Clometine ER

Como Clometine ER funciona?

Acredita-se que a demência do tipo Alzheimer ocorra devido à
falta de acetilcolina, uma substância responsável pela transmissão
das mensagens entre as células do cérebro. Clometine ER aumenta a
quantidade desta substância, exercendo um efeito benéfico sobre os
sintomas da doença.

Os sintomas da demência do tipo Alzheimer diminuem
gradativamente depois de algumas semanas.

Contraindicação do Clometine ER

Não utilize Clometine ER se você apresenta alergia à galantamina
ou a qualquer um dos outros componentes do medicamento.

Como usar o Clometine ER

Clometine ER cápsulas de liberação prolongada deve ser
administrado por via oral uma vez ao dia, pela manhã, de
preferência com alimentos. Deve-se garantir que quantidade adequada
de líquidos seja ingerida durante o tratamento.

Dose Inicial

A dose inicial recomendada é de 8 mg/dia.

Conversão de tratamento de liberação imediata para as
cápsulas de liberação prolongada

Pacientes em tratamento com bromidrato de galantamina
comprimidos podem passar para Clometine ER cápsulas de liberação
prolongada tomando sua última dose de bromidrato de galantamina
comprimidos à noite e começando o tratamento com Clometine ER
cápsulas de liberação prolongada uma vez ao dia na manhã seguinte.
Ao se fazer a conversão dos comprimidos duas vezes ao dia para
Clometine ER cápsulas de liberação prolongada uma vez ao dia, a
mesma dose diária total deve ser administrada.

Dose de Manutenção

A dose de manutenção inicial é de 16 mg/dia (cápsulas de 16 mg
uma vez ao dia) e os pacientes devem ser mantidos com 16 mg/dia
durante pelo menos 4 semanas.

Um aumento para a dose máxima de manutenção recomendada de 24
mg/dia (cápsulas de 24 mg uma vez ao dia) deve ser considerado após
avaliação apropriada, incluindo avaliação do benefício clínico e da
tolerabilidade.

Não há efeito rebote após a interrupção abrupta do tratamento
(ex.: preparo para uma cirurgia).

Crianças

O uso de Clometine ER em crianças não é recomendado. Não existem
dados disponíveis sobre o uso do bromidrato de galantamina em
pacientes pediátricos.

Insuficiência renal

As concentrações plasmáticas da galantamina podem estar
aumentadas em pacientes com insuficiência renal moderada a
grave.

Para pacientes com depuração da creatinina ≥ 9 mL/min, não é
necessário ajustar a dose.

Para pacientes com insuficiência renal grave (depuração da
creatinina lt; 9 mL/min), o uso de bromidrato de galantamina não é
recomendado pois não existem dados disponíveis nesta população de
pacientes.

Insuficiência hepática

As concentrações plasmáticas da galantamina podem estar
aumentadas em pacientes com insuficiência hepática moderada a
grave.

Em pacientes com função hepática moderadamente comprometida
(pontuação de Child-Pugh 7 – 9), com base no modelo
farmacocinético, o tratamento deve ser iniciado com Clometine ER
cápsulas de liberação prolongada de 8 mg uma vez ao dia, de
preferência pela manhã, durante pelo menos uma semana. Depois
disso, os pacientes devem prosseguir com 8 mg ao dia durante pelo
menos 4 semanas. Nestes pacientes, as doses diárias totais não
devem exceder 16 mg ao dia.

Em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de
Child-Pugh gt; 9), o uso de Clometine ER não é recomendado.

Tratamento concomitante

Nos pacientes tratados com inibidores potentes da CYP2D6 ou da
CYP3A4, reduções da dose podem ser consideradas.

O perfil de liberação da formulação de galantamina de liberação
controlada é caracterizado por uma taxa de liberação inicial de 27%
por hora. Posteriormente há um declínio contínuo, atingindo uma
taxa de 12% por hora na segunda hora e diminuindo em torno de 3%
por hora a cada 2 horas para lentamente aproximar-se de um platô
após 8 horas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de
usar Clometine ER?

Se você se esquecer de uma dose de Clometine ER, o tratamento
deve ser continuado normalmente até a próxima dose programada; se
várias doses forem esquecidas, consulte o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Clometine ER

Reações graves na pele

Reações graves na pele (síndrome de Stevens-Johnson e pustulose
exantemática generalizada aguda) foram relatadas em pacientes
recebendo bromidrato de galantamina. Caso você observe qualquer
sinal de erupções na pele ou outra reação, entre em contato
imediatamente com seu médico, pois você terá que interromper o uso
de Clometine ER.

