando administrado à mãe em doses recomendadas, o paracetamol
atravessa a placenta e alcança a circulação fetal em 30 minutos
após a ingestão e é efetivamente metabolizado por conjugação com
sulfato fetal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Amamentação

Codeína:

Em doses recomendadas, a codeína e seus metabólitos ativos estão
presentes no leite materno em concentrações muito baixas.

Em mulheres com metabolismo normal de codeína (atividade normal
de CYP2D6), a quantidade de codeína secretada no leite materno é
baixa e dependente da dose. Apesar do uso comum dos produtos
contendo codeína para tratar a dor pós-parto, relatos de eventos
adversos em lactentes são raros. No entanto, algumas mulheres são
metabolizadoras ultrarrápidas de codeína. Estas mulheres atingem
níveis séricos maiores do que os esperados do metabólito ativo da
codeína, a morfina, levando a níveis maiores do que os esperados de
morfina no leite materno e altos níveis séricos de morfina
potencialmente perigosos para os bebês amamentados.

Ocorreram mortes em lactentes que foram expostos a altos níveis
de morfina no leite materno, pois suas mães eram metabolizadores
ultrarrápidas de codeína. Portanto, o uso materno de codeína pode
potencialmente levar a reações adversas graves em lactentes,
incluindo morte. A codeína é contraindicada em mulheres
amamentando. Se os sintomas de toxicidade por opioide se
desenvolverem na mãe ou lactente, todos os medicamentos contendo
codeína devem ser interrompidos e analgésicos não opioides devem
ser prescritos como alternativa.

Paracetamol:

O paracetamol é excretado no leite materno em concentrações
baixas (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida).

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia da administração de Codex em crianças
com menos de 12 anos de idade ainda não foi estabelecida e,
portanto, seu uso não é recomendado.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir
veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem
estar prejudicadas.

Reações Adversas do Codex

Dados de estudos clínicos

A segurança de codeína e paracetamol a partir de dados de
estudos clínicos é baseada em dados de 27 estudos clínicos
randomizados, controlados por placebo, de dose única ou doses
múltiplas, no tratamento da dor secundária à cirurgia dentária,
cirurgia geral ou artrite reumatoide.

A tabela a seguir inclui eventos adversos que ocorreram quando
mais de um evento foi relatado, e a incidência foi maior do que a
do placebo e em ≥ 1% dos pacientes. O traço representa uma
incidência de lt; 1%.

Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos indivíduos
tratados com codeína/paracetamol em 27 estudos clínicos
randomizados controlados por placebo:

Dados pós-comercialização

Reações adversas ao medicamento (ADRs) identificadas durante a
experiência pós-comercialização com codeína, paracetamol ou a
combinação estão incluídas na tabela a seguir, a partir de taxas de
relato espontâneo.

As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte
convenção:

  • Muito comum ≥ 1/10;
  • Comum ≥ 1/100 e lt; 1/10;
  • Incomum ≥ 1/1.000 e lt; 1/100;
  • Rara ≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000;
  • Muito rara lt; 1/10.000;
  • Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados
    disponíveis).

Classe de Sistema/Órgão

Categoria da frequência

Evento adverso por termo preferencial

Distúrbios gastrintestinais

Muito rara

Dor abdominal, dispepsia
(dificuldade de digestão)

Distúrbios do sistema imune

Muito rara

Reação anafilática, hipersensibilidade
(reação alérgica)

Exames laboratoriais

Muito rara

Aumento de transaminases (enzimas
intracelulares)**

Distúrbios do sistema nervoso

Muito rara

Dor de cabeça, sedação

Distúrbios psiquiátricos

Muito rara

Agitação, dependência, síndrome de
retirada do medicamento, humor eufórico

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Muito rara

Broncoespasmo (contração da
musculatura dos brônquios), dispneia (falta de ar),depressão
respiratória, angioedema (inchaço da derme e submucosa)

Distúrbios vasculares

Muito rara

Rubor (vermelhidão da pele)

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

Muito rara

Prurido (coceira), erupção
cutânea, urticária

*Exposição do paciente foi estimada pelo cálculo a
partir de dados de vendas do IMS MIDAS.
**Baixo nível de elevações de transminases pode ocorrer
em alguns pacientes recebendo doses recomendadas de paracetamol;
estas elevações não foram acompanhadas de insuficiência hepática e
geralmente foram resolvidas com o tratamento contínuo ou
descontinuação de paracetamol.

