Cloridrato de Terbinafina Neo Química

• Onicomicose (infecção fúngica da unha) causada por fungos
  dermatófitos;
• Tinea capitis;
• Infecções fúngicas da pele para o tratamento de Tinea
  corporis, Tinea cruris, Tinea pedis,
  infecções cutâneas causadas por leveduras do gênero
  Candida (por exemplo, Candida albicans), em que a
  terapia por via oral geralmente é considerada apropriada, conforme
  o local, a gravidade ou a amplitude da infecção.

Observação: ao contrário de terbinafina tópica,
cloridrato de terbinafina oral não é eficaz no tratamento de
Pitiríase versicolor

 (também conhecida como Tinea
versicolor).

Contraindicação do Cloridrato de Terbinafina – Neo
Química

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade
conhecida à terbinafina ou a qualquer um dos excipientes da
formulação e em pacientes com doença hepática crônica ou
ativa.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Como usar o Cloridrato de Terbinafina – Neo
Química

O cloridrato de terbinafina comprimido deve ser usado por via
oral com água. Ele deve ser tomado preferencialmente no mesmo
horário todos os dias, com o estômago vazio ou após uma
refeição.

Posologia

A duração do tratamento varia de acordo com a indicação e a
gravidade da infecção.

Adultos:

250mg, uma vez ao dia.

Duração recomendada do tratamento em:

Infecções cutâneas

• –

  Tinea pedis (interdigital, plantar/ tipo
  mocassim):

  2 a 6 semanas.

• –

  Tinea corporis (tinha do corpo), T.
  cruris (tinha crural):

  2 a 4 semanas.

• – Candidíase cutânea:

  2 a 4 semanas.

A cura micológica pode preceder de algumas semanas ao
desaparecimento completo dos sinais e sintomas da infecção.

Infecções do couro cabeludo e dos cabelos

• –

  Tinea capitis:

  4 semanas.

Onicomicose

Para a maioria dos pacientes, a duração do tratamento bem
sucedido é de 6 a 12 semanas. 

Onicomicose nas unhas das mãos

Na maioria dos casos, 6 semanas de tratamento são suficientes
para o tratamento de infecções nas unhas das mãos.

Onicomicose nas unhas dos pés

Na maioria dos casos, 12 semanas de tratamento são suficientes
para o tratamento de infecções nas unhas dos pés. Alguns pacientes
com crescimento ungueal lento podem requerer tratamentos mais
prolongados. O efeito clínico ótimo é observado alguns meses após a
cura micológica e a interrupção do tratamento. Esse efeito se
relaciona ao período necessário ao crescimento de tecido ungueal
sadio.

Populações especiais

Insuficiência renal

O uso do cloridrato de terbinafina comprimidos não foi
adequadamente estudado em pacientes com insuficiência renal e,
portanto não é recomendado nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática 

O cloridrato de terbinafina comprimidos é contraindicado em
pacientes com doença hepática crônica ou ativa.

Pacientes idosos

Não há evidências de que os pacientes idosos (65 anos ou mais)
necessitem de doses diferentes ou que apresentem outros efeitos
diferentes em relação aos pacientes mais jovens.

Quando os comprimidos de cloridrato de terbinafina forem
prescritos a pacientes nessa faixa etária, deve-se considerar a
possibilidade de diminuição da função hepática ou renal
pré-existentes.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Precauções do Cloridrato de Terbinafina – Neo
Química

Função hepática

O uso deste medicamento é contraindicado em pacientes com doença
hepática crônica ou ativa. Antes de prescrever este medicamento em
comprimidos, testes de função hepática devem ser realizados, uma
vez que pode ocorrer a hepatotoxicidade em pacientes com ou sem
doença hepática pré-existente.

Portanto, é recomendada a monitoração periódica (após 4 – 6
semanas de tratamento) de testes da função hepática. Este
medicamento deve ser imediatamente interrompido no caso de elevação
dos testes da função hepática.

Casos muito raros de falha hepática grave (alguns fatais ou que
requereram transplante hepático) foram relatados em pacientes
tratados com este medicamento comprimidos. Na maioria dos casos de
falha hepática, os pacientes tinham condições sistêmicas basais
graves.