Tipos de demência outras que não do tipo
Alzheimer

Clometine ER é indicado no tratamento da demência do tipo
Alzheimer de intensidade leve a moderada. O benefício de bromidrato
de galantamina aos pacientes com outros tipos de demência ou outros
tipos de comprometimento de memória não foi demonstrado.

Segurança em pacientes com Transtorno Cognitivo Leve
(TCL)

Clometine ER não é indicado para indivíduos com o Transtorno
Cognitivo Leve (TCL), isto é, aqueles que demonstram um
comprometimento isolado de memória maior que o esperado para sua
idade e instrução, mas não apresentam critérios para a Doença de
Alzheimer.

Antes de você tomar Clometine ER, seu médico precisa
saber se você tem ou teve qualquer uma das seguintes
condições:

• Problemas no rim ou no fígado;
• Qualquer distúrbio cardíaco (incluindo bradicardia, ou seja,
  batimentos cardíacos lentos, e todos os tipos de bloqueio de nódulo
  atrioventricular. Estes distúrbios são importantes se você tiver
  doenças do nódulo sinusal, outros distúrbios
  supraventriculares da condução cardíaca, ou se você utiliza
  medicamentos que reduzem significativamente a frequência dos
  batimentos do coração, como a digoxina e os betabloqueadores;
• Úlcera ou história de úlcera no estômago ou no intestino;
• Um bloqueio no estômago ou no intestino;
• Convulsões (como epilepsia);
• Uma doença respiratória que afete a respiração (como asma ou
  doença pulmonar obstrutiva);
• Dificuldades para urinar.

Adicionalmente, fale com seu médico se você operou o estômago,
intestino ou bexiga.

Seu médico irá decidir se Clometine ER é apropriado para você,
ou se é necessário algum ajuste de dose.

Clometine ER pode causar perda de peso. Seu médico irá avaliar
seu peso regularmente enquanto você estiver tomando Clometine
ER.

Ingestão concomitante com outros
medicamentos

Clometine ER não deve ser usado com medicamentos que funcionem
de maneira semelhante. Informe seu médico se você estiver tomando,
tomou recentemente ou poderá tomar qualquer medicamento.

Alguns medicamentos podem ocasionar efeitos adversos
(como náusea e vômito) mais provavelmente em pessoas tomando
Clometine ER, como por exemplo:

• Cetoconazol (um antifúngico);
• Amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina ou paroxetina
  (antidepressivos);
• Eritromicina (um antibiótico);
• Quinidina (para batimentos irregulares do coração).

Seu médico poderá dar uma dose menor de Clometine ER se você
estiver tomando qualquer um destes medicamentos.

Outros medicamentos que podem ocasionar efeitos adversos
mais provavelmente em pessoas tomando Clometine ER
incluem:

• Anti-inflamatórios não esteroidais, que podem aumentar o risco
  de úlceras;
• Medicamentos tomados para condições cardíacas ou pressão alta
  (como digoxina ou beta- bloqueadores).

Clometine ER pode afetar alguns anestésicos. Se você for ser
operado com anestesia geral, informe seu médico, com antecedência,
que você está tomando Clometine ER.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Clometine ER

Como todo medicamento, este medicamento pode causar reações
adversas, mas nem todos os pacientes as apresentarão.

Dados de estudos clínicos

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Distúrbios gastrintestinais:

Náusea e vômito (estas reações adversas são mais prováveis de
ocorrer nas primeiras semanas de tratamento ou quando a dose é
aumentada. Elas costumam desaparecer gradualmente conforme seu
corpo vai se acostumando com o medicamento e geralmente permanece
por poucos dias. Caso você apresente estas reações, seu médico pode
recomendar que você beba mais líquidos e pode prescrever um
medicamento para aliviar o sintoma).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Dados pós-comercialização

Em adição às reações adversas relatadas durante os estudos
clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a
experiência pós-comercialização:

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Clometine ER

Crianças

Clometine ER não é recomendado para crianças.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Clometine ER pode fazer com que você se sinta tonto ou
sonolento, especialmente durante as primeiras semanas do
tratamento. Se Clometine ER causar alguma alteração em você, não
dirija ou use qualquer ferramenta ou máquina.

Gravidez e amamentação

Gravidez

Em estudos de laboratório não foram encontradas evidências que a
galantamina possa prejudicar a mulher grávida ou o seu bebê.
Entretanto, em caso de gravidez ou de possível gravidez, pergunte
ao seu médico se é recomendado utilizar o Clometine ER.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se a galantamina passa para o leite materno.
Portanto, mulheres recebendo Clometine ER não devem amamentar.