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o
aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Codex

Apresentações

Comprimido de 500 mg + 7,5 mg: embalagem contendo 12 ou 120
comprimidos.

Comprimido de 500 mg + 30 mg: embalagem contendo 12, 36 ou 120
comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Composição

Cada comprimido de 7,5 mg contém

Paracetamol

500 mg

Fosfato de codeína

7,5 mg

Excipientes:

amido, celulose microcristalina, metabissulfito de sódio,
docusato de sódio, ácido benzoico, estearato de magnésio, dióxido
de silício, ácido tartárico e edetato dissódico di-hidradato.

Cada comprimido de 30 mg contém

Paracetamol

500 mg

Fosfato de codeína

30 mg

Excipientes:

amido, celulose microcristalina, metabissulfito de sódio,
docusato de sódio, ácido benzoico, estearato de magnésio, dióxido
de silício, ácido tartárico e edetato dissódico di-hidradato.

Superdosagem do Codex

Codeína

Riscos de superdose por codeína incluem parada
cardiorrespiratória, edema cerebral, coma, estado confusional,
hipotensão, hipóxia, íleo paralítico, miose, insuficiência renal,
depressão respiratória e insuficiência respiratória, letargia e
vômito.

Em particular, agitação e/ou convulsões podem ocorrer em
crianças jovens após superdose.

Paracetamol

Em adultos e adolescentes (≥ 12 anos de idade), pode ocorrer
toxicidade hepática após ingestão de mais de 7,5 a 10 gramas
durante um período de 8 horas ou menos. Fatalidades são pouco
frequentes (menos de 3-4% dos casos não tratados) e foram raramente
relatadas com superdoses de menos de 15 gramas. Em crianças (lt; 12
anos de idade), uma superdose aguda de menos de 150 mg/kg não foi
associada com toxicidade hepática. Os sintomas iniciais após uma
superdose potencialmente hepatotóxica podem incluir anorexia,
náusea, vômito, diaforese, palidez e mal-estar geral. Evidência
clínica e laboratorial de toxicidade hepática podem não ser
aparentes até 48 a 72 horas pós-ingestão.

Toxicidade grave ou fatalidades foram extremamente infrequentes
após uma superdose aguda de paracetamol em crianças jovens,
possivelmente devido a diferenças na maneira em que as mesmas
metabolizam paracetamol.

Eventos clínicos associados com a superdose de
paracetamol

Se observados com superdose são considerados esperados,
incluindo eventos fatais devido à insuficiência hepática fulminante
ou suas sequelas.

Reações adversas ao medicamento identificadas com
superdose de paracetamol

Distúrbios metabólicos e nutricionais:

Anorexia.

Distúrbios gastrintestinais:

Vômito, náusea, desconforto abdominal.

Distúrbios hepatobiliares:

Necrose hepática, insuficiência hepática aguda, icterícia,
hepatomegalia, desconforto hepático.

Distúrbios gerais e condições do local de
administração:

Palidez, hiperidrose, mal-estar.

Exames laboratoriais:

Aumento de bilirrubina sérica, aumento de enzimas hepáticas,
aumento da proporção do índice de normatização internacional (INR),
tempo de protrombina prolongado, aumento de fosfato sérico, aumento
de lactato sérico.

Os seguintes eventos clínicos são sequelas da
insuficiência hepática aguda e podem ser fatais.

Se estes eventos ocorrerem no contexto de insuficiência hepática
aguda associados com superdose de paracetamol (adultos e
adolescentes ≥ 12 anos de idade: gt; 7,5 g em 8 horas; crianças lt;
12 anos de idade: gt; 150 mg/kg em 8 horas), eles são considerados
esperados.