Pacientes em tratamento com este medicamento devem ser alertados
a relatar imediatamente sintomas como náusea persistente
inexplicada, diminuição do apetite, fadiga, vômitos, dor na região
abdominal superior direita, icterícia, urina escura ou fezes
esbranquiçadas. Pacientes com estes sintomas devem descontinuar o
tratamento oral com terbinafina e realizar imediatamente uma
avaliação da sua função hepática.

Efeitos dermatológicos

Reações de pele graves (por ex.: Síndrome de Stevens-Johnson,
necrólise epidérmica tóxica, rash com eosinofilia e sintomas
sistêmicos) foram muito raramente relatadas em pacientes que
utilizavam este medicamento. Caso ocorra rash progressivo, o
tratamento com este medicamento deve ser descontinuado.

Como a precipitação e exacerbação da psoríase e lúpus
eritematoso cutâneo e sistêmico têm sido relatadas em um cenário
pós-comercialização, deve-se usar terbinafina com precaução em
pacientes com psoríase pré-existente ou lúpus eritematoso.

Efeitos hematológicos

Casos muito raros de discrasias sanguíneas (neutropenia,
agranulocitose, trombocitopenia, pancitopenia) foram relatados em
pacientes tratados com este medicamento. A etiologia de qualquer
discrasia sanguínea que ocorra em pacientes tratados com este
medicamento deve ser avaliada e deve-se considerar a possibilidade
de alteração do regime de medicação, incluindo interrupção do
tratamento com este medicamento.

Função renal

O uso deste medicamento em pacientes com insuficiência renal
[clearance (depuração) de creatinina lt; 50mL/min ou
creatinina sérica superior a 300 micromol/L] não foi adequadamente
estudado e, portanto, não é recomendado.

Interações

Estudos in vitro e in vivo mostraram que a
terbinafina inibe o metabolismo do CYP2D6. Portanto, pacientes sob
tratamento concomitante com fármacos metabolizados
predominantemente pelo CYP2D6 como, por exemplo, alguns
medicamentos das classes dos antidepressivos tricíclicos (TCAs),
betabloqueadores, inibidores seletivos da recaptação de serotonina
(SSRIs), antiarrítmicos (incluindo as classes 1A, 1B e 1C) e
inibidores da monoaminoxidase tipo B (IMAO-B), devem ser
monitorados, especialmente se o fármaco coadministrado apresentar
baixo índice terapêutico.

Mulheres em idade fértil

Alguns casos de irregularidades menstruais têm sido relatados em
pacientes que tomaram comprimidos deste medicamento
concomitantemente com contraceptivos orais, embora a incidência
destas doenças permaneça dentro da incidência de base dos pacientes
que tomam contraceptivos orais sozinho.

Não há dados para apoiar recomendações especiais para mulheres
em idade fértil.

Gravidez e lactação

Os estudos de toxicidade fetal com terbinafina realizados em
animais não evidenciaram reações adversas. Como a experiência
clínica documentada em mulheres grávidas é muito limitada, o
cloridrato de terbinafina comprimidos não deve ser administrado
durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios superem os
possíveis riscos.

A terbinafina é excretada no leite materno; por isso mães que
utilizam tratamento oral com cloridrato de terbinafina não devem
amamentar. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Este medicamento pertence à categoria de risco na
gravidez B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Fertilidade

Não há informações relevantes da experiência humana. Estudos de
fertilidade em ratos não indicaram descobertas adversas na
fertilidade ou no desempenho reprodutivo.

Categoria de risco na gravidez: B.

Fertilidade

Não há informações relevantes da experiência humana. Estudos de
fertilidade em ratos não indicaram descobertas adversas na
fertilidade ou no desempenho reprodutivo.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
operar máquinas

Não foram conduzidos estudos para verificar o efeito do
tratamento com cloridrato de terbinafina comprimidos sobre a
habilidade de dirigir e operar máquinas.

Pacientes que apresentarem vertigem como um efeito
adverso devem evitar dirigir ou utilizar máquinas.

Reações Adversas do Cloridrato de Terbinafina – Neo
Química

As reações adversas ao medicamento nos estudos clínicos ou na
experiência pós-comercialização estão classificadas pelo sistema de
classe de órgão MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgão
as reações adversas estão classificadas de acordo com a frequência,
sendo a mais frequente descrita primeiro. Dentro de cada grupo de
frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem
decrescente de gravidade.