Composição do Clometine ER

Apresentações

Embalagem contendo 10 ou 30 cápsulas de liberação prolongada de
8 mg, 16 mg ou 24 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula de liberação prolongada de Clometine ER 8
mg contém:

10,25 mg* Bromidrato de galantamina.

*Equivalente a 8 mg de galantamina.

Excipiente:

dióxido de titânio, etilcelulose, gelatina, hipromelose,
celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Cada cápsula de liberação prolongada de Clometine ER 16
mg contém:

20,50 mg* Bromidrato de galantamina.

*Equivalente a 16 mg de galantamina.

Excipiente:

dióxido de titânio, etilcelulose, gelatina, hipromelose, óxido
de ferro vermelho, celulose microcristalina e estearato de
magnésio.

Cada cápsula de liberação prolongada de Clometine ER 24
mg contém:

30,76 mg* Bromidrato de galantamina.

*Equivalente a 24 mg de galantamina.

Excipiente:

dióxido de titânio, etilcelulose, gelatina, hipromelose,
eritrosina, índigo carmine, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro
vermelho, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Superdosagem do Clometine ER

Sintomas

Os sinais e os sintomas esperados para a superdose significativa
da galantamina são semelhantes aos sinais e sintomas da superdose
de outros colinomiméticos. Estes efeitos geralmente envolvem o
sistema nervoso central, o sistema nervoso parassimpático e a
junção neuromuscular. Além da fraqueza muscular ou das
fasciculações musculares, podem ocorrer alguns ou todos os sinais
de crise colinérgica: náusea grave, vômito, cólicas
gastrintestinais, salivação, lacrimejamento, incontinência urinária
e fecal, sudorese, bradicardia, hipotensão, colapso e convulsões. O
aumento da fraqueza muscular junto com hipersecreções traqueais e
broncoespasmo podem levar a um comprometimento vital das vias
aéreas.

Durante o período de pós-comercialização foram relatados casos
de Torsade de Pointes, prolongamento do intervalo QT,
bradicardia, taquicardia ventricular e breve perda de consciência
associada à ingestão acidental de galantamina. Em um dos casos foi
relatada a ingestão de 8 comprimidos de 4 mg (total de 32 mg) em um
único dia.

Dois casos adicionais de ingestão acidental de 32 mg (náusea,
vômito, boca seca; náusea, vômito e dor torácica subesternal) e um
de 40 mg (vômito) resultaram em hospitalização breve para
observação com recuperação completa. Um paciente, com história de
alucinações nos dois anos anteriores, para o qual foi prescrita
dose de 24 mg/dia, recebeu erroneamente 24 mg duas vezes ao dia por
34 dias e desenvolveu alucinações que exigiram hospitalização.
Outro paciente, para o qual foram prescritos 16 mg/dia de solução
oral, ingeriu inadvertidamente 160 mg (40 mL), apresentou sudorese,
vômito, bradicardia e quase síncope uma hora mais tarde e foi
hospitalizado. Os sintomas desapareceram em 24 horas.

Tratamento

Como em qualquer caso de superdose, devem ser utilizadas medidas
gerais de suporte. Nos casos graves, anticolinérgicos como
a atropina podem ser utilizados como antídoto geral para os
colinomiméticos.

Recomenda-se uma dose inicial de 0,5 a 1,0 mg via intravenosa,
sendo as doses subsequentes baseadas na resposta clínica.

Como estratégias para a conduta na superdose estão continuamente
em desenvolvimento, é aconselhável contatar um centro de controle
toxicológico para determinar as últimas recomendações para a
conduta de uma superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Clometine ER

Interações Farmacodinâmicas

Devido ao seu mecanismo de ação, a galantamina não deve ser
administrada concomitantemente com outros colinomiméticos. A
galantamina antagoniza o efeito de medicamentos anticolinérgicos.
Como esperado para os colinomiméticos, é possível a ocorrência de
uma interação farmacodinâmica com drogas que reduzem
significativamente a frequência cardíaca (ex. digoxina e
betabloqueadores).

A galantamina, por ser um colinomimético, provavelmente exacerba
o relaxamento muscular produzido por fármacos do tipo
succinilcolina durante a anestesia.