Sequelas esperadas para insuficiência hepática aguda
associadas com superdose de paracetamol

Infecções e infestações:

Sepse, infecção fúngica, infecção bacteriana.

Distúrbios do sangue e do sistema
linfático:

Coagulação intravascular disseminada, coagulopatia,
trombocitopenia.

Distúrbios metabólicos e nutricionais:

Hipoglicemia, hipofosfatemia, acidose metabólica, acidose
láctica.

Distúrbios do sistema nervoso:

Coma (com superdose massiva de paracetamol ou superdose por
múltiplos medicamentos), encefalopatia, edema cerebral.

Distúrbios cardíacos:

Cardiomiopatia.

Distúrbios vasculares:

Hipotensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

Insuficiência respiratória.

Distúrbios gastrintestinais:

Pancreatite, hemorragia gastrintestinal.

Distúrbios renais e urinários:

Insuficiência renal aguda.

Distúrbios gerais e condições do local de
administração:

Falência múltipla de órgãos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Codex

Depressores do SNC

O uso concomitante com depressores do sistema nervoso central
(SNC) (por exemplo, barbitúricos, hidrato de cloral,
benzodiazepínicos, fenotiazinas, álcool e relaxantes musculares de
ação central) pode causar depressão aditiva no SNC.

Analgésicos opioides

Uso concomitante com outros agonistas de receptor opioide pode
causar depressão aditiva no SNC, depressão respiratória e efeitos
hipotensores.

Inibidores de CYP2D6

Acredita-se que a analgesia da codeína seja dependente da
isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 catalisada pela o-demetilação
para formar o metabólito ativo morfina, embora outros mecanismos
tenham sido citados.

Foram descritas interações com quinidina, metadona e paroxetina
(inibidores de CYP2D6) levando à diminuição de concentrações
plasmáticas de morfina, o que pode ter potencial para diminuir a
analgesia da codeína.

Compostos semelhantes à varfarina

Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol
geralmente possui pequeno ou nenhum efeito no índice de
normatização internacional (INR) em pacientes recebendo tratamento
crônico com varfarina; no entanto, há controvérsia em relação à
possibilidade do paracetamol potencializar os efeitos
anticoagulantes da varfarina e outros derivados cumarínicos.
Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se está utilizando
medicamento que afina o sangue, a varfarina ou outros derivados
cumarínicos antes de utilizar este medicamento.

Não use outro produto que contenha
paracetamol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Codex

Resultados de Eficácia


Em um estudo clínico aberto, 50 atletas com traumatismos
articulares e osteomusculares agudos, necessitando de analgesia,
receberam 1 comprimido da associação paracetamol 500mg + codeína
30mg, sendo permitido, a partir da 4ª hora, que tomassem 1 a 2
comprimidos com intervalo de 4 horas, até a 24ª hora. Setenta e
oito por centro (78%) dos investigadores classificaram a eficácia
do tratamento como excelente (46%) e boa (32%). A média da redução
da dor (avaliada pela escala visual analógica) já a partir de 30
minutos foi de 54% (plt;0,001) quando comparada à dor inicial,
e de 84% na 24ª hora de tratamento. Oitenta e oito por cento (88%)
dos pacientes avaliaram a tolerabilidade do tratamento com a
associação paracetamol 500mg + codeína 30mg como excelente (72%) e
boa (16%).1

Em estudo duplo cego randomizado, 120 pacientes sofrendo de dor
resultante de cirurgia odontológica foram tratados com dose única
de paracetamol 1000mg, codeína 60mg, paracetamol 1000mg + codeína
60mg ou placebo. Uma análise fatorial demonstrou que 1000mg de
paracetamol + 60mg de codeína promoveram efeito analgésico
significativo (plt;0,05), avaliado através de diferentes medidas de
eficácia. A incidência de eventos adversos não pareceu ser
diferente entre os tratamentos, inclusive no tratamento com
placebo.2

Referências bibliográticas:

1. Lasmar NP. Traumatismos
articulares e osteomusculares agudos em atletas: analgesia com
associação paracetamol-codeína. Farmacologia Clínica. 1988; 97(4):
277-82.
2. Bentley KC, Head T. The additive analgesic of acetaminophen
1000mg and codeine 60mg in dental pain. Clinical Pharmacology amp;
Therapeutics. 1987; 42(6):
634-40.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Tylex.