Adicionalmente a categoria da frequência correspondente de cada
reação adversa, está baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a lt; 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a lt; 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000);
• Muito rara (lt; 1/10.000).

Reações adversas ao medicamento nos estudos clínicos e
na experiência pós-comercialização:

Distúrbios hematológicos e do sistema
linfático

Incomum:

Anemia.

Muito raras:

Neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia, pancitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Muito raras:

Reações anafilactoides (incluindo angioedema), lúpus eritematoso
sistêmico e cutâneo.

Distúrbios psiquiátricos

Comum:

Depressão.

Incomum:

Ansiedade.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum:

Cefaleia.

Comum:

Disgesia * incluindo ageusia*, vertigem.

Incomuns:

Parestesia e hipoestasia.

Distúrbios visuais

Comum:

Deficiência visual.

Distúrbios auditivos e do labirinto

Incomum:

Zumbido.

Distúrbios gastrintestinais

Muito comuns:

Sintomas gastrintestinais (distensão abdominal, diminuição do
apetite, dispepsia, náuseas, dor abdominal leve e diarreia).

Distúrbios hepatobiliares

Raras:

Falência hepática, hepatite, icterícia, colestase, aumento de
enzima hepática.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Muito comuns:

Erupções cutâneas, urticária.

Incomum:

Reação de fotossensibilidade.

Muito raras:

Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica,
pustulose exantematosa generalizada aguda, eritema multiforme,
erupção cutânea tóxica, dermatite esfoliativa, dermatite bolhosa.
Erupções psoriasiformes ou exacerbação da psoríase. Alopecia.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Muito comuns:

Reações musculoesqueléticas (artralgia e mialgia).

Distúrbios gerais e alterações no local da
administração

Incomum:

Pirexia.

Comum:

Fadiga.

Laboratoriais

Incomum:

Diminuição do peso**.

* Hipogeusia, incluindo ageusia, que geralmente se recupera
dentro de várias semanas após a descontinuação do medicamento.
Casos isolados de hipogeusia prolongada foram relatados.

** Diminuição de peso secundário à disgeusia.

Reações adversas de relatos espontâneos e casos da
literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas foram derivadas de experiência
pós-comercialização com este medicamento através de relatos de
casos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações são
reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto,
não é possível estimar a sua frequência, que é, por conseguinte,
classificada como desconhecida. Reações adversas da medicação estão
listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do
Dicionário Médico para Atividades reguladoras (MedDRA). Dentro de
cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são
apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios do sistema imunológico

Reação anafilática, reação tipo a doença do soro.

Distúrbios do sistema nervoso

Anosmia incluindo anosmia permanente, hiposmia.

Distúrbios visuais

Visão borrada, acuidade visual reduzida.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Hipocausia, deficiência auditiva.

Distúrbios vasculares

Vasculite.

Distúrbios gastrintestinais

Pancreatite.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Rabdomiólise.

Distúrbios gerais e condições do local de
administração

Doença semelhante à gripe, sintomas da gripe, febre.

Laboratoriais

Aumento da creatina fosfoquinase sérica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Terbinafina –
Neo Química

Interações que afetam o uso deste
medicamento

O clearance (depuração) plasmático da terbinafina pode
ser acelerado por medicamentos que induzam o metabolismo e pode ser
inibido por medicamentos que inibem o citocromo P450. Quando for
necessária a administração simultânea desses medicamentos, será
necessário ajustar adequadamente a dose de cloridrato de
terbinafina comprimidos.

Os seguintes medicamentos que podem aumentar o efeito ou
a concentração plasmática da terbinafina

A cimetidina diminui o clearance (depuração) da
terbinafina em 33%.

O fluconazol aumentou a C_máx e a AUC da terbinafina
em 52% e 69% respectivamente, devido à inibição de ambas as enzimas
CYP2C9 e CYP3A4. Um aumento similar na exposição pode ocorrer
quando outros medicamentos que inibem tanto CYP2C9 e CYP3A4, como
cetoconazol e amiodarona são administrados concomitantemente com
terbinafina.

Os seguintes medicamentos que podem diminuir o efeito ou
a concentração plasmática da terbinafina

A rifampicina aumenta o clearance (depuração) da
terbinafina em 100%.