Interações Farmacocinéticas

Na eliminação da galantamina estão envolvidas várias vias
metabólicas e a excreção renal. Com base em estudos “in
vitro”, CYP2D6 e CYP3A4 foram as principais enzimas envolvidas
no metabolismo da galantamina. A inibição da secreção gástrica
ácida não prejudica a absorção da galantamina.

Outros fármacos que afetam o metabolismo da
galantamina

Fármacos que são inibidores potentes da CYP2D6 ou CYP3A4 podem
aumentar a AUC da galantamina. Estudos farmacocinéticos de dose
múltipla demonstraram que a AUC da galantamina aumentou 30% e 40%
respectivamente durante a administração concomitante de cetoconazol
e paroxetina. Quando administrada com eritromicina, outro inibidor
da CYP3A4, a AUC da galantamina aumentou apenas 10%. A análise
farmacocinética na população com Doença de Alzheimer mostrou que a
depuração da galantamina diminuiu cerca de 25-33% com a
administração concomitante de amitriptilina, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina e quinidina, inibidores conhecidos da
CYP2D6.

Portanto, no início do tratamento com inibidores potentes da
CYP2D6 ou da CYP3A4 os pacientes podem apresentar aumento da
incidência de efeitos colaterais colinérgicos, principalmente
náusea e vômito. Nestas circunstâncias, uma redução da dose de
manutenção da galantamina pode ser considerada, com base na
tolerabilidade do paciente.

A memantina, um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato
(NMDA), na dose de 10 mg/dia por 2 dias seguidos de 10 mg duas
vezes ao dia por 12 dias não apresenta efeito na farmacocinética da
galantamina com 16 mg/dia no estado de equilíbrio.

Efeito da galantamina no metabolismo de outras
drogas

Doses terapêuticas da galantamina (12 mg duas vezes por dia) não
produzem efeitos sobre a cinética da digoxina e da varfarina. A
galantamina não afeta o tempo aumentado da protrombina induzido
pela varfarina. Estudos “in vitro” indicaram que a
inibição potencial da galantamina em relação às principais formas
do citocromo P450 humano é muito baixa.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
do Reminyl ER.

Ação da Substância Clometine ER

Resultados de Eficácia

As doses de Bromidrato de Galantamina (substância ativa) que se
mostraram eficazes em estudos clínicos controlados em pacientes com
doença de Alzheimer foram 16, 24 e 32 mg/dia. Destas doses, 16 e 24
mg/dia foram consideradas como tendo a melhor relação
benefício/risco e são as doses recomendadas. A eficácia da
galantamina foi estudada usando quatro medidas específicas de
desfecho clínico: a ADAS-cog (uma medida da função cognitiva
baseada no desempenho), a CIBIC-plus (uma avaliação global por
médico independente baseada em entrevista clínica com o paciente e
o cuidador), várias medidas das atividades diárias e o Questionário
Neuropsiquiátrico (NPI, uma escala que mede os transtornos do
comportamento).

Em estudos clínicos, o desempenho dos pacientes tratados com
galantamina de acordo com a ADAS-cog (veja o gráfico) e a
CIBIC-plus foi consistente e significativamente melhor que o dos
pacientes tratados com placebo. Os pacientes que foram tratados por
6 meses com galantamina tiveram pontuações da ADAS-cog
significativamente melhores comparado as suas pontuações basais.
Comparado aos pacientes não tratados, houve benefício substancial e
prolongado do funcionamento cognitivo. O tratamento com galantamina
também melhorou de forma significativa as atividades diárias como
vestir-se, higiene, preparo das refeições, que foram avaliadas
usando a “Disability Assessment in Dementia” (DAD) e o
Questionário sobre as atividades da vida diária (ADL) da ADCS
(“Alzheimer’s Disease Cooperative Study”), avaliações
realizadas pelo cuidador. A galantamina, nas doses de 16 mg e 24 mg
ao dia, manteve a pontuação da NPI ao longo do período de
observação, ao passo que a pontuação dos pacientes que receberam
placebo apresentou deterioração clara como resultado do
aparecimento de transtornos do comportamento.

Figura 1: Mudança média (+- DP) em relação ao valor
basal na pontuação da ADAS-Cog/11 com o passar do tempo (dados
observados) (dados agrupados dos estudos GAL-USA 1 e
GAL-INT-1)

Figura 2: Mudança média (+- DP) em relação ao valor
basal na pontuação da ADAS-Cog/11 com o passar do tempo (todos os
pacientes) (estudo GAL-USA-10)

O tratamento a longo prazo (combinação de 6 meses de tratamento
em duplo-cego seguido por 6 meses de tratamento aberto) sugeriu que
o desempenho cognitivo e funcional dos pacientes foi mantido por um
ano inteiro.