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

Codeína

A codeína é um analgésico opioide e antitussígeno. A codeína é
um medicamento analgésico que age nos receptores μ-opiáceos
predominantemente através de seu metabólito ativo morfina, que é
formado quase que exclusivamente pela enzima geneticamente
polimórfica 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). A codeína também se
liga fracamente aos receptores κ, que mediam a analgesia, miose e
sedação.

Os principais efeitos da codeína são no sistema nervoso central
(SNC). A codeína é um agonista opiáceo, sua afinidade pelo receptor
opiáceo é baixa. A codeína assemelha-se à morfina em possuir ações
analgésicas, antitussígenas e antidiarreicas.

Paracetamol

O paracetamol é um analgésico não-salicilato, não-opiáceo de
ação central. O paracetamol é um analgésico/antipirético
clinicamente comprovado, e acredita-se que produz a analgesia pela
elevação do limiar da dor e antipirese através da ação no centro
hipotalâmico regulador do calor. Estudos de dose única (12,5 mg/kg)
de paracetamol em crianças febris mostraram um início de redução da
febre em 15 a 30 minutos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Codeína

A codeína é rapidamente e bem absorvida após administração oral
de comprimidos e líquido, com uma biodisponibilidade de 50-80%. A
codeína pode logo ser detectada no plasma, de 0,17 a 1 hora (h)
após administração oral. A Tmáx de 30 mg e 60 mg de codeína ocorreu
em 0,75 a 1 h e 0,61 a 1,3 h com Cmáx de 61 a 3 89,1
ng/mL e 122,8 a 214,2 ng/mL, respectivamente. A ASC para 30 mg e 60
mg de codeína é de 216 a 354,6 ng·h/·mL e 417 a 734 ng·h/·mL. A
codeína pode ser administrada com ou sem alimentos.

Quando as doses de 30 mg de codeína e 1000 mg de paracetamol são
administradas juntas, nenhuma interação farmacocinética
medicamentosa entre a codeína e o paracetamol foi demonstrada.

Paracetamol

O paracetamol oral é rapidamente e quase que completamente
absorvido a partir do trato gastrointestinal, principalmente no
intestino delgado. A absorção ocorre por transporte passivo. A taxa
de absorção oral depende principalmente da taxa de esvaziamento
gástrico.

A biodisponibilidade relativa varia de 85% a 99%. As
concentrações plasmáticas máximas são normalmente atingidas cerca
de 30 a 60 minutos após a administração oral.

Para indivíduos adultos, as concentrações plasmáticas máximas
ocorrem em 1 hora após a ingestão, e varia de 14,8 a 17,6 μg/mL
para uma dose única de 1000 mg. Concentrações plasmáticas máximas
no estado de equilíbrio após doses de 1000 mg a cada 6 horas variam
de 17,6 a 18,2 μg/mL. Os dados farmacocinéticos agrupados de cinco
estudos patrocinados pela empresa de 59 crianças febris com idades
de 6 meses a 11 anos, mostraram que a concentração média máxima de
12,08 ± 3,92 μg/mL foi obtida em 51 ± 39 min. (mediana, 35 min.)
após uma dose de 12,5 mg/kg.

Embora as concentrações máximas de paracetamol sejam retardadas
quando administradas com alimentos, a extensão da absorção não é
afetada. O paracetamol pode ser administrado independentemente dos
horários das refeições.

Distribuição

Codeína

A codeína entra nos tecidos rapidamente e se concentra nos rins,
pulmões, fígado e baço. A codeína é menos de 10% ligada a proteínas
com um volume de distribuição (Vd) entre 3 a 4 L/kg.