A terbinafina pode aumentar o efeito ou a concentração
plasmática dos seguintes medicamentos:

Compostos metabolizados predominantemente pela
CYP2D6

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a
terbinafina inibe o metabolismo mediado pelo CYP2D6. Esses dados
apresentam relevância clínica para compostos metabolizados
predominantemente pelo CYP2D6, como alguns medicamentos das classes
dos antidepressivos tricíclicos (TCAs), betabloqueadores,
inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs),
antiarrítmicos (incluindo as classes 1A, 1B e 1C) e inibidores da
monoaminoxidase tipo B (IMAO-B), e especialmente se esses
apresentarem baixo índice terapêutico.

A terbinafina diminui o clearance (depuração) da desipramina em
82%.

Em estudos em indivíduos saudáveis, caracterizados como
metabolizadores extensivos de dextrometorfano (medicamento
antitussígeno e substrato da CYP2D6), a terbinafina aumentou a
relação dextrometorfano/dextrorfano metabólico na urina de 16 a 97
vezes em média. Assim, a terbinafina pode converter metabolizadores
extensos da CYP2D6 (genótipo) ao estado fenotípico de metabolizador
fraco.

Cafeína

A terbinafina diminui o clearance (depuração) da
cafeína administrada intravenosamente em 19%.

Informações de outros medicamentos usados
concomitantemente com este medicamento não resultando em interações
ou interações insignificantes:

Conforme os resultados de estudos realizados in vitro e
em voluntários sadios, a terbinafina apresenta potencial
insignificante de inibir ou aumentar o clearance
(depuração) da maioria dos fármacos metabolizados pelo sistema do
citocromo P450 (por exemplo: terfenadina, triazolam, tolbutamida ou
anticoncepcionais orais) com exceção daqueles metabolizados pelo
CYP2D6.

A terbinafina não interfere com a depuração de antipirina ou
digoxina.

Não houve efeito da terbinafina na farmacocinética do
fluconazol. Além disso, não houve interação clinicamente relevante
entre terbinafina e o potencial comedicamento cotrimoxazol
(trimetoprima e sulfametoxazol), zidovudina, ou teofilina.

Alguns casos de irregularidades menstruais têm sido relatados em
pacientes que utilizam este medicamento concomitantemente com
anticoncepcionais orais, embora a incidência desses distúrbios
permaneça dentro dos limites de incidência básica das pacientes
tratadas somente com anticoncepcionais orais.

A terbinafina pode diminuir o efeito ou a concentração
plasmática dos seguintes medicamentos

A terbinafina aumenta o clearance (depuração) da
ciclosporina em 15%.

Interação Alimentícia do Cloridrato de Terbinafina – Neo
Química

A biodisponibilidade da terbinafina é moderadamente modificada
por alimentos (aumento na AUC menor que 20%), mas não o bastante
para necessitar ajuste das doses.

Ação da Substância Cloridrato de Terbinafina – Neo Química

Resultados da eficácia

Em pesquisas abertas e controladas, a terbinafina oral foi
efetiva no tratamento de Tinea corporis, Tinea cruris,
candidíase cutânea e Tinea pedis do tipo mocassim. A cura
clínica completa ou a cura micológica foi reportada em 75% a 90%
dos pacientes com Tinea corporis ou Tinea pedis e
em 60% a 70% daqueles com candidíase cutânea. Comparativamente, a
terbinafina oral foi pelo menos similarmente efetiva à
griseofulvina (250 a 500mg duas vezes ao dia) em infecções por
Tinea corporis e Tinea cruris e mais efetiva que
essa no tratamento da Tinea pedis do tipo mocassim.

No tratamento de onicomicoses, a terbinafina oral também foi
efetiva inclusive existe a descrição de seu uso em caso não
responsivo à griseofulvina e cetoconazol. A terbinafina é
considerada o tratamento de escolha para onicomicoses devido aos
altos índices de recuperação clínica e micológica.

Pacientes com diagnóstico de onicomicose por Trichophyton
rubrum (n=20) e Trichophyton mentagrophytes (n=2)
foram tratados com 250mg/dia de terbinafina por 12 semanas. Após 6
meses, 82% dos pacientes apresentaram remissão clínica e
micológica, 4,5% das unhas apresentaram anormalidades apesar de
exames micológicos serem negativos e cerca de 14% foram
classificados como insucesso de tratamento. Em outro estudo
observaram-se excelentes condições de cura, até 2 anos após o
tratamento. Na quadragésima oitava semana, a cura micológica foi
atingida por cerca de 85% dos pacientes e a cura clínica, com o
mínimo de lesões residuais, por cerca de 90% dos 100 pacientes
tratados.