A eficácia de Bromidrato de Galantamina (substância ativa)
cápsula de liberação prolongada foi avaliada na doença de Alzheimer
em estudo um randomizado, duplo-cego, controlado com placebo.
Pacientes receberam galantamina 8 mg/dia por 4 semanas, seguidos de
galantamina 16 mg/dia por 4 semanas. Na 8ª semana, a dose poderia
ser aumentada para 24 mg/dia baseado na segurança e tolerabilidade,
e poderia ser reduzida a 16 mg /dia na 12ª semana. A dose final na
12ª semana foi mantida para o restante dos 6 meses. Na análise da
eficácia primária especificada no protocolo para os dois desfechos
(ADAS-cog/11 e CIBIC-plus) aos 6 meses simultaneamente, Bromidrato
de Galantamina (substância ativa) cápsula de liberação prolongada
mostrou melhora estatisticamente significante na ADAS-cog/11 em
comparação com placebo. Além disso, Bromidrato de Galantamina
(substância ativa) cápsula de liberação prolongada foi melhor que
placebo, alcançando significância estatística, na melhora das
atividades diárias (ADCS-ADL), uma medida secundária importante da
eficácia. Os resultados de eficácia foram similares para Bromidrato
de Galantamina (substância ativa) cápsula de liberação prolongada e
Bromidrato de Bromidrato de Galantamina (substância ativa)
comprimido, que serviu como controle ativo nesse estudo.

Doença de Alzheimer com doença cerebrovascular (AD +
CVD) (demência mista)

A eficácia e segurança de galantamina em pacientes com doença de
Alzheimer e doença cerebrovascular significativa (AD+CVD) foram
investigadas em um estudo duplo-cego, controlado com placebo. Neste
estudo 282 pacientes, 48% da população total do estudo (n=592),
atingiram o critério para AD+CVD. Embora o estudo clínico não tenha
tido análise de subgrupo, os pacientes tratados com galantamina
apresentaram uma melhora estatisticamente significante, comparados
aos pacientes do grupo placebo, em ambos resultados esperados
[cognição: ADAS-cog/11 (p5% dos pacientes com AD+CVD e relatados
mais frequentemente no grupo galantamina do que no grupo placebo
foram tontura, vômito, dor abdominal, diarreia e fadiga. A
incidência de “distúrbios cerebrovasculares” (por exemplo, acidente
vascular cerebral) foi maior em pacientes do grupo placebo [5/96
(5%) pacientes do grupo placebo; 2/186 (1%) pacientes do grupo
galantamina].

Em geral, o perfil de segurança em AD+CVD foi consistente com o
observado em estudos de galantamina em pacientes com doença de
Alzheimer.

Dois estudos clínicos randomizados adicionais, GAL-INT-6 e
GAL-INT-26, foram completados.

O estudo GAL-INT-6 foi randomizado, duplo-cego, controlado ou
placebo, de 26 semanas de duração, para avaliar a segurança e a
eficácia da galantamina no tratamento da demência de intensidade
leve a moderada em indivíduos preenchendo os critérios da
NINDS-AIREN para doença vascular cerebral relevante e critérios
clínicos para possível doença de Alzheimer (AD+CVD) ou provável
Demência Vascular (VaD).

O tratamento com 24 mg/dia de galantamina resultou em melhora
cognitiva e funcional significativamente maior em relação ao
placebo, medida pelos parâmetros primários de eficácia, ADAScog/11
e CIBIC-plus. A galantamina mostrou-se segura nesta população de
pacientes. No subgrupo AD+CVD de pacientes, o tratamento com
galantamina resultou em melhora estatisticamente significante nas
medidas do desempenho cognitivo, atividades de vida diária e
funcionamento global em comparação ao placebo. O tratamento com
galantamina resultou em melhora cognitiva e funcional
significativamente maior em comparação ao placebo, medida por ambos
os parâmetros primários de eficácia. Aos 6 meses, houve uma redução
média (melhora) na pontuação da ADAS-cog/11 de 1,7 pontos no grupo
galantamina em comparação a um aumento de 1,0 ponto no grupo
placebo (plt;0,001).