Paracetamol

O paracetamol aparenta ser amplamente distribuído ao longo da
maioria dos tecidos corporais, exceto gordura. Seu volume aparente
de distribuição é 0,7 a 1 L/kg em crianças e adultos. Uma proporção
relativamente pequena (10% a 25%) de paracetamol se liga às
proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Codeína

A codeína é metabolizada por O- e N-demetilação no fígado em
morfina, norcodeína e outros metabólitos incluindo normorfina e
hidrocodona. Aproximadamente 50% sofre metabolismo pré-sistêmico no
intestino e fígado.

O metabolismo para morfina é mediado pela isoenzima CYP2D6 do
citocromo P450, que mostra polimorfismo genético. Uma proporção
significativa da população é de metabolizadores fracos ou rápidos
de codeína devido a diferenças genéticas no metabolismo. Como
consequência, eles apresentam efeitos analgésicos opioides ou
eventos adversos imprevisíveis. A etnia é um fator na ocorrência de
variabilidade de CYP2D6. Pacientes que são 4 metabolizadores fracos
(PMs) de CYP2D6, possuem uma deficiência ou são completamente
desprovidos desta enzima e não irão obter efeito adequado.
Aproximadamente 7 a 10% dos caucasianos, 0,5 a 1% dos chineses,
japoneses e hispânicos, 1% dos árabes e 3% dos afro-americanos são
metabolizadores fracos.

Metabolizadores ultrarrápidos convertem codeína em morfina mais
rápido e completamente. Em metabolizadores ultrarrápidos (UMs), há
um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais de toxicidade
opioide mesmo em doses baixas. Sintomas gerais de toxicidade
opioide incluem depressão do estado mental, hipoventilação, miose e
hipoperistaltismo. A prevalência da presença deste genótipo de
CYP2D6 varia e é estimada em 0,5 a 2% em asiáticos; 1 a 10% em
caucasianos; 3 a 6,5% em afro-americanos; e 16 a 29% nos africanos
do Norte, etíopes e árabes.

Paracetamol

O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado e
envolve três vias principais:

conjugação com glicuronídeo; conjugação com sulfato; e oxidação
através da via da enzima do citocromo P450. A via oxidativa forma
um intermediário reativo que é detoxificado pela conjugação com
glutationa para formar cisteína inerte e metabólitos do ácido
mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida
in vivo parece ser a CYP2E1, embora CYP1A2 e CYP3A4 tenham
sido consideradas as vias menores com base em dados microssômicos
in vitro. Subsequentemente, ambos CYP1A2 e CYP3A4
mostraram ter contribuição insignificante in vivo.

Em adultos, grande parte do paracetamol é conjugado com ácido
glicurônico e, em uma extensão menor, com sulfato. Os metabólitos
derivados do glicuronídeo, sulfato e glutationa carecem de
atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e crianças
jovens, o conjugado sulfato predomina. Em adultos com
comprometimento hepático de diferentes gravidade e etiologia,
vários estudos do metabolismo demonstraram que a biotransformação
de paracetamol é semelhante àquele dos adultos saudáveis, mas de
alguma forma mais lento.

É importante ressaltar que a administração diária consecutiva de
4 g por dia induz à glicuronidação (uma via atóxica) em adultos
saudáveis e com fígado comprometido, resultando no aumento da
depuração total de paracetamol ao longo do tempo e acúmulo
plasmático limitado.

Eliminação

Codeína

A codeína e seus metabólitos ativos, como morfina, são
excretados quase que totalmente pelos rins, principalmente como
conjugados com ácido glicurônico. Apenas 3% a 16% da dose de
codeína administrada, seja de maneira isolada ou com paracetamol, é
excretada não metabolizada na urina. O T½ para 30 mg e 60 mg de
codeína é 1,5 a 2,2 h e 2,1 a 4,5 h, respectivamente. Para codeína
administrada com paracetamol, o T½ é semelhante ao da codeína
isolada. No entanto, em um estudo de pacientes em hemodiálise, o T½
médio foi de 13 ± 3,3 h em comparação com indivíduos saudáveis no
estudo com T½ de 4,5 ± 0,8 h. Pacientes com comprometimento renal
devem ser dosados e titulados cuidadosamente devido ao possível
acúmulo do medicamento e do metabólito.