Pacientes HIV positivos com infecção por Tinea capitis
ou Tinea cruris secundária responderam a terbinafina oral
em doses entre 125 a 250mg duas vezes ao dia em 1 a 3 meses.

A terbinafina oral pode ser recomendada no tratamento de
dermatofitoses por Trichophyton sp ou Microsporum
sp também em crianças, sendo que no caso deste último é
necessário um tempo de tratamento mais prolongado, de cerca de 6
semanas de duração.

Onicomicoses

A eficácia deste medicamento em comprimidos no tratamento da
onicomicose é ilustrada pela resposta de pacientes com infecções de
unha da mão e/ou unha do pé que participaram em três estudos
clínicos (SFD301, SF5 e SF1508) controlados com placebo nos Estados
Unidos/Canadá.

Os resultados do primeiro estudo de unha do pé, avaliado em 48
semanas (12 semanas de tratamento com 36 semanas de seguimento após
a conclusão da terapia), demonstrou cura micológica, definida como
a ocorrência simultânea de KOH negativo mais cultura negativa em
70% dos pacientes. Cinquenta e nove por cento (59%) dos pacientes
tiveram tratamento eficaz (cura micológica adicionado a 0% de
comprometimento da unha ou gt;5 mm de crescimento de unhas novas
afetadas; 38% dos pacientes demonstraram cura micológica mais cura
clínica (0% unha comprometida).

Em um segundo estudo de unha do pé de onicomicose dermatópica,
no qual não-dermatófitos também foram cultivados, foi demonstrada
eficácia similar contra os dermatófitos. O papel patogênico dos
dermatófitos não cultivados na presença de onicomicose
dermatofítica não foi estabelecido. A importância clínica desta
associação é desconhecida.

Os resultados do estudo da unha da mão, tal como avaliado em 24
semanas (6 semanas de tratamento com 18 semanas de seguimento após
a conclusão da terapia), demonstrou cura micológica em 79% dos
pacientes, o tratamento eficaz em 75% dos pacientes, e cura
micológica acrescida cura clínica em 59% dos pacientes.

O tempo médio para o sucesso do tratamento de onicomicose foi de
aproximadamente 10 meses para o primeiro estudo de unha do pé e 4
meses para o estudo da unha da mão. No primeiro estudo de unha do
pé, para os pacientes avaliados, pelo menos, seis meses após
alcançar a cura clínica e pelo menos um ano depois de completar a
terapia com cloridrato de terbinafina, a taxa de recaída clínica
foi de aproximadamente 15%.

Tinea capitis

Nos três estudos de eficácia comparativa SF 8001, SFE 304, SF
8002 cloridrato de terbinafina oral (62,5 – 250mg por dia) foi dado
a um total de 117 pacientes avaliados, dos quais mais de 97% eram
crianças. Doses únicas diárias foram dadas após a refeição da noite
durante 4 semanas (cloridrato de terbinafina) ou 8 semanas
(griseofulvina).

A eficácia, demonstrada por testes micológicos negativos e uma
redução na sintomatologia, foi avaliada em 8 semanas e no exame de
seguimento (semana 12 de estudos SF 8001e SFE 304, 24a semana de
estudo SF 8002). Resultados negativos do teste de micologia no
seguimento foram obtidos em 85%, 88% e 72% dos pacientes que
receberam cloridrato de terbinafina nos três estudos, os valores
correspondentes para a griseofulvina foram 73%, 89% e 69%. A
variável derivada ‘tratamento eficaz’ (micologia negativa mais não,
ou apenas suave, sinais e sintomas) foi alcançada em 82%, 78% e 69%
dos pacientes tratados com cloridrato de terbinafina, em comparação
com 66%, 74% e 59% em pacientes tratados com griseofulvina, a
diferença foi estatisticamente significativa em favor de cloridrato
de terbinafina no estudo SF 8001.