Resultados similares estatisticamente significantes foram
obtidos na análise tradicional da última observação realizada e nos
dados clássicos de intenção de tratamento. Os resultados da
ADAS-cog/13, cog/10 e cog/mem, pontuação total DAD e pontuação
total NPI também demonstraram que pontuação significativamente
melhores estão associados com a galantamina versus placebo. No
subgrupo VaD, as pontuações para o grupo galantamina foram, de
forma consistente, numericamente maiores que o placebo para todas
as quatro variáveis de eficácia. As diferenças entre os grupos de
tratamento em pacientes com VaD não atingiram significância
estatística, embora o valor de p tenha alcançado significância
estatística para ADAS-cog/11 (p=0,06).

O estudo GAL-INT-26 foi randomizado, duplo-cego, controlado com
placebo, com 26 semanas de duração, para avaliar a eficácia da
galantamina em demência vascular (VaD). A tolerabilidade e a
segurança da galantamina estavam alinhados com o observado para a
doença de Alzheimer com menos eventos adversos vasculares cerebrais
relatados em pacientes tratados com galantamina em comparação com
placebo. Embora tenha sido observado benefício cognitivo
significante, neste estudo não houve benefício significante no
funcionamento.

Segurança e eficácia de longa duração (2 anos) em
demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a
moderada

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com
placebo, paralelo avaliou em longa duração (2 anos) a eficácia e
segurança de galantamina em cápsulas de liberação prolongada no
tratamento de pacientes com demência do tipo Alzheimer de
intensidade leve a moderada. Mil e vinte e três pacientes foram
randomizados para o grupo placebo e 1028 para o grupo galantamina
cápsulas de liberação prolongada. As características demográficas e
de linha da base eram similares entre os grupos. A maioria dos
pacientes eram mulheres (65%) e brancas (99,9%). A idade mediana
foi de 74 anos e na linha de base a pontuação do “Mini-Exame do
Estado Mental” (MMSE) foi 19.

No desfecho primário de eficácia (definido como mudança a partir
da linha de base na pontuação MMSE no mês 24) houve
significativamente menos deterioração cognitiva no grupo
galantamina comparado com o placebo na mudança da linha de base no
MMSE, no mês 24 (-1,41 versus -2,14; plt;0,001). No desfecho
secundário de eficácia (definido como mudança no MMSE no mês 6 e
mudança na pontuação DAD no mês 24) houve melhora
significativamente maior na mudança da linha de base do MMSE no mês
6 no grupo galantamina comparado com placebo (mudança média de 0,15
versus -0,28; plt;0,001) e significativamente menos deterioração na
pontuação DAD no mês 24 no grupo galantamina comparado ao placebo
(-8,2 versus -10,8; p=0,002).

No desfecho primário de segurança (mortalidade) houve um total
de 89 óbitos; 56 (5,5%) óbitos no grupo placebo e 33 (3,2%) óbitos
no grupo galantamina. Isto representa uma taxa de morte
significativamente maior no grupo placebo comparado com galantamina
[taxa de risco e intervalo de confiança 95% de 0,58 (0,37 – 0,89)
(p=0,011)].

Transtorno Cognitivo Leve (TCL)

Dois estudos controlados de 2 anos com pacientes com TCL não
atingiram dois desfechos primários de eficácia. Embora a
mortalidade fosse baixa (0,7%), mais mortes foram observadas
inicialmente nos indivíduos randomizados para galantamina (13/1026)
do que com placebo (1/1022), mas a incidência de eventos adversos
sérios foi idêntica (19%) entre os grupos de tratamento.

Na análise de 24 meses por intenção de tratar houve 20 mortes
entre os pacientes randomizados para o grupo placebo comparado a 34
mortes apresentadas entre os pacientes randomizados para
galantamina (risco relativo [95% IC] = 1,70 [1,00; 2,90]; p =
0,051). Dos pacientes que morreram dentro do período especificado
pelo protocolo de 30 dias de avaliação duplo-cego, havia 14 no
grupo da galantamina e 3 no grupo do placebo (risco relativo [95%
IC] = 4,08 [1,57; 10,57]; p = 0,004). Treze mortes no grupo do
placebo e 20 mortes no grupo da galantamina foram identificadas
como estando relacionadas diretamente aos eventos adversos que
ocorreram enquanto os pacientes foram expostos à droga no estudo
duplo-cego (risco relativo [95% IC] = 1,54 (0,78; 3,04); p =
0,218).

Mais indivíduos tratados com placebo do que tratados com
galantamina interromperam o estudo antes da morte, o que pode
esclarecer a diferença na mortalidade apresentada inicialmente.
Quando os dados recuperados da grande proporção dos pacientes em
ambos os grupos do tratamento que interromperam antes da conclusão
do período duplo-cego (GAL-COG-3002) foram incluídos, um total de
102 mortes foram identificadas, 56 no grupo da galantamina e 46 no
grupo do placebo (risco relativo [95% IC] = 1,24 [ 0,84;1,83 ]; p =
0,274).