A codeína possui uma depuração sistêmica relatada de 252 mL/min.
e a sua depuração ao ser administrada com paracetamol é de 291
mL/min. Embora nenhuma recomendação específica de administração
esteja disponível 5 para pacientes com disfunção hepática, doses
menores e intervalos de dose prolongados devem ser considerados
para se evitar acúmulo do medicamento.

Paracetamol

A meia-vida de eliminação do paracetamol é de cerca de 1 a 3,5
horas. É aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em
pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado do organismo como
conjugado de glicuronídeo (45-60%) e sulfato (25-35%), tióis
(5-10%) como metabólitos de cisteína e mercapturato, e catecóis
(3-6%) que são excretados na urina. A depuração renal de
paracetamol não metabolizado é de cerca de 3,5% da dose.

Dados de segurança pré-clínicos

Resumo

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser
humano, com base em estudos convencionais de toxicidade de dose
única e repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade
para a reprodução e desenvolvimento.

Toxicologia geral

Codeína

Vários estudos de doses agudas e repetidas de codeína foram
realizados em animais. Reduções discretas a moderadas no peso
corporal com doses de 200 a 400 mg/kg de peso corporal/dia foram os
únicos efeitos observados.

Paracetamol

Vários estudos de toxicidade aguda, subaguda e crônica em
animais mostram que os efeitos tóxicos do paracetamol aparecem
apenas com quantidades muito acima das doses terapêuticas.

Toxicologia genética

Codeína

Descobriu-se que a codeína era negativa em diversos estudos
in vivo e in vitro e é considerada não
genotóxica.

A codeína (até 10.000 μg/placa) e o fosfato de codeína (até 500
μg/placa) foram não mutagênicos no teste de Ames, com ou sem
ativação metabólica de S9. A codeína também foi negativa nos
ensaios de genotoxicidade conduzidos em E. coli e células
germinativas de Drosophila melanogaster. A codeína foi
negativa para a indução de aberrações cromossômicas em células de
ovário de hamster chinês (CHO) (até 3500 μg/ml na ausência de S9,
ou até 10.000 μg/ml na presença de ativação metabólica de S9), mas
não mostrou induzir um aumento significativo nas alterações de
cromátides irmãs nas células CHO cultivadas na ausência e presença
de ativação metabólica. A codeína foi negativa em um estudo de
micronúcleo in vivo em camundongos quando administrada via
intraperitoneal até 500 mg/kg/dia por cinco dias consecutivos. A
codeína não mostrou evidência de ligação ao DNA in vitro
com ou sem ativação metabólica de S9. Um relatório recente também
concluiu que a codeína não é mutagênica no ensaio de micronúcleo em
camundongos em uma dose oral de 26 mg/kg/dia em estudos agudos, bem
como subagudos (7 dias).

Paracetamol

O paracetamol não mostrou qualquer evidência de atividade
mutagênica em concentrações variando de 0,1 a 50 mg/placa quando
testado para mutagenicidade no ensaio de salmonela (TA1535, TA1537,
TA1538, TA100, TA97 e TA98) ou microssomo de mamíferos. O
paracetamol não é mutagênico conforme demonstrado por resultados
negativos no teste de Ames, mas se mostrou positivo como um
clastógeno como demonstrado por resultados positivos no ensaio de
aberrações cromossômicas.

Considerando estudos in vitro e in vivo, uma
revisão abrangente e conclusiva, aceita pelo Comitê de Patentes de
Produtos Médicos (CPMP) da União Europeia, relata que os efeitos
genotóxicos do paracetamol aparecem apenas em doses induzindo
toxicidade hepática e da medula óssea pronunciada e que o nível
limiar para genotoxicidade não é alcançado nas doses recomendadas
em bula.