Dois estudos de fase II de duração de tratamento totalizando 342
pacientes (a maior parte crianças) com Tinea capitis foram
completados. Um estudo de 12 semanas, randomizado, grupo paralelo,
duplo-cego, foi conduzido nos Estados Unidos e no Canadá, em
crianças com infecção por Tinea capitis devido a espécies
Trichophyton (SFO327C T201). O objetivo do estudo foi
determinar a duração ótima (1, 2 ou 4 semanas) e segurança do
tratamento com cloridrato de terbinafina (comprimidos), dado em
doses ajustadas de peso uma vez por dia.

Um segundo estudo multicêntrico de 16 semanas, randomizado,
ativo-controlado, grupo paralelo foi conduzido na Europa em
pacientes com Tinea capitis (gt; 4 anos) devido a espécie
Microsporum. Os braços de tratamento cloridrato de
terbinafina duração (6, 8, 10 e 12 semanas) foram duplo-cego,
enquanto o braço comparador ativo de griseofulvina foi aberto
(SFO327C T202). O objetivo do estudo foi identificar uma duração de
tratamento segura e mais adequada com cloridrato de terbinafina
(comprimidos) em pacientes com Tinea capitis causadas por
espécies de Microsporum.

A administração de uma dose de cloridrato de terbinafina foi
baseada no peso corporal, em ambos os estudos, como se segue: lt;
20 kg: 62,5mg, 20-40 kg: 125mg, gt; 40 kg: 250mg, administrada uma
vez por dia. Em ambos os estudos, cloridrato de terbinafina foi
muito bem tolerado. A análise dos dados de eficácia mostrou que
ambas durações de tratamento de 2 e 4 semanas, proporcionaram uma
boa eficácia em Tinea capitis causada por espécies de
Trichophyton.

No estudo de Microsporum, não houve diferença
significativa nas taxas de cura completa entre os diferentes grupos
de tratamento e de duração de 6 semanas de tratamento mostraram
alta taxa de cura completa (62%) com uma boa tolerabilidade e
conformidade. Estes resultados mostram que cloridrato de
terbinafina reduziu o tempo de tratamento de 6-8 semanas para
apenas 2-4 semanas em Tinea capitis causadas por espécies
de Trichophyton comparada com a terapia padrão com
griseofulvina.

Em estudos clínicos fase II realizados em Tinea
capitis, eventos adversos reportados das 588 crianças
cadastradas foram, em geral, leves, relativamente pouco frequentes
e muitas vezes tinha uma relação incerta com o tratamento. Houve 11
relatos de níveis SGPT elevados e uma perda de sabor. Outros
acontecimentos incluíram sintomas gastrintestinais ou de pele, e
achados laboratoriais sugestivos de infecções intercorrentes.

Infecções fúngicas da pele (Tinea corporis, Tinea
cruris, Tinea pedis) e infecções cutâneas causadas por
leveduras do gênero Candida (por exemplo, Candida
albicans) onde a terapia oral é geralmente considerada
apropriada devido ao local, gravidade ou extensão da
infecção

Três estudos multicêntrico, controlado, duplo-cego, randomizado
5OR (estudo 4 semanas), 6-7OR (estudo 4 semanas) e 11-21OR (estudo
6 semanas), avaliaram a eficácia e segurança de cloridrato de
terbinafina comprimidos para o tratamento da Tinea
corporis e cruris.

Dois estudos duplo-cego, placebo controlado (5OR, 6-7OR)
avaliaram a eficácia cloridrato de terbinafina 125mg duas vezes ao
dia em pacientes diagnosticados com Tinea corporis/cruris.
Os estudos incluíram um total de 46 pacientes randomizados para
cloridrato de terbinafina e 49 com placebo. Não houve diferença
significativa em termos de dados demográficos e história clínica
dentro de grupos. A eficácia, demonstrada por testes micológicos
negativos e uma redução na sintomatologia clínica, foi avaliada em
4 semanas e no exame de acompanhamento. Em ambos os estudos, a
eficácia mínima foi demonstrada em doentes tratados com placebo, em
comparação com a eficácia de cloridrato de terbinafina administrada
por via oral, no final do tratamento e no acompanhamento.