As mortes foram devido às várias causas que podem ocorrer em uma
população idosa, com aproximadamente a metade das mortes em ambos
os grupos foi devido às causas vasculares.

Referências Bibliográficas:

Bickel U, Thomsen T, Weber W,
Fischer JP, Bachus R, Nitz M, Kewitz H. Pharmacokinetics of
galantamine in humans and corresponding cholinesterase inhibition.
Clinical Pharmacology and Therapeutics 50 (4), p.420-428, 1991.
Clinical Study Report GAL-NPH-101. An open-label, randomized,
crossover study to evaluate the in-vitro/in-vivo correlation of
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Tonkopii VD, Prozorovskii VB, Suslova IM. Interaction of reversible
inhibitors with catalytic centers and allosteric site of
cholinesterases. Bull Exp Bio Med 1976;82:1180-1183.
Van Bortel L, Van Osselaer N, Van Hest A, Janssens L, De Smedt H,
Le Moing JP, Van Peer A, De Beukelaar F, Van De Poel S. Oral
bioavailability of galantamine after single 8-mg doses as two
sustained-release formulations in comparison with a 4-mg
immediate-release tablet administered B.I.D. in healthy subjects.
Clinical Study Report on R113675, GAL-BEL-19, (republish of
Clinical Research Report, May 2000), November 2002.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
do Reminyl ER.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A galantamina, um alcaloide terciário, é um inibidor seletivo,
competitivo e reversível da acetilcolinesterase. Além disso, a
galantamina aumenta a ação intrínseca da acetilcolina sobre os
receptores nicotínicos, provavelmente através de ligação a um sítio
alostérico do receptor. Como consequência, uma atividade aumentada
do sistema colinérgico associada à melhora da função cognitiva pode
ser obtida em pacientes com demência do tipo Alzheimer.

Os sintomas da demência do tipo Alzheimer diminuem
gradativamente depois de algumas semanas.

Farmacocinética

Absorção

Após a ingestão oral de uma dose única de 8 mg de galantamina, a
absorção é rápida, com um pico de concentração plasmática de 43 ±
13 ng/mL, que é atingido depois de 1,2 horas e uma AUC de 427
± 102 ng.h/mL. A biodisponibilidade oral absoluta da galantamina é
de 88,5%. A sua administração por via oral junto com alimentos
torna mais lenta a sua taxa de absorção (C máx reduzido em cerca de
25%), mas não afeta a extensão de sua absorção (AUC).

Após várias doses orais de 12 mg de galantamina, duas vezes por
dia, as médias das concentrações plasmáticas mínima e de pico
oscilaram entre 30 e 90 ng/mL. A galantamina apresenta
farmacocinética linear na faixa de 4 a 16 mg, duas vezes por
dia.

Distribuição

A galantamina tem um volume de distribuição moderado (Vdss de
175 L).

A ligação da galantamina às proteínas plasmáticas é baixa: 17,7
+- 0,8%. No sangue total, a galantamina é distribuída
principalmente para as células sanguíneas (52,7%) e para o
compartimento aquoso do plasma (39,0%), enquanto que a fração
de galantamina ligada às proteínas plasmáticas é de apenas 8,4%. A
razão da concentração sangue-plasma da galantamina é 1,17.

Metabolismo

As principais vias metabólicas foram N-oxidação, N-desmetilação,
O-desmetilação, glicuronidação e epimerização. A O-desmetilação foi
muito mais importante nos metabolizadores rápidos da CYP 2D6. Os
níveis de excreção da radioatividade total na urina e nas fezes não
foram diferentes entre os metabolizadores lentos e os rápidos.
Estudos “in vitro” confirmaram que as isoenzimas 2D6 e 3A4
do citocromo P450 foram as principais isoenzimas envolvidas no
metabolismo da galantamina.

No plasma dos metabolizadores lentos e rápidos, a galantamina
inalterada e seu metabólito glicuronídeo foram responsáveis pela
maior parte da radioatividade da amostra. No plasma dos
metabolizadores rápidos, o glicuronídeo da O-desmetilgalantamina
também foi importante.