Carcinogenicidade

Codeína

De acordo com estudos precursores de 2 anos conduzidos pelo
Programa Nacional de Toxicologia (NTP), não há evidência de
atividade carcinogênica da codeína em ratos e camundongos F344/N
machos ou fêmeas expostos a 400 ppm (15 mg/kg/dia), 800 ppm (30
mg/kg/dia para machos e 40 mg/kg/dia para fêmeas) ou 1600 ppm (70
mg/kg/dia para machos e 80 mg/kg/dia para fêmeas), bem como
camundongos B6C3F1 machos e fêmeas expostos a 750 ppm (100
mg/kg/dia), 1500 ppm (200 mg/kg/dia) ou 3000 ppm (300 mg/kg/dia).
No entanto, feocromocitoma benigno da glândula adrenal e
fibroadenoma/adenocarcinoma da glândula mamária foram observados em
todos os grupos de dose de ratos machos e fêmeas, respectivamente.
Em todos os grupos de dose de camundongos machos e fêmeas, foi
observada hiperplasia de células foliculares da glândula tireoide.
Os efeitos neoplásicos não foram observados nestes estudos
conduzidos em ratos, bem como em camundongos.

Paracetamol

Baseado em vários estudos de longo prazo, o paracetamol não
indica um potencial carcinogênico em doses não hepatotóxicas.

Os resultados de carcinogenicidade de 2 anos do NTP em roedores
mostraram que não há evidência de atividade carcinogênica de
paracetamol em ratos F344/N machos (22, 109 e 222 mg/kg de
paracetamol até 103 semanas).

Não há evidência ambígua da atividade carcinogênica em ratos
fêmeas (24, 118 e 240 de mg/kg de paracetamol até 103 semanas), com
base no aumento de incidências de leucemia de células
mononucleares.

Não houve evidência de atividade carcinogênica em camundongos
machos (79, 411 e 880 mg/kg de paracetamol até 103 semanas) e
fêmeas (98, 534 e 987 mg/kg de paracetamol até 103 semanas). O
nível sem observação de efeito adverso (NOAEL) para ratos machos
mostrou ser 268 mg/kg. No entanto, o NOAEL para ratos fêmeas foi
118 mg/kg com base na incidência de leucemia de células
mononucleares. Além disso, o NOAEL para camundongos machos e fêmeas
foi de 880 e 987 mg/kg, respectivamente.

Adicionalmente, os estudos precursores do NTP mostraram que
paracetamol não é carcinogênico quando administrado em doses não
hepatotóxicas de até 300 mg/kg/dia em ratos e de até 1000 mg/kg/dia
em camundongos.

Teratogenicidade

Codeína

A codeína demonstrou não ser teratogênica em embriões de ratos e
galinhas. Em hamsters e ratos, os efeitos teratogênicos foram
observados após uma injeção subcutânea de alta dose no dia 8 de
gestação.

Ratos que receberam até 120 mg/kg/dia por via oral nos dias da
gestação (GD) de 6 a 15 e coelhos que receberam até 30 mg/kg/dia
nos GD de 6 a 18 não mostraram efeitos teratogênicos. A codeína não
foi teratogênica no embrião de galinha, mas mostrou ser
teratogênica em roedores após injeção subcutânea.

Em hamsters dourados não consanguíneos de Lakeview, uma injeção
subcutânea única de fosfato de codeína (73 mg de codeína de
base/kg) no dia 8 da gestação causou craniosquise em 6% de fetos de
12 dias. A administração de 110 mg/kg de fosfato de codeína em
camundongos JBT/Jd no GD 9 causou dilatação hidrocefálica do quarto
ventrículo cerebral em 15% dos fetos de 13 dias. Em camundongos
albinos CF-1, injeção subcutânea de 100 mg/kg de sulfato de codeína
no GD 8 e 9 produziu ossificação tardia de vários ossos em fetos de
18 dias.

Paracetamol

O paracetamol não demonstrou ser teratogênico em ratos ou
camundongos. O paracetamol a 250 mg/kg/dia durante a organogênese
não afetou a duração, o peso ou a incidência fetal de reabsorções,
e não causou má formação ou fetotoxicidade em ratos. Nenhum efeito
adverso no desenvolvimento do embrião a termo foi observado após o
tratamento de camundongos fêmeas com 1430 mg/kg/dia de paracetamol
no GD 8 ao 3.