O terceiro estudo (11-21OR), 6 semanas, duplo-cego, randomizado,
multicêntrico comparou a segurança e eficácia de cloridrato de
terbinafina 125mg duas vezes ao dia e griseofulvina 250mg duas
vezes ao dia. Cento e vinte e seis (126) pacientes de cada grupo
foram incluídos na análise de eficácia. Este estudo mostrou alta
taxa de cura micológica, redução dos sinais e sintomas no braço do
estudo tratado com cloridrato de terbinafina e melhora
significativa (93-94%) da eficácia global no final do tratamento e
no acompanhamento de cloridrato de terbinafina 125mg administrado
duas vezes ao dia em comparação com 86-87% de eficácia global do
comparador.

Em resumo, cloridrato de terbinafina 125mg administrado duas
vezes ao dia durante o período de 4-6 semanas, demonstrou eficácia
estatisticamente superior em comparação com o placebo e
griseofulvina fármaco comercializado para o tratamento da Tinea
corporis/cruris nos principais estudos de eficácia acima.

Em um estudo de 4 semanas, duplo-cego, placebo controlado SF
00438, cloridrato de terbinafina 125mg, duas vezes ao dia, foi
comparado com placebo em pacientes com candidíase cutânea. Vinte e
um pacientes foram randomizados para cada braço do tratamento, dos
quais 19 foram avaliados, respectivamente. Destes, 29% dos
pacientes no grupo de tratamento e de 17% dos pacientes com placebo
demonstrou cura micológica no final do tratamento e 67% dos
pacientes tratados com cloridrato de terbinafina tiveram resultados
micológicos negativos no final do acompanhamento.

Tendo em conta as taxas de resposta acima, 2 semanas de terapia
de cloridrato de terbinafina deve ser a duração mínima do período
de tratamento, e aproximadamente metade dos pacientes que
necessitam de 3-4 semanas de tratamento para obter a cura. Dois
estudos controlados, duplo-cego, compararam cloridrato de
terbinafina 125mg administrado duas vezes ao dia com o placebo
(39-40OR) e com a griseofulvina 250mg duas vezes ao dia (20OR) no
tratamento da Tinea pedis.

Ambos os estudos recrutaram pacientes com a doença crônica e
recorrente. No estudo de 39-40OR, 65% dos pacientes em cloridrato
de terbinafina relataram cura micológica no acompanhamento
considerando que nenhum dos pacientes tratados com placebo
responderam. No estudo 20OR, cloridrato de terbinafina mostrou ser
altamente eficaz, com 88% de cura durante o acompanhamento após 6
semanas de terapia em comparação com 45% dos pacientes com
griseofulvina. Estes pacientes, quando observados após 10 meses
relataram taxa de cura de 94%, em comparação com a eficácia de 30%
de griseofulvina na mesma população de pacientes.

End Rx

– final do tratamento.

F/up

– acompanhamento.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico

• – Grupo farmacoterapêutico:

  agente antifúngico oral.

• – Código ATC:

  D01B A02.

Mecanismo de ação

A terbinafina é uma alilamina com amplo espectro de atividade
contra fungos patogênicos da pele, cabelo e unhas, incluindo
dermatófitos como Trichophyton (por exemplo, T.
rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans e
T. violaceum), Microsporum (por exemplo, M.
canis), Epidermophyton floccosum e leveduras do
gênero Candida (por exemplo, C. albicans) e
Malassezia.

Em concentrações baixas, a terbinafina tem ação fungicida contra
fungos dermatófitos, bolores e alguns fungos dimórficos. Sua
atividade contra leveduras é fungicida ou fungistática, dependendo
de sua espécie.

A terbinafina interfere especificamente em uma etapa inicial da
biossíntese dos esteróis fúngicos que acarreta deficiência de
ergosterol e acúmulo intracelular de esqualeno, resultando em morte
da célula fúngica. A terbinafina age por inibição da
esqualeno-epoxidase na membrana celular fúngica. A enzima
esqualeno-epoxidase não está vinculada ao sistema do citocromo
P450.

Farmacodinâmica:

Quando administrado por via oral, a terbinafina acumula-se na
pele, nos cabelos e nas unhas, em níveis associados à atividade
fungicida.

Farmacocinética:

Absorção

Após administração oral, a terbinafina é bem absorvida (gt;
70%). Uma dose oral única de 250mg de terbinafina proporciona uma
média de concentrações plasmáticas máximas de 1,3 micrograma/mL,
1,5 horas após a administração. No estado de equilíbrio (70% do
estado de equilíbrio é obtido em cerca de 28 dias), em comparação à
dose única, a concentração máxima de terbinafina foi na média 25%
maior e a AUC plasmática aumentou em um fator de 2,3.