Nenhum dos metabólitos ativos da galantamina (norgalantamina,
O-desmetilgalantamina e O-desmetilnorgalantamina) puderam ser
detectados nas suas formas não-conjugadas no plasma dos
metabolizadores lentos ou rápidos, após administração de doses
únicas. A norgalantamina foi detectável no plasma dos pacientes
após administração de doses múltiplas, mas não representou mais que
10% dos níveis de galantamina.

Eliminação

A galantamina é um fármaco de baixa depuração (depuração
plasmática de aproximadamente 300 mL/min). A eliminação da
galantamina é bi-exponencial, com uma meia-vida terminal em torno
de 7 – 8 horas.

Sete dias após uma dose oral única de 4 mg de 3H-galantamina, 90
a 97% da radioatividade foi recuperada na urina e 2,2 a 6,3% nas
fezes. Depois da administração i.v. e oral, 18 a 22% da dose foi
excretada na urina como galantamina inalterada em 24 horas, com
depuração renal de cerca de 65 mL/min, que representa 20 a 25% da
depuração plasmática total.

Características em pacientes com doença de
Alzheimer

Os dados dos estudos clínicos em pacientes indicam que as
concentrações plasmáticas da galantamina nos indivíduos com doença
de Alzheimer são 30 a 40% maiores do que nos indivíduos jovens
saudáveis.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da galantamina em pacientes com insuficiência
hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5-6) foi comparável com a de
indivíduos saudáveis. Nos pacientes com insuficiência hepática
moderada (pontuação Child-Pugh de 7-9), a AUC e a meia-vida da
galantamina foram aumentadas em cerca de 30%.

Insuficiência renal

A disposição da galantamina foi estudada em indivíduos jovens
com graus variáveis de função renal. A eliminação da galantamina
diminuiu com o decréscimo da depuração da creatinina. Houve aumento
de 38% das concentrações plasmáticas da galantamina em pacientes
com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina= 52-104
mL/min) ou de 67% em pacientes com insuficiência renal grave
(depuração de creatinina = 9-51 mL/min) comparado com indivíduos
saudáveis pareados para idade e peso (depuração de creatinina gt;=
121 mL/min). Uma análise farmacocinética da população e simulações
indicaram que não são necessários ajustes da dose em pacientes com
Alzheimer com insuficiência renal desde que a depuração de
creatinina seja de pelo menos 9 mL/min, uma vez que a depuração da
galantamina é menor na população com Alzheimer.

Biodisponibilidade da formulação de liberação imediata
versus liberação prolongada

No estudo de biodisponibilidade no estado de equilíbrio,
Bromidrato de Galantamina (substância ativa) cápsulas de liberação
prolongada, 24 mg uma vez ao dia, mostrou-se equivalente a 12 mg
duas vezes ao dia, comprimido de liberação imediata, no que diz
respeito a AUC24h e C_min. O valor de C_max
após administração de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de liberação
prolongada, que é atingido após 4,4 h, é cerca de 24% menor que o
valor obtido após administração de 12 mg duas vezes ao dia em
comprimido de liberação imediata. O alimento não teve efeito sobre
a biodisponibilidade de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de
liberação prolongada. Em estudo de proporcionalidade de doses,
Bromidrato de Galantamina (substância ativa) cápsula de liberação
prolongada em idosos saudáveis e adultos mais jovens, o estado de
equilíbrio de concentrações plasmáticas foi atingido em 6 dias com
todas as doses (8 mg, 16 mg e 24 mg) em ambos os grupos etários. A
farmacocinética no estado de equilíbrio foi proporcional à dose
dentro do intervalo posológico estudado de 8 mg a 24 mg em ambos os
grupos etários.

Figura 3: Gráfico linear comparativo dos perfis de
concentração plasmática média de galantamina em função do
tempo

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
do Reminyl ER.

Cuidados de Armazenamento do Clometine ER

Conservar Clometine ER cápsulas de liberação prolongada em
temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Clometine ER 8 mg:

Cápsulas brancas.

Clometine ER 16 mg:

Cápsulas cor-de-rosa.

Clometine ER 24 mg:

Cápsulas caramelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Clometine ER

Reg. MS nº 1.0492.0238.

Farm. Resp.:

Luis Carlos de Oliveira
CRF-RJ nº 7796

Fabricado por:

Pharmathen International S.A.
Industrial Park Sapes, Rodopi Perfecture
Block n. 5/ Rodopi, 69300, Grécia

Importado e Registrado por:

Actavis Farmacêutica Ltda.
Rua Barão de Petrópolis, 311 – Rio de Janeiro – RJ
CEP 20.251-061 – CNPJ 33.150.764/0001-12
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da
receita.

Clometine-Er, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.