Nenhum efeito teratogênico do paracetamol foi observado nas
doses de 100 e 250 mg/kg/dia administradas a camundongos entre o GD
6 e 13. O NOAEL para os efeitos embriotóxicos foi determinado como
250 mg/kg. Quando paracetamol foi administrado por gavagem a ratas
prenhes a 150, 500 ou 1500 mg/kg/dia do primeiro dia da gravidez
até o termo, não houve anormalidades morfológicas, mas lesões
microscópicas dependentes da dose no fígado e rins maternos foram
observadas. Um NOAEL de 125 mg/kg foi estabelecido para os achados
de fígado e rins maternos.

Fertilidade

Codeína

As doses nas quais foram observadas toxicidade de
desenvolvimento em animais foram várias vezes mais altas do que as
doses recomendadas em humanos.

Em uma toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento para codeína
oral conduzida em hamsters sírios LGV (GD 5-15, até 150 mg/kg/dia),
NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento foram
estabelecidos como 50 e 10 mg/kg/dia, respectivamente. Em um estudo
semelhante conduzido em camundongos Swiss CD-1 (GD 6-15, até 300
mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento
mostraram ser 150 e 75 mg/kg/dia, respectivamente. Quando a base de
codeína foi administrada por via oral em ratos na dose de 120 mg/kg
no momento da implantação, foi observada embriotoxicidade. As doses
nas quais estas toxicidades do desenvolvimento foram observadas são
geralmente várias vezes maiores do que as exposições humanas
estimadas quando codeína é prescrita.

Paracetamol

As doses nas quais foram encontradas toxicidade reprodutiva ou
efeitos na fertilidade em animais foram muito maiores do que as
doses recomendadas em humanos.

Em um estudo de toxicidade reprodutiva conduzido por NTP, os
camundongos foram alimentados com uma dieta consistindo de
paracetamol 0,25, 0,5, e 1,0% (357, 715 e 1430 mg/kg,
respectivamente) na fase de criação contínua (consiste de uma
exposição prematura de 7 dias, um período de coabitação de 98 dias
e um período de segregação de 21 dias, que dura um total de 18
semanas) do estudo. A exposição contínua de camundongos a
paracetamol 1% levou aos efeitos cumulativos na reprodução com
crescimento tardio e esperma anormal em camundongos F1, e reduziu o
peso no nascimento de crias F2, embora não tenha havido sinais de
embrio ou teratogenicidade em doses menores. Um NOAEL de 715 mg/kg
foi estabelecido para embriotoxicidade. Atrofia testicular e
redução no peso dos testículos foram observadas em estudos de
fertilidade de paracetamol (0,5, 0,7, 1,1, 1,4, 2,5, 3,0, 3,5 e 4,0
g/kg/dia durante 100 dias) em ratos. Não houve efeito na gestação
ou prole quando paracetamol foi administrado em níveis de dose de
600 mg/kg/dia na dieta de ratos machos por 60 dias antes do
acasalamento e em ratos fêmeas de 14 dias antes do acasalamento até
o final da gestação.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Tylex.

Cuidados de Armazenamento do Codex

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em
temperatura ambiente (entre 15° e 30°C); proteger da luz e da
umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de
fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Carcterísticas físicas

7,5 mg

Comprimido branco, circular, biconvexo, liso.

30 mg

Comprimido branco, circular, biplano, sulcado e chanfrado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observealguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Codex

Registro MS – 1.0497.1209.

Farm. Resp.:

Florentino de Jesus Krencas
CRF-SP: 49136

União Química Farmacêutica Nacional S/A

Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, 90
Embu-Guaçu – SP
CEP: 06900-000
CNPJ: 60.665.981/0001-18
Indústria Brasileira

Fabricado nas unidades fabris:

Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, 90
Embu-Guaçu – SP
CEP: 06900-000
CNPJ: 60.665.981/0001-18
Indústria Brasileira

Ou

Fabricado nas unidades fabris:

Trecho 1, Conj. 11, Lote 6/12
Polo de Desenvolvimento JK
Brasília – DF
CEP: 72549-555
CNPJ: 60.665.981/0007-03
Indústria Brasileira

SAC

0800 11 1559

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com a
retenção da receita.

Codex, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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