Distribuição

A terbinafina liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (99%).
Difunde-se rapidamente através da derme e se acumula no estrato
córneo lipofílico. A terbinafina também é encontrada na secreção
sebácea, atingindo, assim, altas concentrações nos folículos
pilosos, pelos e tecidos gordurosos. Há evidências de que a
terbinafina se distribui na placa ungueal dentro das primeiras
semanas após o início do tratamento.

Biotransformação/metabolismo

A terbinafina é metabolizada rápida e extensivamente por pelo
menos sete isoenzimas CYP, com maior participação das CYP2C9,
CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. A biotransformação da terbinafina
resulta em metabólitos sem atividade fúngica.

Eliminação

Os metabólitos são excretados predominantemente na urina. A
partir do aumento na AUC plasmática no estado de equilíbrio uma
meia-vida efetiva de 30 horas foi calculada. Administração de doses
múltiplas seguida de coleta de sangue estendida revelou uma
eliminação trifásica com meia-vida terminal de, aproximadamente
16,5 dias.

Biodisponibilidade

A biodisponibilidade absoluta da terbinafina deste medicamento
como resultado do metabolismo de primeira passagem é de cerca de
50%.

Populações especiais

Não foram observadas alterações clinicamente relevantes
idade-dependentes nas concentrações plasmáticas da terbinafina no
estado de equilíbrio.

Estudos farmacocinéticos de dose única em pacientes com
disfunção renal [clearance (depuração) de creatinina lt;
50mL/min] ou com doença hepática pré-existente mostraram que o
clearance (depuração) deste medicamento pode estar
reduzido em cerca de 50%.

Dados de segurança pré-clínicos

Em estudos de longo prazo (de até 1 ano) em ratos e cães, não se
observaram efeitos tóxicos em nenhuma das espécies com a
administração de doses orais de até aproximadamente 100mg/kg por
dia. Durante a administração oral de altas doses, o fígado e
provavelmente os rins foram identificados como órgãos-alvo em
potencial.

Em estudo de carcinogenicidade oral por 2 anos com camundongos,
não se observaram quaisquer resultados anormais ou neoplasias
atribuíveis ao tratamento com doses de até 130mg/kg por dia em
machos e de até 156mg/kg por dia em fêmeas. Em estudo de
carcinogenicidade oral com ratos por 2 anos, observou-se maior
incidência de tumores hepáticos em machos que receberam os mais
altos níveis de dose equivalentes a 69mg/kg por dia. As alterações
que podem estar associadas com a proliferação de peroxissomos
mostraram-se específicas das espécies, uma vez que estas não foram
observadas em estudos de carcinogenicidade em camundongos ou em
outros estudos com camundongos, cães ou macacos.

Durante estudos de altas doses em macacos, observaram-se
irregularidades de refração na retina com as doses mais altas (o
nível de efeito não tóxico de 50mg/kg). Essas irregularidades foram
associadas à presença de um metabólito da terbinafina no tecido
ocular e desapareceram após a descontinuação do medicamento, não
estando associadas a alterações histológicas.

Um estudo de 8 semanas com administração oral em ratos jovens
forneceu um nível de efeito não tóxico (NTEL) de aproximadamente
100mg/kg/dia, sendo um leve aumento do peso do fígado o único
achado, enquanto em cães próximos da maturidade a doses ≥
100mg/kg/dia (valores de AUC de cerca de 13x (m) e 6x (f) daquelas
em crianças) foram observados sinais de distúrbios do sistema
nervoso central (SNC), incluindo episódios únicos de convulsões em
animais individuais.

Achados semelhantes foram observados quando da alta exposição
sistêmica após administração intravenosa de terbinafina em macacos
ou ratos adultos.

Uma série-padrão de testes de genotoxicidade in vitro e
in vivo não revelaram evidência de potencial mutagênico ou
clastogênico.

Não se observaram efeitos adversos na fertilidade nem em outros
parâmetros da reprodução em estudos realizados em ratos ou
coelhos.

Cloridrato-De-Terbinafina-Neo-Quimica, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.